鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對重型腦損傷患者心率變異性及血清兒茶酚胺變化的影響

丘培利, 肖建敏, 王開宇1,, 龔書榕1,, 葉　勇1,, 許鏡清1,, 于榮國1,

1.福建省立醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)三科，福州　350001;

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鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對重型腦損傷患者心率變異性及血清兒茶酚胺變化的影響

丘培利1,2,3, 肖建敏2, 王開宇1,2, 龔書榕1,2, 葉勇1,2, 許鏡清1,2, 于榮國1,2

1.福建省立醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)三科，福州350001;

摘要:目的研究鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對重型腦損傷患者早期心率變異性(HRV)及血清兒茶酚胺的影響，明確重型腦損傷患者早期使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑的安全性及有效性。方法單中心、前瞻性、非隨機(jī)對照、開放研究。收集起病48 h內(nèi)入住外科重癥病房(SICU)的重型腦損傷患者34例為研究對象，其中鎮(zhèn)靜組15例在入住SICU后即予咪達(dá)唑侖及舒芬太尼持續(xù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，非鎮(zhèn)靜組19例按SICU常規(guī)治療。連續(xù)3 d監(jiān)測所有患者同一時間段24 h動態(tài)心電圖；連續(xù)4 d檢測所有患者每天8:00血兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素)水平。收集同期24例體檢者作為對照組。結(jié)果鎮(zhèn)靜組及非鎮(zhèn)靜組的血清兒茶酚胺的水平與正常參考值比較均升高(P<0.05)，非鎮(zhèn)靜組兒茶酚胺水平較鎮(zhèn)靜組高，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。鎮(zhèn)靜組和非鎮(zhèn)靜組的HRV各指標(biāo)水平均明顯小于對照組(P<0.05)。短期預(yù)后評估中鎮(zhèn)靜組的昏迷天數(shù)、總住院時間均明顯小于非鎮(zhèn)靜組(P<0.05)。結(jié)論重型腦損傷可引起血清兒茶酚胺升高及自主神經(jīng)功能紊亂。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可以改善自主神經(jīng)功能紊亂，減少兒茶酚胺分泌，改善短期預(yù)后，但仍需大樣本的研究以證實。

關(guān)鍵詞:腦損傷； 鎮(zhèn)痛； 催眠藥和鎮(zhèn)靜藥； 心率； 兒茶酚胺類； 交感神經(jīng)系統(tǒng)； 副交感神經(jīng)系統(tǒng)

重型顱腦損傷后常常出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，并發(fā)腦心綜合征，目前仍無有效的治療方法。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是其治療方法之一。但早期使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑仍存在爭議。本研究通過比較重型腦損傷患者在使用或不使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑下早期心率變異性(heart rate variability，HRV)、血清兒茶酚胺水平變化及昏迷天數(shù)、住院時間等預(yù)后指標(biāo)變化，對早期使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的安全性及有效性進(jìn)行評價。

1對象與方法

1.1對象收集2013年3月-2014年3月筆者醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)三科(surgical intensive care unit, SICU)重型腦損傷患者34例為研究對象。參照Colton的研究及《中國腦血管病防治指南》中顱腦外傷、腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱腦損傷后48 h內(nèi)入住SICU(包括顱腦外傷、腦血管疾病、顱腦手術(shù)后)；(2)顱腦CT/CTA明確顱腦損傷診斷；(3)GCS評分在3～8分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<16周歲或>75周歲；(2)有心臟疾病(心肌損害、心律失常、心功能衰竭、冠心病等)、腦功能障礙、糖尿病、嚴(yán)重肝功能障礙基礎(chǔ)疾病者；(3)循環(huán)不穩(wěn)定，經(jīng)合理補(bǔ)液后，平均動脈壓<55 mmHg或左心室射血分?jǐn)?shù)<30%；(4)穿透性腦損傷、脊髓損傷。選擇在同一時期無心臟病史、糖尿病史和服用特殊藥物的正常HRV的門診體檢者24例為對照組。本研究方案得到福建醫(yī)科大學(xué)、福建省立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并在遵循患者或患者家屬知情同意原則下進(jìn)行。

1.2方法

1.2.1分組采用非隨機(jī)對照分組方法。根據(jù)ICU患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療指南及專家共識[3-4]，結(jié)合臨床實際治療需要，由同一醫(yī)師將研究對象分為使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥的鎮(zhèn)靜組(15例)和未使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥的非鎮(zhèn)靜組(19例)，如有躁動、機(jī)械通氣人機(jī)對抗、顱內(nèi)高壓的患者進(jìn)入鎮(zhèn)靜組。鎮(zhèn)靜組、非鎮(zhèn)靜組和對照組3組之間的性別和年齡比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，3組各指標(biāo)采集在均在同一時間點完成。

1.2.2用藥鎮(zhèn)靜組在納入后24 h內(nèi)使用咪達(dá)唑侖0.02～0.04 mg·kg-1·h-1持續(xù)泵入、舒芬太尼1～3 μg/h持續(xù)泵入(舒芬太尼50 μg，咪達(dá)唑侖50 mg用生理鹽水、葡萄糧液稀釋配至50 mL，使舒芬太尼濃度達(dá)1 μg/mL、咪達(dá)唑侖濃度1 mg/mL)，均由同一主任醫(yī)師根據(jù)成人非語言疼痛量表(the adult nonverbal pain scale, NVPS)調(diào)整藥物劑量[5]，維持NVPS≤4分時每4 h評估1次NVPS，NVPS>4分時追加咪達(dá)唑侖0.01 mg·kg-1·h-1。

1.2.3基礎(chǔ)治療根據(jù)《重型顱腦外傷管理指南》，均予脫水利尿、防治癲癇，營養(yǎng)神經(jīng)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定(酸堿、電解質(zhì)平衡)等治療，各組除了干預(yù)藥物的因素不同，其余因素如藥物干預(yù)、呼吸循環(huán)等器官功能支持無明顯差別。

1.3監(jiān)測指標(biāo)

1.3.1一般資料性別、年齡、體質(zhì)量、既往史、顱腦損傷情況(鹿特丹CT評分、馬歇爾CT分級[6])、納入時GCS評分、治療情況、損傷類型。

1.3.2血兒茶酚胺水平入住SICU的前4天(第1～4天)每天早晨8：00在患者安靜狀態(tài)下抽取靜脈血4 mL，置于抗凝試管中，立即離心(2 000 r/min，5 min)取上清液(血漿2 mL)，存放于-80 ℃冰箱直至統(tǒng)一檢測，高效液相色譜分析法測定血清腎上腺素及去甲腎上腺素水平。對比顱腦損傷后血清兒茶酚胺的濃度變化。1.3.3心率變異率納入研究后連續(xù)在第1～3天使用動態(tài)心電血壓記錄儀(CB-1306-C，中健科儀有限公司)行24 h(均為8：00至次日8：00)動態(tài)心電圖監(jiān)測。使用心電血壓回顧分析系統(tǒng)(版本6.1.8[A.5]，中健科儀有限公司)統(tǒng)一分析HRV的時域指標(biāo)及頻域指標(biāo)，了解顱腦損傷后HRV的變化情況。HRV指標(biāo)的定義、意義列于表1[7]。

表1　心率變異性各指標(biāo)的定義及意義

msec、ms：毫秒；AU：抽象值.

1.3.4預(yù)后指標(biāo)死亡率、納入研究后28 d的GOSE/GOS/GCS評分、ICU住院天數(shù)、總住院天數(shù)、昏迷天數(shù)、機(jī)械通氣天數(shù)。

2結(jié)果

2.1研究對象基線資料鎮(zhèn)靜組、非鎮(zhèn)靜組和對照組間的性別和年齡比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；鎮(zhèn)靜組和非鎮(zhèn)靜組的納入時GCS評分、鹿特丹CT評分、馬歇爾CT分級、既往高血壓病史、治療方法比較，差別也均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組研究對象間具有可比性(表2)。

2.2血清兒茶酚胺水平

2.2.1非鎮(zhèn)靜組和鎮(zhèn)靜組與正常參考值比較重型腦損傷后，與正常參考值比較，鎮(zhèn)靜組第2天的腎上腺素水平及非鎮(zhèn)靜組中第1～4天的腎上腺素水平均明顯升高，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；非鎮(zhèn)靜組中第2～4天去甲腎上腺素水平較正常參考值明顯升高，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表中兒茶酚胺的正常參考值參考《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辭典》[8]，即腎上腺素的參考值為0～87.9 pg/mL，去甲腎上腺素為64.1～548.2 pg/mL(表3)。

2.2.2鎮(zhèn)靜組與非鎮(zhèn)靜組間比較非鎮(zhèn)靜組除第3天腎上腺素水平<鎮(zhèn)靜組，第1天去甲腎上腺素水平<鎮(zhèn)靜組外，其余非鎮(zhèn)靜組兒茶酚胺水平均>鎮(zhèn)靜組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組的腎上腺素水平在第2天短暫下降后又逐漸升高，且以非鎮(zhèn)靜組更為明顯。但各組每天的兒茶酚胺之間變化均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，圖1)。

表2　基本資料

表3　兒茶酚胺檢測結(jié)果

2.3HRV各指標(biāo)的變化

2.3.1反映植物神經(jīng)總活性的指標(biāo)鎮(zhèn)靜組及非鎮(zhèn)靜組第1～3天的SDNN、LF、TP指標(biāo)均<對照組，除第1天的LF指標(biāo)差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)外，其余均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。非鎮(zhèn)靜組SDNN指標(biāo)均<鎮(zhèn)靜組；LF指標(biāo)中，第1，3天非鎮(zhèn)靜組<鎮(zhèn)靜組；TP指標(biāo)中，第3天非鎮(zhèn)靜組<鎮(zhèn)靜組，但差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。雖然鎮(zhèn)靜組與非鎮(zhèn)靜組之間比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但從第1～3天的變化趨勢看，非鎮(zhèn)靜組的SDNN、LP、TP指標(biāo)均持續(xù)下降，而鎮(zhèn)靜組在下降后回升(圖2)。

2.3.2反映迷走神經(jīng)活性的指標(biāo)對照組的RMSDD、PNN50及HF指標(biāo)均高于重型腦損傷的非鎮(zhèn)靜組和鎮(zhèn)靜組患者，其中對照組與實驗組之間第1～3天的RMSDD指標(biāo)比較，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；PNN50中，第3天非鎮(zhèn)靜組與對照組比較，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，余無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。重型腦損傷的鎮(zhèn)靜組和非鎮(zhèn)靜組之間比較，除了鎮(zhèn)靜組第1天的HF指標(biāo)及第2天的RMSDD指標(biāo)<非鎮(zhèn)靜組，其余時間反映迷走神經(jīng)活性的HF、PNN50、RMSDD指標(biāo)均是非鎮(zhèn)靜組<鎮(zhèn)靜組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。從趨勢上看，非鎮(zhèn)靜組在第3天均有明顯下降過程，而鎮(zhèn)靜組下降得緩慢甚至有所回升(圖3)。

2.3.3反映交感神經(jīng)活性的指標(biāo)非鎮(zhèn)靜組和鎮(zhèn)靜組的SDANN指標(biāo)均<對照組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，圖4)。

2.3.4反映交感和迷走神經(jīng)平衡的HRV指標(biāo)非鎮(zhèn)靜組和鎮(zhèn)靜組的LF/HF變化明顯<對照組。而鎮(zhèn)靜組與非鎮(zhèn)靜組之間比較，非鎮(zhèn)靜組LF/HF值更高，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，圖5)。

2.4預(yù)后指標(biāo)

2.4.1死亡率34例中，鎮(zhèn)靜組死亡2例(2/15)，非鎮(zhèn)靜組死亡4例(4/19)，2組死亡率比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2檢驗中Fisher確切概率法P=0.437)。

2.4.2短期預(yù)后指標(biāo)鎮(zhèn)靜組的昏迷天數(shù)和總住院時間圴<非鎮(zhèn)靜組,差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。鎮(zhèn)靜組的ICU住院時間及機(jī)械通氣天數(shù)<非鎮(zhèn)靜組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。鎮(zhèn)靜組的28天GOSE評分、GOS評分、GCS評分均高于非鎮(zhèn)靜組，但差別無統(tǒng)計學(xué)上意義(P<0.05,表4)。

表4　存活患者的短期預(yù)后指標(biāo)

與非鎮(zhèn)靜組比較，★：P<0.05，★★：P<0.01.

3討論

重型腦損傷后有8%～33%出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂[9-11]，并發(fā)的腦心綜合征更是常見。咪達(dá)唑侖屬于新型短效、目前臨床上常用的唯一的水溶性苯二氮卓(benzodiazepines，BZ)類藥物，可以迅速透過血-腦脊液屏障，隨劑量增加起到抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌松等作用。其作用機(jī)制是與BZ受體結(jié)合，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)γ氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)與GABA受體結(jié)合，使Cl-通道開放，促使Cl-內(nèi)流，引起細(xì)胞膜的超極化，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)的抑制效應(yīng)，減少中樞性兒茶酚胺的釋放[12-13]。舒芬太尼是一種強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，它可以抑制應(yīng)激反應(yīng)，減少腦水腫，有一定腦保護(hù)作用[14]。“Lund Concept”(隆德概念)中治療重型顱腦損傷患者的策略之一是以咪達(dá)唑侖或異丙酚來持續(xù)鎮(zhèn)靜以降低機(jī)體的應(yīng)激水平及腦的能量代謝從而改善預(yù)后[15-16]，據(jù)此并結(jié)合筆者科室臨床實際情況，選用咪達(dá)唑侖及舒芬太尼。

本研究中，重型顱腦外傷后無論是鎮(zhèn)靜組還是非鎮(zhèn)靜組，其血清兒茶酚胺的水平均較正常水平升高，且以非鎮(zhèn)靜組升高更為明顯，這與國內(nèi)外大量文獻(xiàn)報道顱腦外傷后血清兒茶酚胺升高相一致[17-20]。非鎮(zhèn)靜組兒茶酚胺比鎮(zhèn)靜組升高更為明顯，說明使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物可能可減少血清兒茶酚胺的分泌。但其差別在統(tǒng)計學(xué)上無意義(P>0.05)，考慮可能與樣本數(shù)小有關(guān)，因此需要大樣本量的研究來進(jìn)一步驗證重型顱腦外傷后早期使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物是否可以減輕交感興奮、減少兒茶酚胺的分泌。

研究指出，嚴(yán)重顱腦外傷后HRV下降，且HRV分析可以作為重型顱腦外傷患者死亡和不良預(yù)后的一個無創(chuàng)性預(yù)測指標(biāo)[21-24]。本研究中，反映植物神經(jīng)總活性的HRV指標(biāo)(SDNN、TP、LF)、反映迷走神經(jīng)活性的指標(biāo)(RMSDD、PNN50、HF)及反映交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)之間平衡的指標(biāo)(LF/HF)在鎮(zhèn)靜組和非鎮(zhèn)靜組中均小于對照組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義，說明顱腦損傷后出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為HRV指標(biāo)的下降。通常認(rèn)為HRV指標(biāo)的下降提示交感神經(jīng)活性相對占優(yōu)勢[7]。雖然鎮(zhèn)靜組與非鎮(zhèn)靜組之間比較,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但從圖2，3的變化趨勢中可以看出，相對于非鎮(zhèn)靜組各指標(biāo)的持續(xù)下降，鎮(zhèn)靜組下降得更為緩慢并有回升的趨勢，這說明使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑的鎮(zhèn)靜組顱腦損傷后自主神經(jīng)功能障礙可能更輕，恢復(fù)更快。這還需要大樣本的研究來進(jìn)一步驗證。而LF/HF指標(biāo)中，非鎮(zhèn)靜組比鎮(zhèn)靜組大，這與非鎮(zhèn)靜組迷走神經(jīng)活性下降更明顯，交感神經(jīng)相對更占優(yōu)勢相符合，與已有的研究結(jié)果相符[21,25]。

鎮(zhèn)靜組比非鎮(zhèn)靜組更少的昏迷天數(shù)和總住院時間說明鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可改善短期預(yù)后。其他短期預(yù)后指標(biāo)中，雖然鎮(zhèn)靜組均優(yōu)于非鎮(zhèn)靜組，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)，有待后續(xù)加大樣本量來進(jìn)一步證實。

由于危重病患者病情復(fù)雜多變、經(jīng)濟(jì)有限、中途退出等原因，故納入實驗的病例數(shù)少，相關(guān)數(shù)據(jù)部分缺失，導(dǎo)致部分實驗數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上無明顯差別；同時因臨床實際治療需要未能做到隨機(jī)分組，導(dǎo)致研究有潛在偏畸可能。本課題組其他成員將繼續(xù)延續(xù)本研究，從病例的積累、指標(biāo)的完善和加強(qiáng)長期預(yù)后的隨訪等方面進(jìn)行研究，以期進(jìn)一步明確重型腦損傷患者早期使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜劑的安全性及有效性。

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(編輯:張慧茹)

The Effects of Analgesic and Sedative on the Heart Rate Variability and Plasma Catecholamine in Patients after Severe Brain Injury

QIU Peili1,2,3, XIAO Jianmin2, WANG Kaiyu1,2, GONG Shurong1,2,YE Yong1,2, XU Jingqing1,2, YU Rongguo1,2

1.Department of Surgical Intensive Care Unit, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou 350001, China;2.College of Provincial Clinical Medicine，F(xiàn)ujian Medical University, Fuzhou 350004, China;3.Department of Anesthesiology, The First Hospital of Longyan Affiliated to Fujian Medical University, Longyan 364000,China

ABSTRACT:ObjectiveTo study the impact of analgesic and sedative on the heart rate variability (HRV) and plasma catecholamine in severe brain injury patients, to evaluate the safety and efficacy of analgesic and sedative early in severe brain injury patients.MethodA prospective, single-center, non-randomized controlled clinical trial was conducted in 34 severe brain injury patients admitted to our Surgical Intensive Care Unit (SICU) within 48 hours of injury.Midazolam and sufentanil were used in the sedated group(n=15) as soon as they were admitted to the SICU.The routine treatments were performed in both sedated group and non-sedated group(n=19).All patients underwent continuous 24 hours Holter monitoring for the same period for 3 consecutive days, and blood samples were drawn at 08:00 every day to check blood catecholamine levels (epinephrine and norepinephrine) for 4 consecutive days.We also collected 24 healthy subjects’ HRV indices from the same period, as normal control group.ResultsAfter severe brain injury, compared with normal reference values, the serum catecholamine levels in both the sedated group and non-sedated group were significantly increased(P<0.05); the epinephrine and norepinephrine levels in non-sedated group were higher than the sedated group, but the difference between them was not statistically significant (P>0.05).The levels of HRV indices in both the sedated group and non-sedated group were significantly less than the normal control group(P<0.05).The sedated group had shorter coma days and total hospital stay than the non-sedated group(P<0.05).ConclusionSevere brain injury can lead to plasma catecholamine levels increased and autonomic nervous system dysfunction.Using of the sedative and analgesic drugs can improve short-term prognosis and may improve autonomic nervous system dysfunction, though the study needs to be confirmed with large sample studies.

KEY WORDS:brain injuries； analgesia； hypnotics and sedatives； heart rate； catecholamines； sympathetic nervous system； parasympathetic nervous system

收稿日期:2015-09-23

基金項目:國家重點?？平ㄔO(shè)項目[財社2011(170)]；福建省衛(wèi)生廳創(chuàng)新基金(2009-CXB-1)

作者簡介:丘培利(1988-)，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士通訊作者: 于榮國. Email: garyyrg@yahoo.com

中圖分類號:R331.31； R614； R614.4； R742； R747

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-4194(2016)01-0031-07

2.福建醫(yī)科大學(xué) 省立臨床醫(yī)學(xué)院，福州350004;

3.福建醫(yī)科大學(xué) 附屬龍巖市第一醫(yī)院麻醉科，龍巖364000