低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型重度子癇前期療效評(píng)價(jià)的meta分析

張　展　王金銘　石　瑛　張琳琳　蔣陳東　楊小倩　徐　娜　朱　海　宋婉玉

1. 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科(450052)；2.商丘醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校

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·專題研究·

低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型重度子癇前期療效評(píng)價(jià)的meta分析

張展1,2王金銘1石瑛1張琳琳1蔣陳東1楊小倩1徐娜1朱海1宋婉玉1

1. 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科(450052)；2.商丘醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校

摘要目的：運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法評(píng)價(jià)低分子肝素(LMWH)聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型重度子癇前期的療效。方法:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、CA、CNKI、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)并查閱檢索到的納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，盡可能獲取所有相關(guān)文獻(xiàn)。制定嚴(yán)格的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)Cocharane手冊(cè)5.1.0質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用Review Manager5.3軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果：最終納入27篇RCT，共納入2363例早發(fā)型重度子癇前期患者。meta分析結(jié)果顯示，低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療能改善早發(fā)型重度子癇前期患者平均動(dòng)脈壓(MAP)[均數(shù)差(WMD)=-6.73，95%CI：-9.65～-3.81，P<0.001]、收縮壓(SBP)(WMD=-6.46，95%CI：-12.33～-0.58，P<0.001)、舒張壓(DBP)(WMD=-6.01，95%CI：-8.34～-3.68，P<0.001)、24 h尿蛋白(WMD=-0.87，95%CI：-1.22～-0.53，P<0.001)、24 h尿量(WMD=640.14，95%CI：301.06～979.22，P<0.001)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)(WMD=3.61，95%CI：1.44～5.79，P=0.71)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)(WMD=2.20，95%CI：0.94～3.46，P<0.001)、血紅細(xì)胞壓積(HCT)(WMD=-1.36，95%CI：-1.62～-1.10，P<0.001)、凝血酶原時(shí)間(PT)(WMD=0.85，95%CI：0.07～1.63，P<0.001)、纖維蛋白原(FIB)(WMD=0.24，95%CI：0.05～0.43，P<0.001)等。結(jié)論:LMWH聯(lián)合硫酸鎂對(duì)早發(fā)型重度子癇前期有較好的療效。

關(guān)鍵詞早發(fā)型重度子癇前期；低分子肝素；硫酸鎂；meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

早發(fā)型重度子癇前期發(fā)病孕周早，病情重，圍生兒結(jié)局差，母體并發(fā)癥后遺癥嚴(yán)重，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確。治療上主要以期待治療為主，以盡可能延長(zhǎng)孕周，降低圍產(chǎn)兒并發(fā)癥的發(fā)病率[1]。隨著基礎(chǔ)研究的深入，表明子癇前期的發(fā)生與病理性血液高凝、血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，這是治療子癇前期的重要著手點(diǎn)[2]。本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，評(píng)估聯(lián)合治療組與單獨(dú)使用硫酸鎂的療效。本研究采用meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)低分子肝素聯(lián)合使用硫酸鎂治療早發(fā)型重度子癇前期的有效性，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，文種限中、英文；②研究對(duì)象：納入早發(fā)型重度子癇前期患者，符合第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；③干預(yù)措施：聯(lián)合治療組給予低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療；對(duì)照組為單獨(dú)使用硫酸鎂治療。聯(lián)合治療組和對(duì)照組可同時(shí)接受相同劑量、療程的其他治療；④療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：平均動(dòng)脈壓(MAP)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、24h尿量、24h尿蛋白、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血紅細(xì)胞壓積(HCT)、纖維蛋白原(FIB)。

1.1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)①來(lái)自不同數(shù)據(jù)庫(kù)的相同文獻(xiàn)；②綜述類相關(guān)的文章及動(dòng)物相關(guān)RCT試驗(yàn)；③重要資料不詳且聯(lián)系通信作者未果者；④單次研究樣本量<10例；⑤經(jīng)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)定為低質(zhì)量的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、CA、CNKI、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)的建庫(kù)日期至2014年12月，納入低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療的RCT。采用主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。英文檢索詞有“early-onset severe preeclampsia”，“LMWH”，“early-onset preeclampsia”，“severe preeclampsia”，“l(fā)ow molecular weight heparin”，“magnesium sulfate”；中文檢索詞有“早發(fā)型重度子癇前期”，“早發(fā)型子癇前期”，“重度子癇前期”，“低分子肝素”，“硫酸鎂”，“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.3 資料提取

由兩位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，如遇分歧通過(guò)討論或由第三方裁決。制定數(shù)據(jù)提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括：①研究者、發(fā)表雜志及時(shí)間；②研究設(shè)計(jì)類型；③聯(lián)合治療組與對(duì)照組患者基本情況，包括納入例數(shù)、年齡、孕周等；④干預(yù)措施；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0推薦的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①是否采用隨機(jī)分配，分配方法是否確切；②是否進(jìn)行分配方案隱藏；③是否采用盲法；④有無(wú)失訪；⑤基線資料。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。首先采用Q統(tǒng)計(jì)量(χ2檢驗(yàn))對(duì)各納入RCT進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若P≥0.1，且I2≤50%，說(shuō)明各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若P<0.1，且I2<50%，說(shuō)明各研究結(jié)果間存在一定的異質(zhì)性，但仍在可接受范圍內(nèi)，也采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，且50%75%，說(shuō)明各研究結(jié)果間具有較大的異質(zhì)性，進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行分析，若無(wú)明顯異質(zhì)性，可謹(jǐn)慎采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若異質(zhì)性過(guò)大，則進(jìn)行描述性分析。計(jì)數(shù)資料以比值比(RR)、95%可信區(qū)間(CI)表示，計(jì)量資料以均數(shù)差(WMD)、95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1005篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入27個(gè)RCT，共有重度子癇前期患者2363例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的27篇[5-32]文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，有1篇提及隨機(jī)數(shù)字表分組，其中郝麗英[31]、汪麗蘭[13]的研究可分為2個(gè)RCT,故實(shí)際共納入29個(gè)RCT研究。27篇文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，療效判定標(biāo)準(zhǔn)基本一致。

圖1　納入文獻(xiàn)流程及結(jié)果

(接下表)

(接上表)

作者(年)研究地區(qū)對(duì)照組/聯(lián)合治療組(例)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)隨機(jī)方法 分配隱藏 盲 法 失訪情況 基線資料干預(yù)措施 聯(lián)合治療組 對(duì)照組 吳燕東(2013)廣西省46/48隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH5000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,5d硫酸鎂+常規(guī)治療劉 賽(2013)四平市44/44隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH4000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,7d硫酸鎂+常規(guī)治療劉艷娟(2011)天津市43/43隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH4000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,7d硫酸鎂+常規(guī)治療王 琴(2012)湖南省32/32隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH5000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,7d硫酸鎂+常規(guī)治療劉 淼(2014)湖南省28/30隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH0.20.4ml+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,7d硫酸鎂+常規(guī)治療葉柳青(2012)廣州市20/23隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH0.20.4ml+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,7d硫酸鎂+常規(guī)治療譚劍平(2010)廣州市14/17隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH5000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,至分娩前24h硫酸鎂+常規(guī)治療李培源(2014)廣西省30/35隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH5000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,至分娩前24h硫酸鎂+常規(guī)治療楊 敏(2013)江西省74/88隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH5000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,7d硫酸鎂+常規(guī)治療牛彩東(2013)甘肅省23/23隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH5000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,7d硫酸鎂+常規(guī)治療周秀蘭(2013)深圳市54/54隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH5000U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,至分娩前24h硫酸鎂+常規(guī)治療張娜娜(2013)河北省23/24隨機(jī)分組未采用未采用無(wú)失訪基本一致LMWH4100U+硫酸鎂+常規(guī)治療,1次/d,至PT延長(zhǎng)>3s和APTT延長(zhǎng)>5s硫酸鎂+常規(guī)治療

2.3 meta分析

2.3.1 異質(zhì)性分析首先對(duì)各個(gè)meta分析進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示存在一定的異質(zhì)性，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。其具體異質(zhì)性分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　療效指標(biāo)meta分析結(jié)果匯總

2.3.2 血壓相關(guān)指標(biāo)共17篇文獻(xiàn)[5,9,11-20,26,31]報(bào)道了MAP，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖2；11篇文獻(xiàn)[20-20,25-30,32]報(bào)道了SBP，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖3；11篇文獻(xiàn)[20-23,25-30,32]報(bào)道了DBP，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖4；16篇文獻(xiàn)[5,9-15,17-18,20,25,31-32]報(bào)道了24h尿蛋白，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖5；12篇文獻(xiàn)[5,7,9,14-15,17,19,22-23,27,31]報(bào)道了24h尿量，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖6。

敏感性分析：每剔除一篇后對(duì)剩余的文獻(xiàn)再次進(jìn)行meta分析，共分析了上述5個(gè)效應(yīng)指標(biāo)，每次分析的WMD、95%CI和P值結(jié)果都與剔除前的結(jié)果相差不大，故本meta分析結(jié)果受單篇RCT影響較小，相對(duì)可靠。上述文獻(xiàn)的漏斗圖對(duì)稱性較差，提示結(jié)果具有一定的不穩(wěn)定性，存在一定的發(fā)表偏倚，可能和檢索文獻(xiàn)的范圍僅限于中英文文獻(xiàn)有關(guān)，且無(wú)英文文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.3 凝血功能相關(guān)指標(biāo)10篇文獻(xiàn)[7-8,13-17,20,29]報(bào)道了PLT，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖7。14篇文獻(xiàn)[5-6,12-15,21-23,25,29-30,32]報(bào)道了APTT，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖8。9篇文獻(xiàn)[7-8,14-15,17,19,22-23,31]報(bào)道了HCT，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖9。17篇文獻(xiàn)[5-7,11-17,21-25,29,32]報(bào)道了PT，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖10。2篇[12,14]文獻(xiàn)報(bào)道了FIB，meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的療效較好，見(jiàn)圖11。

敏感性分析：每剔除一篇后對(duì)剩余的文獻(xiàn)再次進(jìn)行meta分析，共分析了上述5個(gè)效應(yīng)指標(biāo)，每次分析WMD、95%CI和P值結(jié)果都與剔除前的結(jié)果相差不大，故本meta分析結(jié)果受單篇RCT影響較小，相對(duì)可靠。其中APTT、HCT和PT3個(gè)效應(yīng)指標(biāo)文獻(xiàn)分析的漏斗圖對(duì)稱性較差，存在一定的發(fā)表偏倚，可能和檢索文獻(xiàn)的范圍僅限于中英文文獻(xiàn)有關(guān)，且無(wú)英文文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)；PLT這個(gè)效應(yīng)指標(biāo)的漏斗圖對(duì)稱性較好，初步判斷無(wú)明顯發(fā)表偏倚,見(jiàn)圖12。

PLT文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

3 討論

子癇前期病因尚未完全明確，也沒(méi)有完善的一級(jí)預(yù)防策略。目前最普遍的觀點(diǎn)是：子癇前期是一種體內(nèi)廣泛存在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的多系統(tǒng)疾病[33]。而其中的早發(fā)型重度子癇前期，發(fā)病早、病情進(jìn)展快，嚴(yán)重威脅孕婦和胎兒的健康更加需要人們廣泛的關(guān)注[34]。近年研究普遍認(rèn)為其發(fā)生的原因是：早期的血管內(nèi)皮受損引起了促凝相關(guān)因子和抗凝相關(guān)因子的平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致血液高凝和血管內(nèi)微血栓的形成[33]。

國(guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照研究亦顯示低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療對(duì)早發(fā)型重度子癇前期的治療能取得較好的療效，但樣本量均較小，檢驗(yàn)效能低。故本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)目前已發(fā)表的關(guān)于低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型重度子癇前期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。從MAP、SBP、DBP、24h尿蛋白、24h尿量、PLT、APTT、HCT、PT、FIB等相關(guān)指標(biāo)的meta分析結(jié)果上得出：聯(lián)合治療組療效較好。由于納入文獻(xiàn)的局限性，聯(lián)合治療是否增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生率，是否可以降低圍產(chǎn)兒的死亡率和發(fā)病率，特別是在早發(fā)型重度子癇前期是否可以延長(zhǎng)孕周依然有待學(xué)者的進(jìn)一步研究。

但納入研究大多未明顯描述隨機(jī)方案及對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行隱藏，未采用盲法對(duì)療效指標(biāo)采用意向性比較，也存在選擇性偏倚的高度可能性，且樣本量均較小，使產(chǎn)生偏倚和誤差的機(jī)會(huì)增加。納入研究的療效指標(biāo)多為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中的點(diǎn)指標(biāo)，無(wú)與患者生存質(zhì)量密切相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)報(bào)道，且各研究隨訪時(shí)間均較短，缺乏對(duì)患者的遠(yuǎn)期和整體有效性的判斷，能否提高孕婦的安全性、降低圍產(chǎn)兒的死亡率和發(fā)病率也未可知。而且缺乏低分子肝素使用的安全性評(píng)價(jià)。

綜上所述，從現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)來(lái)看，對(duì)早發(fā)型重度子癇前期的患者采用低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療較單獨(dú)使用硫酸鎂治療的療效更好，值得進(jìn)一步探索。但還需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

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[責(zé)任編輯：王麗娜]

A meta analysis on the effectiveness of low molecular weight heparin combined with magnesium sulfate for patients with early onset severe preeclampsia

ZHANG Zhan, WANG Jinming, SHI Ying, ZHANG Linlin, JIANG Chendong, YANG Xiaoqian, XUNa, ZHU Hai

TheThirdAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

AbstractObjective: The Meta-analysis was conducted to evaluate the effectiveness of low molecular weight heparin (LMWH) combined with magnesium sulfate to treat early onset severe preeclampsia (sPE). Methods: The literatures were searched from several databases without language restriction, which included Cochrane Library, PubMed, Web of Science, CA, CNKI and WanFang Data. At the same time, the references of the searched articles were also collected. The including and excluding criteria were performed precisely and assessment of literatures was conducted by two researchers independently according to the Cochrane Handbook of Systematic Reviews 5.1.0. Review Manager 5.3 software was used for Meta analysis. Results: A total of 27 randomized controlled trials (RCTs) with 2,363 patients were finally included. The results indicated that magnesium sulfate combined with LMWH to treat earlyonset sPE had better effectiveness. As for The mean artery pressure(MAP), WMD (Weighted Mean Difference) was 6.73 and its 95%CI(confidence interval) was 9.65-3.81(P<0.001); for systemic blood pressure (SBP)，WMD was 6.46 and its 95%CI was12.33-0.58(P<0.001); for diastolic blood pressure(DBP) ,WMD was 6.01 and its 95%CIwas 8.34-3.68(P<0.001); for 24 hour urine protein, WMD was 0.87 and its 95%CI was 1.220.53(P<0.001); for 24 hour urine volume, WMD was 640.14 and its 95%CI was 301.06- 979.22(P<0.001) ; for platelet counts(PLT), WMD was 3.61 and its 95%CI was 1.44-5.79(P=0.71); for activated partial thromboplastin Time (APTT), WMD was 2.20 and its 95%CI was 0.94-3.46 (P<0.001); for whole blood hematocrit (HCT), WMD was 1.36 and its 95%CI was 1.62-1.10(P<0.001); for prothrombin time (PT), WMD was 0.85 and its 95%CI was 0.07-1.63( P<0.001) ; for fibrinogen (FIB), WMD was 0.24 and its 95%CI was 0.05-0.43 (P<0.001). Conclusion: Therapy of LMWH combined with magnesium sulfate is more effective in treating patients with early onset sPE.

Key wordsEarly-onset severe preeclampsia; Low molecular weight heparin; Magnesium sulfate; Meta-analysis; Randomized controlled trial

基金項(xiàng)目：河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿項(xiàng)目(132300410094)；鄭州市2013年科技計(jì)劃項(xiàng)目(131PCXTD624)；河南省科技創(chuàng)新人才計(jì)劃(1242005100050)

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-03-19

doi:10.3969/j.issn.1004-8189. 2016.02