不同劑量雙氯芬酸鈉預(yù)防內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的療效觀察

陳澤宇， 曹文瑜， 林　暉

福建醫(yī)科大學(xué) 附屬福州市第一醫(yī)院內(nèi)鏡室，福州　350009

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不同劑量雙氯芬酸鈉預(yù)防內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的療效觀察

陳澤宇， 曹文瑜， 林暉

福建醫(yī)科大學(xué) 附屬福州市第一醫(yī)院內(nèi)鏡室，福州350009

摘要:目的探討不同劑量雙氯芬酸鈉對內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)術(shù)后胰腺炎(PEP)及高淀粉酶血癥的預(yù)防效果。方法收集行ERCP取石術(shù)的患者244例，隨機分為4組，每組61例，其中低劑量組、中劑量組、高劑量組于術(shù)前30～60 min分別予雙氯芬酸鈉栓劑50，100，150 mg塞肛，空白組術(shù)前未予處理，觀察其術(shù)前及術(shù)后3，24 h血清淀粉酶水平，評估ERCP術(shù)后PEP及高淀粉酶血癥發(fā)生率及嚴重程度。結(jié)果4組在年齡、性別、ERCP手術(shù)方式及操作時間等方面差別均無統(tǒng)計學(xué)意義。PEP發(fā)生率低劑量組為16.4%(10/61)，中劑量組為6.6%(4/61)，高劑量組為4.9%(3/61)，空白組為18%(11/61)，4組術(shù)后PEP總體發(fā)病率差別有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.07，P=0.045)，其中，空白組與低劑量組、中劑量組與高劑量組比較差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.058，P=0.810；χ2=0.152，P=0.697)，而低劑量組與高劑量組比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.219，P=0.040)。術(shù)后高淀粉酶血癥總體發(fā)病率差別無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.83，P=0.419)。空白組發(fā)生重度PEP 1例，各實驗組均未發(fā)生；空白組發(fā)生中度PEP 3例，低劑量組發(fā)生2例；中、高劑量組發(fā)生的PEP均為輕度。結(jié)論50 mg雙氯芬酸鈉栓劑未能有效預(yù)防PEP的發(fā)生，100及150 mg雙氯芬酸鈉栓劑均能有效降低PEP的發(fā)生率，且效果相當，故推薦使用100 mg雙氯芬酸鈉栓劑預(yù)防PEP發(fā)生。

關(guān)鍵詞:胰膽管造影術(shù)，內(nèi)窺鏡逆行； 胰腺炎； 高淀粉酶血癥； 雙氯酚酸

目前內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)已成為診斷和治療胰膽系統(tǒng)疾病的重要手段，但其系創(chuàng)傷性手術(shù)，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥不可避免，尤其ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)和高淀粉酶血癥最為常見，國內(nèi)外報道，PEP總發(fā)生率約1.3%～24.4%[1-2]。磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)在急性胰腺炎早期炎癥的瀑布效應(yīng)中起重要作用，而非甾體類抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drug，NSAID)作為有效的PLA2抑制劑，阻斷急性胰腺炎早期的炎癥反應(yīng)，可降低PEP的發(fā)生率[3-5]。研究表明，直腸應(yīng)用NSAID可以作為適宜的預(yù)防PEP的藥物，尤其是對于高風(fēng)險患者，歐洲胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會建議，對于ERCP術(shù)前或者術(shù)后的患者，直腸應(yīng)用吲哚美辛或者雙氯芬酸預(yù)防PEP，推薦等級A級[6]。大多數(shù)學(xué)者采用吲哚美辛或雙氯芬酸鈉100 mg一次性給藥，Otsuka等在一項隨機對照研究中認為，低劑量(25或50 mg)雙氯芬酸鈉經(jīng)直腸給藥同樣有效，但未與100 mg給藥組進行對比研究[7]。目前臨床上用藥劑量尚無明確的統(tǒng)一標準，故本研究通過比較不同劑量雙氯芬酸鈉對PEP及高淀粉酶血癥的預(yù)防效果，探討適宜劑量，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1對象與方法

1.1對象選取2013年1月-2015年6月行ERCP診療的患者244例，男性112例，女性132例，年齡(60.32±15.68)歲(18～90歲)。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)術(shù)前血清淀粉酶正常；(3)術(shù)前影像學(xué)提示胰腺組織正常；(4)膽管結(jié)石。排除標準：(1)非膽管結(jié)石疾病；(2)近期使用NSAID藥物；(3)術(shù)前血清淀粉酶異?；蚣甭砸认傺?；(4)心肺功能不全；(5)<18歲患者、孕婦、泛影葡胺過敏者；(6)凝血機制異常；(7)近期出現(xiàn)消化道出血；(8)貧血(血紅蛋白<9.0 g/L)；(9)對雙氯芬酸鈉或其他NSAID藥物過敏；(10)嚴重膽管感染。本研究已報筆者醫(yī)院倫理委員會審批通過，入選患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2方法按隨機數(shù)字表將患者隨機分為4組，每組61例，各組間性別、年齡、手術(shù)方式及操作時間差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，基線資料具有可比性(表1)。低劑量組、中劑量組、高劑量組于ERCP術(shù)前30～60 min分別予雙氯芬酸鈉栓劑50，100，150 mg塞肛，空白組術(shù)前未予處理。患者均在全麻下完成手術(shù)。根據(jù)術(shù)中情況，選用乳頭括約肌切開術(shù)或乳頭括約肌氣囊擴張取石、碎石后取石或氣囊取石、放置塑料膽管支架等相關(guān)的治療性操作方法。4組患者術(shù)后均常規(guī)禁食24 h，若發(fā)現(xiàn)PEP，可適當延長禁食時間，并常規(guī)應(yīng)用抑酸、抗炎、補液等治療。分別于術(shù)前及術(shù)后3，24 h監(jiān)測血清淀粉酶以及患者腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等情況，觀察4組PEP發(fā)生例數(shù)和嚴重程度以及其他不良反應(yīng)情況。

表1　各組間一般資料及手術(shù)方式

EPBD：內(nèi)鏡下十二指腸乳頭球囊擴張術(shù)；EST：內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開取石術(shù).表中數(shù)據(jù)除年齡、操作時間，余為n.

1.3高淀粉酶血癥和PEP診斷標準根據(jù)1991年Cotton等專家組制定的標準[8]：高淀粉酶血癥可定義為ERCP術(shù)后血淀粉酶高于正常上限值(筆者醫(yī)院為96 U/L)。ERCP術(shù)后血清淀粉酶高于正常上限的3倍，且出現(xiàn)腹痛持續(xù)時間超過24 h，可定義為PEP。PEP嚴重程度分級：輕度，需入院治療或延長原計劃入院時間至2～3 d；中度，需入院治療4～10 d；重度，需入院治療10 d以上，出現(xiàn)局部或全身并發(fā)癥，需住ICU治療或行侵入性治療(如經(jīng)皮引流或外科手術(shù))。

2結(jié)果

2.1各組術(shù)后血清淀粉酶比較術(shù)后3h血清淀粉酶F=3.52，P=0.016，可認為4組術(shù)后3h血清淀粉酶的均數(shù)不全相同，即至少有2個不同。術(shù)后24h血清淀粉酶F=4.50，P=0.004，可認為4組術(shù)后24h血清淀粉酶的均數(shù)不全相同，即至少有2個不同(表2)。各組間兩兩比較，結(jié)果提示，術(shù)后3h，血清淀粉酶低、中劑量組及空白組均高于高劑量組，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；低、中劑量組與空白組間相互比較差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后24h，血清淀粉酶空白組與低劑量組均高于中、高劑量組，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；空白組與低劑量組比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表2各組間術(shù)后3，24h血清淀粉酶比較

Tab2Comparisonofserumamylase3hor24hafterERCPineachgroupU/L

與術(shù)后3 h比較，P<0.05.

表3　各組間術(shù)后3，24 h血清淀粉酶的兩兩比較

組間比較，☆：P<0.05.

2.2PEP及術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生情況各組術(shù)后PEP發(fā)生率見表4。按α=0.05檢驗水準，認為4組術(shù)后PEP總體發(fā)病率有差別(χ2=8.07，P=0.045)，其中，空白組與低劑量組比較、中劑量組與高劑量組比較差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.058，P=0.810；χ2=0.152，P=0.697)，低劑量組與高劑量組比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.219，P=0.040)。各組術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率見表4，各組總體發(fā)病率差別無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.83，P=0.419)。

表4各組間術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的發(fā)生情況

Tab 4Comparison of incidence of PEP and hyperamylasemia in each group

表中數(shù)據(jù)為n(%).☆：P<0.05.

2.3PEP分級及不良反應(yīng)空白組發(fā)生重度PEP 1例、中度PEP 3例；3個實驗組均未發(fā)生重度PEP，其中低劑量組發(fā)生中度PEP 2例，中、高劑量組發(fā)生的PEP均為輕度。使用雙氯芬酸鈉栓劑過程未發(fā)生消化道出血、惡心、嘔吐、胃不適、燒灼感、返酸等不適。

3討論

PEP是ERCP術(shù)后最為常見的并發(fā)癥之一，其影響因素與括約肌功能障礙、既往有PEP病史、女性患者、乳頭括約肌預(yù)切開、胰管注射造影劑、多次插管困難及操作者的技術(shù)嫻熟程度等有關(guān)[9]。目前預(yù)防及減少PEP發(fā)生的措施包括藥物干預(yù)和內(nèi)鏡干預(yù)，其中藥物干預(yù)包括：(1)減少炎癥反應(yīng)的藥物如抗氧化劑、抗生素、類固醇激素及非甾體類抗炎藥的使用；(2)降低Oddi’s括約肌壓力的藥物如硝酸甘油等；(3)抑制胰酶活性的藥物如加貝酯、烏司他丁；(4)抑制胰酶分泌的藥物如生長抑素及其衍生物奧曲肽。目前只有直腸給予雙氯芬酸或吲哚美辛預(yù)防PEP療效確切，其余藥物的療效尚存爭議[6]。

近年來，關(guān)于NSAID預(yù)防PEP的臨床研究顯示出良好的應(yīng)用前景。NSAID預(yù)防PEP的機制尚不完全清楚，可能是通過抑制前列腺素的合成和阻斷胰腺炎的炎癥級聯(lián)反應(yīng)來預(yù)防PEP的發(fā)生[10]。Makela等研究發(fā)現(xiàn)，NSAID可有效抑制重癥胰腺炎患者血清磷脂酶A2的活性及中性粒細胞/內(nèi)皮細胞的粘附，減輕急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)[11]。Simon等研究表明，NSAID可通過抑制中性粒細胞活化，減輕PEP的炎癥程度[12]。Murray等研究發(fā)現(xiàn)，220例ERCP患者術(shù)后立即經(jīng)直腸給予100 mg雙氯芬酸鈉，與對照組相比，PEP發(fā)生率顯著降低(7/110vs17/110，P=0.049)[13]。

NSAID抑制前列腺素的效果與劑量呈正相關(guān)性，雙倍劑量的雙氯芬酸鈉能夠使抑制前列腺素的效果增加60%～65%[14]。大部分隨機對照試驗采用100 mg雙氯芬酸鈉栓劑預(yù)防PEP，但也有報道，低劑量(25 mg或50 mg)雙氯芬酸鈉經(jīng)直腸給藥同樣有效[3-5,7]。該研究隨機納入104例行ERCP的患者，低劑量組術(shù)前30 min給予50 mg雙氯芬酸鈉栓劑，體質(zhì)量不足50 kg者劑量減至25 mg，空白組未予處理，結(jié)果顯示PEP發(fā)生率低劑量組顯著低于空白組(2/51vs10/53，P=0.017)。本研究采用50，100，150 mg的雙氯芬酸鈉觀察PEP的預(yù)防效果，結(jié)果提示，50 mg雙氯芬酸鈉栓劑未能有效預(yù)防PEP的發(fā)生，100 mg及150 mg雙氯芬酸鈉栓劑均能有效降低PEP發(fā)生率，高劑量組PEP發(fā)生率低于中劑量組(4.9%vs6.6%)，但兩者之間比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示增加劑量未能降低PEP的發(fā)生率，其原因可能與以下因素有關(guān)：(1)雖增加雙氯芬酸鈉的劑量能夠加強對前列腺素的抑制作用，但前列腺素僅是PEP的發(fā)病因素之一，未能完全影響PEP預(yù)后效果；(2)血藥濃度與藥效為非線性相關(guān)，血藥濃度上升，藥效上升，達到最大值后，血藥濃度再上升，藥效持平甚至回落，故可考慮雙氯芬酸鈉栓劑預(yù)防PEP最大藥效劑量為100 mg。

目前雙氯芬酸鈉預(yù)防PEP采用直腸給藥有效，而通過口服、肌內(nèi)注射或靜滴效果不佳或無效[15-16]。其原因可能與藥物首關(guān)消除有關(guān)，雙氯芬酸鈉通過口服、肌內(nèi)注射或靜滴，大約50%在肝臟代謝，減少進入體循環(huán)量，而直腸給藥可避免首關(guān)消除，且吸收迅速。雙氯芬酸和吲哚美辛經(jīng)直腸給藥達藥物峰濃度需30～90 min，其生物利用度100%，半衰期2 h。經(jīng)口途徑，達藥物峰濃度需2 h，生物利用度50%～60%，半衰期1.2～2 h[17]。因此ERCP術(shù)前即刻直腸給藥起效可能更快，效果可能更好，且經(jīng)直腸給藥可避免關(guān)于NSAID可能引發(fā)上消化道出血不良反應(yīng)的擔(dān)憂，較口服更加安全。本研究在使用雙氯芬酸鈉栓劑過程中未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

總之，本研究結(jié)果表明，50 mg雙氯芬酸鈉栓劑未能有效預(yù)防PEP的發(fā)生，100及150 mg雙氯芬酸鈉栓劑均能有效降低PEP的發(fā)生率，且效果相當，故推薦使用100 mg雙氯芬酸鈉栓劑預(yù)防PEP發(fā)生。當然，鑒于本研究為單中心小樣本研究，亟待多中心、大樣本的研究證實。

參考文獻：

[1]Andriulli A, Loperfido S, Napolitano G,etal. Incidence rates of post-ERCP complications: a systematic survey of prospective studies[J].AmJGastroenterol, 2007,102(8):1781-1788.

[2]Freeman M L, Guda N M. Prevention of post-ERCP pancreatitis: a comprehensive review[J].GastrointestEndosc, 2004,59(7):845-864.

[3]Yuhara H, Ogawa M, Kawaguchi Y,etal. Pharmacologic prophylaxis of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: protease inhibitors and NSAIDs in a meta-analysis[J].JGastroenterol, 2014,49(3):388-399.

[4]Ding X, Chen M, Huang S,etal. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for prevention of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis[J].GastrointestEndosc, 2012,76(6):1152-1159.

[5]Yuhara H, Ogawa M, Kawaguchi Y,etal. Pharmacologic prophylaxis of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: protease inhibitors and NSAIDs in a meta-analysis[J].JGastroenterol, 2014,49(3):388-399.

[6]Dumonceau J M, Andriulli A, Elmunzer B J,etal. Prophylaxis of post-ERCP pancreatitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline updated June 2014[J].Endosc, 2014,46(9):799-815.

[7]Otsuka T, Kawazoe S, Nakashita S,etal. Low-dose rectal diclofenac for prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a randomized controlled trial[J].JGastroenterol, 2012,47:912-917.

[8]Cotton P B, Lehman G, Vennes J,etal. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus[J].GastrointestEndosc, 1991,37(3):383-393.

[9]Cotton P B, Garrow D A, Joseph G,etal. Risk factors for complications after ERCP: a multivariate analysis of 11,497 procedures over 12 years[J].GastrointestEndosc, 2009,70(1):80-88.

[10]Santos-Antunes J, Pereira P, Vilas-Boas F,etal. Efficacy of post-ERCP pancreatitis prophylaxis[J].Pancreatology, 2015,15(3):S124-S124.

[11]Makela A, Kuusi T, Schroder T. Inhibition of serum phospholipase-A2in acute pancreatitis by pharmacological agentsinvitro[J].ScandJClin, 1997,57(5):401-407.

[12]Simon L S. Actions and toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].CurrOpinRheumatol, 1995,7(3):169-175．

[13]Murray B, Carter R, Imrie C，etal. Diclofenac reduces the incidence of acute pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography.[J].Gastroenterol, 2003, 124(7):1786-1791.

[14]George G, Markantonis S L. Relationships between the concentrations of prostaglandins and the nonsteroidal antiinflammatory drugs indomethacin, diclofenac, and ibuprofen[J].PharmacotherapytheJournalofHumanPharmacology&DrugTherapy, 2005,25(1):18-25.

[15]Se Woo P, Moon Jae C, Tak Geun O,etal. Intramuscular diclofenac for the prevention of post-ERCP pancreatitis: a randomized trial[J].Endoscopy, 2015,47(1):33-39.

[16]Cheon Y K, Cho K B, Watkins J L,etal. Efficacy of diclofenac in the prevention of post-ERCP pancreatitis in predominantly high-risk patients: a randomized double-blind prospective trial[J].GastrointestEndosc, 2007,66(6):1126-1132.

[17]Dai H F. Role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis[J].Hepatobiliary&PancreaticDiseasesInternational, 2009,8(1):11-16.

(編輯：何佳鳳)

Efficacy of Different Doses of Diclofenac for Prevention of Post-endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Pancreatitis

CHEN Zeyu, CAO Wenyu, LIN Hui

Department of Endoscopy, Fuzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Fuzhou 350009, China

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the preventive effect of diclofenac at different doses on post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia.MethodsA total of 244 patients with choledocholithiasis from January 2013 to June 2015 were enrolled to receive ERCP and randomly divided into four groups to receive low dose diclofenac group (50 mg, n=61), moderate dose diclofenac group (100 mg, n=61), high dose diclofenac group (150 mg, n=61) or no diclofenac, at half an hour to one hour, before ERCP.The level of serum amylase before and 3 h or 24 h after ERCP were measured, Incidence of post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia were assessed in four groups.ResultsThere were no significant differences among four groups in age, gender, surgery method and time of ERCP.The incidences of post-ERCP pancreatitis were 16.4%(10/61), 6.6%(4/61) and 4.9%(3/61), and 18%(11/61)in diclofenac dose groups and in blank group respectively.The total incidences of post-ERCP pancreatitis in four groups were significantly different (χ2=8.07, P=0.045).There was no significant difference either between low dose group and blank group (χ2=0.058, P=0.810), or between moderate dose group and high dose group (χ2=0.152, P=0.697).There was significant difference between low dose group and high dose group (χ2=4.219, P=0.040).The incidences of hyperamylasemia had no significant difference among four groups (χ2=2.83, P=0.419).There was one case of severe PEP in blank group, while none in experimental groups.Three moderat PEP was observed in blank group and two in low dose group.The PEP that was observed in moderate and high dose groups were mild.ConclusionThe prevention of PEP may not be achieved with diclofenac suppository at 50 mg, however at 100 mg or 150 mg, diclofenac suppository can have preventive effect on post-ERCP pancreatitis and the effect is similar for the two doses.Therefore, we recommend that 100 mg diclofenac suppository should be used for preventing PEP.

KEY WORDS:cholangiopancreatography, endoscopic retrograde; pancreatitis; hyperamylasemia; diclofenac

收稿日期:2015-11-05

作者簡介:陳澤宇(1977-)，男，主治醫(yī)師. Email: 37430578@qq.com

中圖分類號:R576； R619.2； R971.1

文獻標志碼:A

文章編號:1672-4194(2016)01-0043-05