藥物聯(lián)合治療中重度變應性鼻炎的臨床分析

李朝清, 王英歌, 林　昶, 許元騰, 陳國郝

1.福建省平潭縣醫(yī)院 耳鼻咽喉科，平潭　350400;

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藥物聯(lián)合治療中重度變應性鼻炎的臨床分析

李朝清1, 王英歌2, 林昶2, 許元騰2, 陳國郝2

1.福建省平潭縣醫(yī)院 耳鼻咽喉科，平潭350400;

關(guān)鍵詞:變應性鼻炎； 白三烯受體拮抗劑； 孟魯司特鈉

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特應性個體接觸致敏原后由IgE介導的免疫活性細胞和細胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥反應性疾病，以鼻癢、噴嚏、鼻分泌亢進、鼻黏膜腫脹等為主要特點。我國針對中心城市人群的初步研究表明,AR的患病率約為11.1%，不同城市之間有所差別[1]。AR患病率有逐漸上升的趨勢，尤其在發(fā)達國家更為明顯。1998—2008年，日本AR的患病率從29.8%上升到39.4%[2]。AR和哮喘已經(jīng)成為全球健康關(guān)注的主要疾病。目前AR的治療主要根據(jù)ARIA(allergic rhinitis and its impact on asthma)指南推薦的方法進行治療[3-4]。筆者采用孟魯斯特鈉聯(lián)合其他藥物治療中重度AR，療效肯定，現(xiàn)報道如下：

1臨床資料

1.1對象收集2015年1月—2015年5月于筆者醫(yī)院門診確診的AR患者60例，年齡(37.46±10.23)歲(6～79歲)，按就診先后順序分為奇數(shù)組(A組)和偶數(shù)組(B組)各30例，所有患者均符合2009年修訂的《變應性鼻炎診斷和治療指南》中中重度AR的診斷標準[1]，排除鼻中隔偏曲、急性鼻竇炎、鼻息肉等疾病。A組男性19例，女性11例，年齡(36.13±11.76)歲;B組男性14例，女性16例，年齡(37.35±9.16)歲，2組在性別、年齡等一般情況比較，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治療A組以鼻用糖皮質(zhì)激素(糠酸莫米松)+H1受體阻滯劑(氯雷他定)治療，鼻用糖皮質(zhì)激素晨起雙側(cè)鼻腔各噴1噴，即100 μg每天1次；<14 歲兒童口服氯雷他定糖漿5 mL，>14歲兒童及成人每晚口服氯雷他定10 mg。B組在A組用藥(用法用量同A組)的基礎上加服孟魯司特鈉(商品名：順爾寧)，<14歲兒童每晚口服5 mg，>14歲兒童及成人每晚口服10 mg。治療周期為4周。

1.2.2療效評價采用總癥狀VAS(univisual analogue scale)評分進行評價，患者治療前后的VAS評分差值作為癥狀改善程度的評價依據(jù)?？偘Y狀VAS評分同時可以作為AR嚴重程度的量化指標：輕度間歇性(3.5，2.4～5.0 cm)；輕度持續(xù)性(4.5，3.2～5.6 cm)；中度/重度間歇性(6.7，5.3～7.7 cm)；中度/重度持續(xù)性(7.2，6.1～8.2 cm)[6]。

1.3結(jié)果A、B組治療前總癥狀VAS評分(6.42±1.07)，(6.83±1.45)cm，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后VAS評分分別為(3.34±0.98)，(2.72±0.72)cm，癥狀的改善程度B組優(yōu)于A組，差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2討論

AR是由IgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應，它釋放的炎性介質(zhì)主要有組織胺、白三烯、緩激肽等。鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素可以阻斷AR發(fā)生的各個環(huán)節(jié)，目前認為是治療AR的一線用藥。ARIA指南從2001版到2010版都認為鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素是治療AR最有效的藥物，但是鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素對白三烯(leukotrienes，LTs)沒有直接的抑制作用。LTs是一種慢反應物質(zhì)，是AR遲發(fā)相中重要的炎性介質(zhì)。它是強有力的前炎性遞質(zhì),是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)經(jīng)5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)途徑代謝產(chǎn)生的一組炎性介質(zhì),由白三烯C4(leukotriene C4，LTC4)、白三烯D4(leukotriene D4,LTD4)及白三烯E4(leukotriene E4,LTE4)組成。體外實驗表明，它對人體支氣管平滑肌的收縮作用較組胺、血小板活化因子強約1 000倍，可刺激黏液分泌，增加血管通透性，促進黏膜水腫形成。LTs還是中性粒細胞的強趨化劑與激活劑，可吸引嗜酸性粒細胞和中性粒細胞向肺內(nèi)遷移聚集，增加中性粒細胞黏附到血管內(nèi)皮、脫顆粒和釋放溶酶體酶[7-8]。LTs在哮喘時的氣道炎癥反應過程中起著重要作用。

LTs受體拮抗劑孟魯司特鈉的作用機制主要是與LTs受體選擇性結(jié)合，競爭性地阻斷半胱氨酸LTs(Cys-LTs)的作用，進而阻斷器官對LTs的反應；它能抑制肽素生長因子對嗜酸性、嗜堿性粒細胞的促成熟作用，使血液中嗜酸性粒細胞減少[9]，調(diào)節(jié)AR患者Th1/Th2細胞功能平衡紊亂[10]，從而減輕炎癥反應。LTs受體拮抗劑一直以來是治療哮喘的重要藥物，近年來逐漸應用于AR的治療。AR的階梯治療方案中，LTs受體拮抗劑是中重度間歇性及持續(xù)性AR可選擇的藥物。ARIA 2008年指南對成人和兒童(>6歲)季節(jié)性AR治療藥物，均推薦LTs受體拮抗劑[3]。ARIA 2010年指南指出：成人和兒童季節(jié)性AR、學齡前兒童持續(xù)性AR建議應用LTS受體拮抗劑[4]。近來也有不少文獻報道LTs受體拮抗劑在AR治療中的作用[11-12]。組胺是AR中另一種重要炎性介質(zhì)，抗組胺藥可有效緩解鼻癢、噴嚏和流涕等癥狀,適用于輕度間歇性和持續(xù)性AR，與鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療中重度AR是中華醫(yī)學會AR診斷和治療指南推薦的方案。

本研究中，所有患者按總癥狀VAS評分的量化指標分類均屬于中重度AR。鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合H1受體阻滯劑治療AR，癥狀控制較好；而鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合H1受體阻滯劑及LTs受體拮抗劑三種藥物聯(lián)合治療的效果優(yōu)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合H1受體阻滯劑組，說明LTs受體拮抗劑在AR治療中發(fā)揮著不可忽視的作用。

鼻塞是AR患者最為困擾的癥狀，對生活質(zhì)量影響最為明顯。半胱氨酰LTs是AR遲發(fā)相中的重要炎性介質(zhì)，也是引起鼻塞的重要炎性介質(zhì)。2014年AR日本指南指出，LTs受體拮抗劑孟魯司特鈉對緩解AR引起的鼻塞效果顯著，在用藥1周時鼻塞緩解，用藥4周時效果最為明顯[2]。這可能是B組療效優(yōu)于A組的重要原因。

筆者也發(fā)現(xiàn)，部分AR患者起初對鼻用糖皮質(zhì)激素的反應良好,經(jīng)過一段時間后,對皮質(zhì)激素的反應逐漸降低甚至無效，這種情況可能是出現(xiàn)類固醇抵抗(steroidresistant，SR)。SR型AR為部分AR患者應用糖皮質(zhì)激素不能有效地緩解癥狀或者對吸入性糖皮質(zhì)激素無反應[13],且變應性疾病越嚴重出現(xiàn)SR的可能越大。而LTs受體拮抗劑對于類固醇抵抗型AR及難治性AR均有作用。糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用有濃度的依賴性，只有達到一定濃度的糖皮質(zhì)激素才能有效地發(fā)揮作用。高濃度的糖皮質(zhì)激素在組織集聚可能產(chǎn)生不良反應。研究表明，口服LTs受體拮抗劑對AR的療效與鼻用糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同及部分替代的作用[8]，可能降低鼻用糖皮質(zhì)激素的濃度，從而避免了高濃度糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的不良反應。LTs受體拮抗劑孟魯司特鈉對AR的治療有效為糖皮質(zhì)激素抵抗患者提供了一種選擇。

本研究表明,對中重度持續(xù)性AR患者，由于可能存在糖皮質(zhì)激素抵抗，LTs受體拮抗劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及H1受體阻滯劑的療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合H1受體阻滯劑。即使對糖皮質(zhì)激素反應良好的患者，3種藥物聯(lián)合使用可顯著改善AR患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，增加患者的治療信心，癥狀控制后逐漸減量的降階梯治療方案為AR的治療提供一種新思路，值得推薦。

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(編輯:張慧茹)

收稿日期:2015-07-06

作者簡介:李朝清(1973-)，男，主治醫(yī)師通訊作者: 王英歌.Email：wyg10302013@163.com

中圖分類號:R322.31; R765.21; R916.3

文獻標志碼:B

文章編號:1672-4194(2016)01-0060-02

2.福建醫(yī)科大學 附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，福州

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