CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)監(jiān)測乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療相關(guān)心臟毒性的臨床研究

黃開榮+陳志剛+余美劍等

[摘要] 目的 研究CTnI聯(lián)合心肌做功（Tei）指數(shù)評價乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療相關(guān)心臟毒性的臨床意義。 方法 選擇本院2011年1月～2013年12月收治的乳腺癌患者100例，將所有患者按照數(shù)字隨機(jī)法分為觀察組和對照組，每組各50例。觀察組采取常規(guī)TAC方案（多西紫杉醇+吡喃阿霉素+環(huán)磷酰胺）加右丙亞胺，對照組采取常規(guī)TAC方案加安慰劑治療。采用血清CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)評價化療前后的心臟毒性變化情況。 結(jié)果 兩組的Tei指數(shù)隨化療周期的增加均有所增加，且觀察組的Tei指數(shù)增加明顯低于對照組（P<0.01）；第4周期化療后，觀察組的CTnI為（0.25±0.17）μg/L，顯著低于對照組的（0.32±0.11）μg/L（P<0.05）。 結(jié)論 蒽環(huán)類藥物在第1次應(yīng)用時就對心臟就能產(chǎn)生明顯毒性，使用右丙亞胺能夠起到保護(hù)作用，CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)能夠更早、更敏感地評價蒽環(huán)類化療藥物對患者心臟的早期毒性。

[關(guān)鍵詞] 乳腺腫瘤；心臟毒性；肌鈣蛋白I；心肌做功指數(shù)；蒽環(huán)類藥物

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）11（c）-0015-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical significance of CTnI combined with Tei index monitoring cardiac toxicity associated with anthracycline chemotherapy drug of breast cancer. Methods 100 patients with breast cancer were randomly divided into the observation group and the control group，there were 50 patients in each group.The observation group was treated with the routine TAC scheme （docetaxel+perarubicin+cyclophosphamide） adding dexrazoxane，while the control group was treated with the routine TAC regimen with placebo.The CTnI combined with Tei index were used to evaluate the change of cardiac toxicity before and after chemotherapy. Results Tei index increase with the increase of chemotherapy cycle in the two groups，and the increase of Tei index in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.01）.After the fourth chemotherapy cycle，The CTnI [ （0.25±0.17） μg/L] in the observation group was significantly lower than that of the control group [（0.32±0.11） μg/L] （P <0.05）. Conclusion Anthracyclines in the first application would produce significant cardiac toxicity and the use of dexrazoxane can play a protective role.Using CTnI combined with Tei index can much earlier and more sensitive evaluate early cardiac toxicity of anthracycline chemotherapy for patients.

[Key words] Tumor of breast；Cardiac toxicity；Troponin I；Tei index；Anthracycline drug

蒽環(huán)類藥物是高效且被廣泛應(yīng)用的細(xì)胞毒性藥物，在乳腺癌患者的化療方案中占有重要地位，但臨床應(yīng)用價值受到其心臟毒性的限制[1]。臨床上，蒽環(huán)類藥物的心臟毒性無法避免，且是不可逆的損傷，因個體的差異，給臨床上判斷蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性帶來難度[2]。本課題旨在通過檢測心肌鈣蛋白Ⅰ（CTnI）聯(lián)合Tei指數(shù)來評價乳腺癌蒽環(huán)類藥物對于心臟毒性的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2011年1月～2013年12月收治的乳腺癌患者100例，將所有患者按照數(shù)字隨機(jī)法分為觀察組和對照組，每組各50例。觀察組年齡32～48歲，平均（43.7±2.8）歲，術(shù)后分期I期10例，Ⅱ期25例，Ⅲ期15期。對照組年齡35～49歲，平均（44.2±3.3）歲，術(shù)后分期I期9例，Ⅱ期27例，Ⅲ期14期。入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：①患者年齡為20～60歲；②所有患者既往未接受過化療治療；③以CEF、TAC、AC等蒽環(huán)類藥物為主的標(biāo)準(zhǔn)化療方案；④PS評分≤2分。排除條件[4]：①有蒽環(huán)類藥物過敏史者；②合并其他惡性腫瘤、心臟病病史、嚴(yán)重感染、器官移植史者；③加用曲妥珠單抗等其他具有心臟毒性藥物者；④同時接受放療及既往接受過化療者。

1.2 方法

所有患者均采取TAC方案化療：多西紫杉醇（Rhone-Poulenc Rorer S.A.；批準(zhǔn)文號：X20010340）75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺（浙江海正藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20084627）500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；吡喃阿霉素（深圳萬樂藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10930105）50 mg/m2，靜脈滴注，第1天。所有患者給予6周輔助化療。觀察組在給予吡喃阿霉素50 mg/m2前給予右丙亞胺（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061157。右丙亞胺∶吡喃阿霉素=10∶1）靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

采用化學(xué)發(fā)光技術(shù)的雙抗體夾心法定量測定第1周期化療前3 d內(nèi)、每周期化療后第2天（共4周期）血清中的CTnI值（正常值0～0.3 μg/L）?；熐暗腃TnI值標(biāo)記為C0，第1～4周期化療后的CTnI值分別標(biāo)記為C1～4。使用Philips IE Elite超聲診斷儀，S5-1心臟探頭，探頭頻率為1～5 MHz，測定第1周期化療前3 d內(nèi)、每周期化療后第2天（共4周期）的心室等容收縮時間（ICT）、等容舒張時間（IRT）與射血時間（ET），然后計算出Tei指數(shù)（正常值為0.24±0.04）[5]?；熐暗腡ei指數(shù)標(biāo)記為T0，第1～4周期化療后的Tei指數(shù)分別標(biāo)記為T1～4。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對血清CTnI值及Tei指數(shù)T0～4分別進(jìn)行方差分析，并對Tei指數(shù)T0～4與體內(nèi)蒽環(huán)類藥物累積量采用直線回歸分析，計量資料用x±s表示，采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 討論

目前，蒽環(huán)類藥物在乳腺癌的輔助化療中已被廣泛運(yùn)用，能夠有效降低乳腺癌患者的病死率，然而葸環(huán)類藥物具有較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如劑量累積性心臟毒性，因此，蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用受到心臟毒性一定的制約[6]。對于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致早期心臟毒性的常見檢測方法有LVEF、Tei指數(shù)、CTnI、心電圖以及心內(nèi)膜活檢等，然而國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者對其檢測方法的敏感性存在爭議。周慶等[7]研究表明，蒽環(huán)類藥物與CTnI無顯著相關(guān)，不推薦使用血清中CTnI來檢測蒽環(huán)類藥物心毒性累積的嚴(yán)重程度，但也有不同的研究報道， 張宗林[8]的研究表明，在成人中持續(xù)測定CTnI可以早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性。

本研究結(jié)果顯示，第4周期化療后，觀察組的CTnI為（0.25±0.17）μg/L，明顯低于對照組的（0.32±0.11）μg/L（P<0.01），可見血清CTnI對于早期出現(xiàn)的心臟毒性檢測敏感性高，能夠很好地反映早期心臟毒性。結(jié)果還顯示，觀察組的Tei指數(shù)隨化療周期的增加顯著增加，且觀察組的Tei指數(shù)增加明顯低于對照組（P<0.01），可見采用CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)能夠更早、更敏感地評價蒽環(huán)類化療藥物對于患者心臟的早期毒性[9]。

綜上所述，蒽環(huán)類藥物在第1次應(yīng)用時對心臟就能產(chǎn)生明顯毒性，使用右丙亞胺能起到保護(hù)作用，采用CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)能夠更早、更敏感地評價蒽環(huán)類化療藥物對患者心臟的早期毒性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 姜龍，龍浩，王華慶.蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性及保護(hù)劑的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2011，38（16）：991-994.

[2] 韓勇，陳明，曲俊樸，等.斑點追蹤技術(shù)檢測乳腺癌術(shù)后化療藥物對心肌的毒性作用[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志（電子版），2014，11（5）：397-402.

[3] 韓勇，董云，劉怡，等.左心室整體心肌應(yīng)變分析乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性[J].中華超聲影像學(xué)雜志，2014，23（20）；104-108.

[4] 楊芳，賀建昌，楊潤祥.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防與減輕[J].中國醫(yī)刊，2014，49（2）：14-16.

[5] 張杰，姜志榮，王小凡，等.二維斑點追蹤成像技術(shù)在評價蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的臨床價值[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2014，16（4）：239-242.

[6] 劉琪，王雁.應(yīng)用Tei指數(shù)監(jiān)測蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性[J].中國實用醫(yī)刊，2010，37（6）： 83-84.

[7] 周慶，權(quán)毅.乳腺癌患者術(shù)后化療所致早期心臟毒性監(jiān)測指標(biāo)的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（2）：342-344.

[8] 張宗林.采用含蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者化療中的心肌毒性影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，8：1392-1393.

[9] 鄧覲云，王艷華，李翔.血清中肌鈣蛋白與蒽環(huán)類藥物累積量的相關(guān)性研究[J].中國基層醫(yī)藥，2006，13（10）：1623-1624.

（收稿日期：2014-09-15 本文編輯：許俊琴）

所有患者均采取TAC方案化療：多西紫杉醇（Rhone-Poulenc Rorer S.A.；批準(zhǔn)文號：X20010340）75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺（浙江海正藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20084627）500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；吡喃阿霉素（深圳萬樂藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10930105）50 mg/m2，靜脈滴注，第1天。所有患者給予6周輔助化療。觀察組在給予吡喃阿霉素50 mg/m2前給予右丙亞胺（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061157。右丙亞胺∶吡喃阿霉素=10∶1）靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

采用化學(xué)發(fā)光技術(shù)的雙抗體夾心法定量測定第1周期化療前3 d內(nèi)、每周期化療后第2天（共4周期）血清中的CTnI值（正常值0～0.3 μg/L）。化療前的CTnI值標(biāo)記為C0，第1～4周期化療后的CTnI值分別標(biāo)記為C1～4。使用Philips IE Elite超聲診斷儀，S5-1心臟探頭，探頭頻率為1～5 MHz，測定第1周期化療前3 d內(nèi)、每周期化療后第2天（共4周期）的心室等容收縮時間（ICT）、等容舒張時間（IRT）與射血時間（ET），然后計算出Tei指數(shù)（正常值為0.24±0.04）[5]?；熐暗腡ei指數(shù)標(biāo)記為T0，第1～4周期化療后的Tei指數(shù)分別標(biāo)記為T1～4。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對血清CTnI值及Tei指數(shù)T0～4分別進(jìn)行方差分析，并對Tei指數(shù)T0～4與體內(nèi)蒽環(huán)類藥物累積量采用直線回歸分析，計量資料用x±s表示，采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 討論

目前，蒽環(huán)類藥物在乳腺癌的輔助化療中已被廣泛運(yùn)用，能夠有效降低乳腺癌患者的病死率，然而葸環(huán)類藥物具有較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如劑量累積性心臟毒性，因此，蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用受到心臟毒性一定的制約[6]。對于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致早期心臟毒性的常見檢測方法有LVEF、Tei指數(shù)、CTnI、心電圖以及心內(nèi)膜活檢等，然而國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者對其檢測方法的敏感性存在爭議。周慶等[7]研究表明，蒽環(huán)類藥物與CTnI無顯著相關(guān)，不推薦使用血清中CTnI來檢測蒽環(huán)類藥物心毒性累積的嚴(yán)重程度，但也有不同的研究報道， 張宗林[8]的研究表明，在成人中持續(xù)測定CTnI可以早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性。

本研究結(jié)果顯示，第4周期化療后，觀察組的CTnI為（0.25±0.17）μg/L，明顯低于對照組的（0.32±0.11）μg/L（P<0.01），可見血清CTnI對于早期出現(xiàn)的心臟毒性檢測敏感性高，能夠很好地反映早期心臟毒性。結(jié)果還顯示，觀察組的Tei指數(shù)隨化療周期的增加顯著增加，且觀察組的Tei指數(shù)增加明顯低于對照組（P<0.01），可見采用CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)能夠更早、更敏感地評價蒽環(huán)類化療藥物對于患者心臟的早期毒性[9]。

綜上所述，蒽環(huán)類藥物在第1次應(yīng)用時對心臟就能產(chǎn)生明顯毒性，使用右丙亞胺能起到保護(hù)作用，采用CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)能夠更早、更敏感地評價蒽環(huán)類化療藥物對患者心臟的早期毒性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 姜龍，龍浩，王華慶.蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性及保護(hù)劑的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2011，38（16）：991-994.

[2] 韓勇，陳明，曲俊樸，等.斑點追蹤技術(shù)檢測乳腺癌術(shù)后化療藥物對心肌的毒性作用[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志（電子版），2014，11（5）：397-402.

[3] 韓勇，董云，劉怡，等.左心室整體心肌應(yīng)變分析乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性[J].中華超聲影像學(xué)雜志，2014，23（20）；104-108.

[4] 楊芳，賀建昌，楊潤祥.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防與減輕[J].中國醫(yī)刊，2014，49（2）：14-16.

[5] 張杰，姜志榮，王小凡，等.二維斑點追蹤成像技術(shù)在評價蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的臨床價值[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2014，16（4）：239-242.

[6] 劉琪，王雁.應(yīng)用Tei指數(shù)監(jiān)測蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性[J].中國實用醫(yī)刊，2010，37（6）： 83-84.

[7] 周慶，權(quán)毅.乳腺癌患者術(shù)后化療所致早期心臟毒性監(jiān)測指標(biāo)的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（2）：342-344.

[8] 張宗林.采用含蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者化療中的心肌毒性影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，8：1392-1393.

[9] 鄧覲云，王艷華，李翔.血清中肌鈣蛋白與蒽環(huán)類藥物累積量的相關(guān)性研究[J].中國基層醫(yī)藥，2006，13（10）：1623-1624.

（收稿日期：2014-09-15 本文編輯：許俊琴）

所有患者均采取TAC方案化療：多西紫杉醇（Rhone-Poulenc Rorer S.A.；批準(zhǔn)文號：X20010340）75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺（浙江海正藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20084627）500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；吡喃阿霉素（深圳萬樂藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10930105）50 mg/m2，靜脈滴注，第1天。所有患者給予6周輔助化療。觀察組在給予吡喃阿霉素50 mg/m2前給予右丙亞胺（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061157。右丙亞胺∶吡喃阿霉素=10∶1）靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

采用化學(xué)發(fā)光技術(shù)的雙抗體夾心法定量測定第1周期化療前3 d內(nèi)、每周期化療后第2天（共4周期）血清中的CTnI值（正常值0～0.3 μg/L）。化療前的CTnI值標(biāo)記為C0，第1～4周期化療后的CTnI值分別標(biāo)記為C1～4。使用Philips IE Elite超聲診斷儀，S5-1心臟探頭，探頭頻率為1～5 MHz，測定第1周期化療前3 d內(nèi)、每周期化療后第2天（共4周期）的心室等容收縮時間（ICT）、等容舒張時間（IRT）與射血時間（ET），然后計算出Tei指數(shù)（正常值為0.24±0.04）[5]?；熐暗腡ei指數(shù)標(biāo)記為T0，第1～4周期化療后的Tei指數(shù)分別標(biāo)記為T1～4。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對血清CTnI值及Tei指數(shù)T0～4分別進(jìn)行方差分析，并對Tei指數(shù)T0～4與體內(nèi)蒽環(huán)類藥物累積量采用直線回歸分析，計量資料用x±s表示，采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 討論

目前，蒽環(huán)類藥物在乳腺癌的輔助化療中已被廣泛運(yùn)用，能夠有效降低乳腺癌患者的病死率，然而葸環(huán)類藥物具有較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如劑量累積性心臟毒性，因此，蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用受到心臟毒性一定的制約[6]。對于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致早期心臟毒性的常見檢測方法有LVEF、Tei指數(shù)、CTnI、心電圖以及心內(nèi)膜活檢等，然而國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者對其檢測方法的敏感性存在爭議。周慶等[7]研究表明，蒽環(huán)類藥物與CTnI無顯著相關(guān)，不推薦使用血清中CTnI來檢測蒽環(huán)類藥物心毒性累積的嚴(yán)重程度，但也有不同的研究報道， 張宗林[8]的研究表明，在成人中持續(xù)測定CTnI可以早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性。

本研究結(jié)果顯示，第4周期化療后，觀察組的CTnI為（0.25±0.17）μg/L，明顯低于對照組的（0.32±0.11）μg/L（P<0.01），可見血清CTnI對于早期出現(xiàn)的心臟毒性檢測敏感性高，能夠很好地反映早期心臟毒性。結(jié)果還顯示，觀察組的Tei指數(shù)隨化療周期的增加顯著增加，且觀察組的Tei指數(shù)增加明顯低于對照組（P<0.01），可見采用CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)能夠更早、更敏感地評價蒽環(huán)類化療藥物對于患者心臟的早期毒性[9]。

綜上所述，蒽環(huán)類藥物在第1次應(yīng)用時對心臟就能產(chǎn)生明顯毒性，使用右丙亞胺能起到保護(hù)作用，采用CTnI聯(lián)合Tei指數(shù)能夠更早、更敏感地評價蒽環(huán)類化療藥物對患者心臟的早期毒性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 姜龍，龍浩，王華慶.蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性及保護(hù)劑的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2011，38（16）：991-994.

[2] 韓勇，陳明，曲俊樸，等.斑點追蹤技術(shù)檢測乳腺癌術(shù)后化療藥物對心肌的毒性作用[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志（電子版），2014，11（5）：397-402.

[3] 韓勇，董云，劉怡，等.左心室整體心肌應(yīng)變分析乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性[J].中華超聲影像學(xué)雜志，2014，23（20）；104-108.

[4] 楊芳，賀建昌，楊潤祥.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防與減輕[J].中國醫(yī)刊，2014，49（2）：14-16.

[5] 張杰，姜志榮，王小凡，等.二維斑點追蹤成像技術(shù)在評價蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的臨床價值[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2014，16（4）：239-242.

[6] 劉琪，王雁.應(yīng)用Tei指數(shù)監(jiān)測蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性[J].中國實用醫(yī)刊，2010，37（6）： 83-84.

[7] 周慶，權(quán)毅.乳腺癌患者術(shù)后化療所致早期心臟毒性監(jiān)測指標(biāo)的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（2）：342-344.

[8] 張宗林.采用含蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者化療中的心肌毒性影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，8：1392-1393.

[9] 鄧覲云，王艷華，李翔.血清中肌鈣蛋白與蒽環(huán)類藥物累積量的相關(guān)性研究[J].中國基層醫(yī)藥，2006，13（10）：1623-1624.

（收稿日期：2014-09-15 本文編輯：許俊琴）