慢性腎臟病患者降壓治療的挑戰(zhàn)與新進(jìn)展

安 玉 梁 菊 綜述 劉志紅 審校

·醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育·

慢性腎臟病患者降壓治療的挑戰(zhàn)與新進(jìn)展

安 玉 梁 菊 綜述 劉志紅 審校

高血壓是慢性腎臟病的常見臨床表現(xiàn)，也是腎臟疾病進(jìn)展的主要危險因素。慢性腎臟病患者往往存在動脈硬化、自主神經(jīng)功能紊亂、容量負(fù)荷過重等因素，或合并應(yīng)用干擾降壓療效的藥物，從而導(dǎo)致難治性高血壓的患病率增加。新近發(fā)表的收縮壓干預(yù)試驗為強化降壓治療后心血管獲益提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但其在腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后中的作用并不明確。不同降壓治療策略對慢性腎臟病患者預(yù)后的影響尚需更多大樣本、長期隨訪的臨床試驗進(jìn)一步確定。

慢性腎臟病 高血壓 難治性高血壓 收縮壓干預(yù)試驗

高血壓是慢性腎臟病(CKD)的常見臨床表現(xiàn)，也是引起終末期腎病(ESRD)的主要原因之一。隨著社會人口老齡化、肥胖和2型糖尿病發(fā)病率的增加，全球罹患高血壓的人數(shù)持續(xù)增長。除ESRD外，血壓升高也是冠心病、失代償性心功能不全、卒中、認(rèn)知功能障礙的危險因素，嚴(yán)重影響CKD患者的預(yù)后[1]。目前臨床各個高血壓指南對CKD患者的血壓控制目標(biāo)意見并不一致，但總體均較以往趨于保守。最近發(fā)表的臨床試驗結(jié)果為強化降壓治療后心血管獲益提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但其對腎臟的遠(yuǎn)期預(yù)后影響并不明確。本文就CKD患者的高血壓控制情況作一綜述。

高血壓：嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)

數(shù)據(jù)表明，高血壓是全球疾病負(fù)擔(dān)和死亡的主要疾病[2]。預(yù)計2000年～2025年世界各地區(qū)罹患高血壓的人數(shù)將會持續(xù)增長，這不僅與全球人口數(shù)量的增加及人口老齡化有關(guān)，也說明全球大多數(shù)地區(qū)的人群血壓隨年齡增長而增加[3]。最近一項納入500 223例成人(年齡35～74歲，平均年齡52歲)的大型前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，我國35歲以上成年人高血壓的發(fā)生率約32.5%，其中僅4.2%的高血壓患者血壓控制達(dá)標(biāo)(即收縮壓<140 mmHg，舒張壓<90 mmHg)[4]。血壓控制不達(dá)標(biāo)與心血管死亡率相關(guān)，可導(dǎo)致年齡在35～59歲，60～69歲及70～79歲的患者心血管死亡的風(fēng)險分別增加4.1倍、2.6倍和1.9倍。心血管疾病死亡率約有1/3是由于血壓控制不達(dá)標(biāo)引起的，由此估計2010年我國約有75萬例患者死于血壓控制不達(dá)標(biāo)[4]。

高血壓的發(fā)生是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果，約有30%的血壓差異源自基因因素，生活方式(如鹽、熱量及酒精的過度攝入)也影響了高血壓的發(fā)生與發(fā)展[5]。大多數(shù)指南推薦40歲以下的高血壓患者需排除繼發(fā)性高血壓的可能，而CKD是繼發(fā)性高血壓的常見病因。文獻(xiàn)報道在CKD患者中，高血壓的發(fā)生率>60%，合并慢性腎功能不全的患者，高血壓的發(fā)生率高達(dá)85.7%[6]。血壓升高是CKD進(jìn)展的主要危險因素。全球范圍內(nèi)維持性透析的患者數(shù)量不斷增長也與人口老齡化及糖尿病、高血壓的發(fā)病率增加有關(guān)[7]。在我國高血壓約占所有ESRD患者原發(fā)病因的10.5%[8]。

CKD與難治性高血壓

難治性高血壓的定義與評估 難治性高血壓是指盡管堅持聯(lián)用至少3種最佳劑量的降壓藥，且其中之一為與腎功能水平相適應(yīng)的利尿劑，但血壓仍高于目標(biāo)水平(收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg)。顯性難治性高血壓則是指患者聯(lián)用至少3種降壓藥后血壓未獲控制，或者無論血壓水平如何需至少聯(lián)用4種降壓藥[9]。

準(zhǔn)確地測量血壓對高血壓的診斷和評估至關(guān)重要。據(jù)統(tǒng)計白大衣高血壓的發(fā)生率高達(dá)25%，在臨床血壓控制良好的患者中，隱匿性未控制高血壓(即醫(yī)院測量血壓正常，家庭測量血壓異常)的發(fā)生率>30%。后者多數(shù)是由于夜間血壓控制不佳所致，其導(dǎo)致的心血管疾病風(fēng)險是傳統(tǒng)高血壓的2～3倍[5]。因此對于血壓控制不佳的患者，有必要進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測排除潛在因素干擾。

CKD與難治性高血壓的關(guān)系 CKD人群難治性高血壓的患病率高于無CKD人群。據(jù)報道在接受抗高血壓治療的患者中，顯性難治性高血壓的患病率為12.4%～14.3%，其中無CKD患者難治性高血壓的患病率為12%～12.9%，而CKD人群則為20.4%～24.7%[10-12]。且難治性高血壓的患病率隨著腎功能的減退和蛋白尿的加重而升高[11]。CKD可能通過以下因素導(dǎo)致難治性高血壓。

動脈硬化與自主神經(jīng)功能障礙 CKD患者中，無論是傳統(tǒng)心血管危險因素(如糖尿病、高血壓、血脂異常)還是非傳統(tǒng)的心血管危險因素(氧化應(yīng)激、慢性微炎癥狀態(tài)、貧血、礦物質(zhì)與骨代謝異常等)發(fā)生率均升高。長期暴露于此種環(huán)境會導(dǎo)致動脈結(jié)構(gòu)和功能的變化，出現(xiàn)血管重建和動脈硬化。這種“加速的血管老化”可出現(xiàn)于CKD早期，且在CKD晚期的患者更為顯著，表現(xiàn)為動脈硬化的加速、動脈壁僵硬及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[13]。動脈壁僵硬可導(dǎo)致壓力感受器的敏感度下降，心臟、血管和腎臟交感神經(jīng)活性升高，促使血壓升高。此外，壓力感受器敏感度下降引發(fā)不當(dāng)血管收縮效應(yīng)還可導(dǎo)致頻繁的體位性低血壓和循環(huán)不穩(wěn)定，增加降壓治療的難度[14-15]。

容量負(fù)荷過重 由于腎小球濾過率(GFR)下降、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活化及潛在的心血管疾病等因素，CKD患者易出現(xiàn)水鈉潴留、容量超負(fù)荷而導(dǎo)致血壓升高。研究表明CKD 3～5期的患者僅48%容量控制滿意，約20%的患者存在亞臨床的容量過度負(fù)荷，同時約20%的患者存在較明顯的容量過度負(fù)荷[16]。大多數(shù)CKD患者具有鹽敏感性，對鈉攝入增加表現(xiàn)為血壓升高[17]。對此類患者可通過減少膳食中鈉的攝入、適度選用利尿劑來減輕容量負(fù)荷、控制血壓。

藥物因素干擾或治療不當(dāng) CKD患者可能需要使用糖皮質(zhì)激素等來治療原發(fā)病，或需要使用促紅細(xì)胞生成素糾正貧血。非類固醇類抗炎藥物或口服避孕藥也具有潛在的升壓效應(yīng)[18]。這些因素均會干擾CKD患者血壓的控制。此外，CKD患者應(yīng)根據(jù)腎功能情況選擇與GFR相適應(yīng)的降壓藥的類型和劑量。隨著腎功能的減退，發(fā)生高鉀血癥、急性腎損傷等副作用的風(fēng)險增加，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的使用受到限制。利尿劑的劑量和用藥頻率亦需根據(jù)腎功能的情況進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)GFR≥30 ml/(min·1.73m2)時選用噻嗪類利尿劑，當(dāng)GFR<30 ml/(min·1.73m2)時選用袢利尿劑。對難治性高血壓患者，需增加利尿劑劑量或用藥頻率，同時密切監(jiān)測腎功能、電解質(zhì)及容量狀態(tài)。

患者依從性差 CKD患者常存在多種合并癥、并發(fā)癥，常需多重用藥，每日用藥數(shù)量龐大、種類復(fù)雜，藥物相關(guān)毒副作用、高額醫(yī)療花費及對降壓治療收益的宣教不足都會導(dǎo)致患者的依從性差[19]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，兩種降壓藥物復(fù)方制劑的療效優(yōu)于單藥或單藥聯(lián)合方案，且比單藥聯(lián)合方案更為經(jīng)濟，預(yù)防心血管事件的效果也優(yōu)于單藥治療的初始方案。因此可通過使用復(fù)方制劑簡化用藥方案，提高患者用藥的依從性[5]。

CKD患者的血壓控制目標(biāo)

CKD患者降壓治療的目的在于降低血壓相關(guān)心血管疾病風(fēng)險，并延緩腎臟疾病的進(jìn)展。以往指南推薦合并CKD的高血壓患者血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg以內(nèi)[1，20]，但由于缺乏涉及此類患者的可靠的臨床研究，新的指南對合并CKD的高血壓患者設(shè)定的血壓控制目標(biāo)均較以往更為保守(表1)。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)建議CKD無蛋白尿的患者血壓應(yīng)控制在≤140/90 mmHg，有白蛋白尿或蛋白尿的患者則應(yīng)控制在≤130/80 mmHg[21]。收縮壓升高是CKD患者高血壓最常見的表現(xiàn)，也是CKD發(fā)生和進(jìn)展的獨立風(fēng)險因素。收縮壓>140 mmHg時，患CKD的風(fēng)險升高，但最高風(fēng)險卻出現(xiàn)在收縮壓≥150 mmHg時[22]。而將收縮壓控制在≤140 mmHg或更低水平對腎臟的遠(yuǎn)期獲益尚缺乏大型的、高質(zhì)量的臨床試驗證據(jù)的支持。

表1 不同指南慢性腎臟病(CKD)患者的目標(biāo)血壓

新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

最近在柳葉刀上發(fā)表的收縮壓干預(yù)試驗(the Systolic Blood Pressure Intervention Trial， SPRINT研究)為高血壓控制靶目標(biāo)提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[26]。該項研究共納入9 361例50歲以上(平均年齡67.9歲)、存在心血管事件危險因素的非糖尿病患者，隨機分為標(biāo)準(zhǔn)降壓組(收縮壓降至<140 mmHg)和強化降壓組(收縮壓降至<120 mmHg)，比較其致死性和非致死性心血管事件、全因死亡率及腎臟預(yù)后的差異[27]。

強化降壓對心血管及死亡率的影響 SPRINT研究結(jié)果顯示，經(jīng)過平均3.26年的隨訪，與標(biāo)準(zhǔn)降壓組相比，強化降壓組發(fā)生致死性和非致死性心血管事件的風(fēng)險降低25%(P<0.001)，發(fā)生全因死亡率的風(fēng)險降低27%(P=0.003)。亞組分析結(jié)果顯示這種獲益在不同的亞組(包括無論既往有無CKD病史、有無心血管疾病病史、年齡是否≥75歲、不同性別、不同種族等)均成立[26]。這與之前的控制糖尿病心血管風(fēng)險行動(the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD研究)結(jié)果并不一致。在ACCORD研究中，通過對4 733例平均年齡為62.2歲的2型糖尿病患者進(jìn)行平均隨訪4.7年的觀察發(fā)現(xiàn)，盡管與標(biāo)準(zhǔn)降壓組相比，強化降壓組發(fā)生致死性和非致死性心血管事件的風(fēng)險降低了12%，但差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.20)，這可能和該項研究的樣本量較小，且納入的均為糖尿病患者，兩組之間降糖和降脂治療策略存在差異，影響了心血管疾病的預(yù)后[28]。此外，ACORD研究的后續(xù)分析表明，對均采用標(biāo)準(zhǔn)降糖治療方案(糖化血紅蛋白>7.0%且<7.9%)的人群而言，強化降壓組較標(biāo)準(zhǔn)降壓組發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險同樣降低了26%(P<0.05)，相比之下，對均采用強化降糖治療方案(糖化血紅蛋白<6.0%)的患者，強化降壓治療則并未提供額外的獲益[29]。

強化降壓的風(fēng)險 SPRINT研究和ACCORD研究均觀察到強化降壓組發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。在ACCORD研究中，強化降壓組較標(biāo)準(zhǔn)降壓組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的比例增加(3.3%vs1.27%，P<0.001)，其中低血壓、心動過緩或心律失常、高鉀血癥等發(fā)生率均升高[28]。在SPRINT研究中，強化降壓組發(fā)生低血壓、暈厥、心電圖異常、體位性低血壓及電解質(zhì)紊亂(血鈉<130或>150 mmol/L、血鉀<3.0 mmol/L)的比例均升高[26]。提示臨床醫(yī)師需對患者的耐受性進(jìn)行充分評估并應(yīng)在降壓治療的過程中加強對不良反應(yīng)的監(jiān)測。

強化降壓對腎臟的影響 關(guān)于不同降壓治療策略對腎臟的影響方面，ACCORD研究觀察到強化降壓組出現(xiàn)血清肌酐升高(男性>1.5 mg/dl，女性>1.3 mg/dl)和eGFR下降[<30 ml/(min·1.73m2)]的比例均較標(biāo)準(zhǔn)降壓組升高，而蛋白尿的發(fā)生率則降低[28]。在SPRINT研究中，強化降壓組發(fā)生急性腎損傷或急性腎功能不全的比例顯著增加，但對于CKD患者，兩組之間發(fā)生腎臟終點事件(包括eGFR下降≥50%、維持性透析或腎移植)及新發(fā)白蛋白尿的比例則并無差異[26]。由于該研究納入的CKD患者樣本量較小(共2 646例)，隨訪時間相對較短，發(fā)生腎臟終點事件的例數(shù)有限。因此，有關(guān)強化降壓治療對腎臟的遠(yuǎn)期預(yù)后影響，尚需更多大樣本并長期隨訪的隊列研究進(jìn)一步確認(rèn)。

小結(jié)：CKD患者高血壓發(fā)生率高，尤其是難治性高血壓的比例更高，可能與CKD患者的動脈硬化及自主神經(jīng)功能障礙、容量負(fù)荷過重等有關(guān)?，F(xiàn)有的降壓治療指南對CKD患者降壓治療的靶目標(biāo)并不一致，但總體較以往趨于保守。最近SPRINT研究對強化降壓的心血管獲益提供了新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，但其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且在腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后中的作用并不明確。不同降壓治療策略對CKD患者預(yù)后的影響尚需更多大樣本并長期隨訪的臨床試驗進(jìn)一步確定。

1 Chobanian AV,Bakris GL,Black HR,et al.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 report.JAMA,2003,289(19):2560-2572.

2 Lim SS,Vos T,Flaxman AD,et al.A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions,1990-2010:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.Lancet,2012,380(9859):2224-2260.

3 Kearney PM,Whelton M,Reynolds K,et al.Global burden of hypertension:analysis of worldwide data.Lancet,2005,365(9455):217-223.

4 Lewington S,Lacey B,Clarke R,et al.The Burden of Hypertension and Associated Risk for Cardiovascular Mortality in China.JAMA Intern Med,2016,176(4):524-532.

5 Poulter NR,Prabhakaran D,Caulfield M.Hypertension.Lancet,2015,386(9995):801-812.

6 Muntner P,Anderson A,Charleston J,et al.Hypertension awareness,treatment,and control in adults with CKD:results from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study.Am J Kidney Dis,2010,55(3):441-51.

7 Thomas B,Wulf S,Bikbov B,et al.Maintenance Dialysis throughout the World in Years 1990 and 2010.J Am Soc Nephrol,2015,26(11):2621-2633.

8 Liu ZH.Nephrology in china.Nat Rev Nephrol,2013,9(9):523-528.

9 Rossignol P,Massy ZA,Azizi M,et al.The double challenge of resistant hypertension and chronic kidney disease.Lancet,2015,386(10003):1588-1598.

10 Persell SD.Prevalence of resistant hypertension in the United States,2003-2008.Hypertension,2011,57(6):1076-1080.

11 Tanner RM,Calhoun DA,Bell EK,et al.Prevalence of apparent treatment-resistant hypertension among individuals with CKD.Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(9):1583-1590.

12 McAdam-Marx C,Ye X,Sung JC,et al.Results of a retrospective,observational pilot study using electronic medical records to assess the prevalence and characteristics of patients with resistant hypertension in an ambulatory care setting.Clin Ther,2009,31(5):1116-1123.

13 Briet M,Boutouyrie P,Laurent S,et al.Arterial stiffness and pulse pressure in CKD and ESRD.Kidney Int,2012,82(4):388-400.

14 Studinger P,Lenard Z,Mersich B,et al.Determinants of baroreflex function in juvenile end-stage renal disease.Kidney Int,2006,69(12):2236-2242.

15 Okada Y,Galbreath MM,Shibata S,et al.Relationship between sympathetic baroreflex sensitivity and arterial stiffness in elderly men and women.Hypertension,2012;59(1):98-104.

16 Hung SC,Kuo KL,Peng CH,et al.Volume overload correlates with cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney disease.Kidney Int,2014,85(3):703-709.

17 Cappuccio FP.Salt and cardiovascular disease.BMJ,2007,334(7599):859-860.

18 Grossman E,Messerli FH.Drug-induced hypertension:an u￣n￣a￣p￣p￣r￣e￣c￣i￣a￣t￣e￣d cause of secondary hypertension.Am J Med,2012,125(1):14-22.

19 Sarafidis PA,Georgianos P,Bakris GL.Resistant hypertension--its identification and epidemiology.Nat Rev Nephrol,2013,9(1):51-58.

20 Mancia G,De Backer G,Dominiczak A,et al,and the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension,and the European Society of Cardiology.2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension:The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).J Hypertens,2007,25:1105-1187.

21 Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease.Kidney Int Suppl,2012,2:337-414.

22 Peralta CA,Norris KC,Li S,et al.Blood pressure components and end-stage renal disease in persons with chronic kidney disease:the Kidney Early Evaluation Program (KEEP).Arch Intern Med,2012,172(1):41-47.

23 Mancia G,Fagard R,Narkiewicz K,et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension:the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).J Hypertens,2013,31(7):1281-1357.

24 James PA,Oparil S,Carter BL,et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8).JAMA,2014,311(5):507-520.

25 Weber MA,Schiffrin EL,White WB,et al.Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension.J Hypertens,2014,32(1):3-15.

26 SPRINT Research Group,Wright JT Jr,Williamson JD,et al.A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control.N Engl J Med,2015,373(22):2103-2116.

27 Ambrosius WT,Sink KM,Foy CG,et al.The design and rationale of a multicenter clinical trial comparing two strategies for control of systolic blood pressure:the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT). Clin Trials,2014,11(5):532-546

28 Group AS,Cushman WC,Evans GW,et al.Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus.N Engl J Med,2010,362(17):1575-1585.

29 Margolis KL,O′Connor PJ,Morgan TM,et al.Outcomes of combined cardiovascular risk factor management strategies in type 2 diabetes:the ACCORD randomized trial.Diabetes Care,2014,37(6):1721-1728.

(本文編輯 凡 心 律 舟)

Management of hypertension in patients with chronic kidney disease

AN Yu,LIANG Ju,LIU Zhihong

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jingling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

hypertension is a common clinical manifestation of chronic kidney disease, as well as a major risk factor for the progression of renal disease. Chronic kidney disease is associated with premature vascular aging, autonomic dysfunction and subclinical volume overload. The concommittent use of other agents that interfere with antihypertensive treatment is also very common in these patients, leading to an increased prevalence of resistant hypertension. Recently the Systolic Blood Pressure Intervention Trial provided new evidence of benefits of intensive hypertension control in cardiovascular disease. However, the effects of the lower blood pressure on the long-term renal outcome remain unclear. The optimal target blood pressure to reduce hypertension-related adverse in chronic kidney disease needs to be further explored in more large, and definitive clinical trials.

chronic kidney disease hypertension resistant hypertension the systolic blood pressure intervention trial

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.010

國家科技支撐計劃課題(2015BAI12B05)，第一批國家臨床重點專科項目(2014ZDZK001)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-06-01