ACTH治療嬰兒痙攣癥的不良事件

張艷艷，韓金芬，王家勤，李　娟，趙家艷，許建文

?

ACTH治療嬰兒痙攣癥的不良事件

張艷艷，韓金芬，王家勤，李娟，趙家艷，許建文

摘要：目的了解促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)治療嬰兒痙攣癥(IS)的臨床療效及不良事件(AE)的發(fā)生概率，以指導(dǎo)臨床合理安全用藥。方法對(duì)53例新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院兒科2012年6月至2015年2月進(jìn)行ACTH治療的嬰兒痙攣癥進(jìn)行回顧性研究，分析性別、年齡、ACTH用藥量和方式、AE累計(jì)器官和/或系統(tǒng)及實(shí)驗(yàn)室檢查等。結(jié)果53例患兒中，治療效果完全控制64.15%(34/53)，顯效26.41%(14/53)，有效7.54%(4/53)，無效1.88%(1/53)。不良反應(yīng)：體質(zhì)量升高81.13%(43/53)，低血鉀60.38%(32/53)，感染50.94%(27/53)，煩躁不安45.28%(24/53)，心率降低28.30%(15/53)，轉(zhuǎn)氨酶升高18.86%(10/53)，血管炎9.43%(5/53)，鵝口瘡7.54%(4/53)，嗜睡7.54%(4/53)。結(jié)論科學(xué)有效地進(jìn)行ACTH治療IS，應(yīng)積極觀察及處理不良事件，有利于順利完成ACTH治療的總療程而達(dá)到良好的治療目的。

關(guān)鍵詞：嬰兒痙攣癥；促腎上腺皮質(zhì)激素；不良事件

嬰兒痙攣癥(infantile spasms,IS)，又稱 West Syndrome，是嬰兒時(shí)期難治性癲癇類型[1-2]，主要發(fā)病年齡在1歲以內(nèi)，多為3～5個(gè)月，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道IS在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)生率為0.016%～0.042%[3]。其主要發(fā)病特點(diǎn)是年齡依賴性、成簇的痙攣發(fā)作，該病獨(dú)特發(fā)作形式為：點(diǎn)頭、擁抱、屈曲痙攣等，并伴有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯或倒退、腦電圖(electroencephalogram, EEG)表現(xiàn)高峰失律[4-6]等，而積極有效的治療能在一定程度上改善患兒預(yù)后。目前IS首選治療方案是促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)，中國(guó)和美國(guó)小兒神經(jīng)病學(xué)會(huì)均推薦ACTH作為治療IS的一線藥物[7-8]。其療效肯定，有效率為54.5%～78.6%，而且它能促進(jìn)IS神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、消除異常腦電圖、降低其他類型癲癇發(fā)作的概率等，改善IS預(yù)后[9]，但ACTH治療方案存在很多潛在的不良事件(adverse events, AE)。在ACTH治療期間的AE主要包括：感染、高血壓、電解質(zhì)紊亂、下丘腦垂體功能或腎上腺皮質(zhì)功能減退、肥厚型心肌病、消化性潰瘍、硬膜下積液及硬膜下血腫、腦水腫等[10-11]，不同地區(qū)不良事件發(fā)生率可能不同，本研究回顧性分析新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院2012年6月至2015年2月嬰兒痙攣癥53例臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年6月至2015年2月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院接受ACTH治療的嬰兒痙攣癥患兒，參照1989年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)文獻(xiàn)[8]，共入組53例。入組標(biāo)準(zhǔn)為：①符合 IS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：成串的痙攣發(fā)作，發(fā)作間期腦電圖示“高峰節(jié)律紊亂”峰改變，可伴有運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育落后；②ACTH治療前無感染、電解質(zhì)紊亂等不適；③家長(zhǎng)要求或同意進(jìn)行 ACTH 治療，簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。年齡59 d～3歲，平均1歲4個(gè)月。其中，男性29例(54.7%)，女性24例(45.2%)，男∶女=1.21∶1，男女之間年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法給予ACTH(上海第一生化藥業(yè)有限公司，規(guī)格每支25 U)治療，參考北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科的治療方案，給予1 U·kg-1，每日1次，靜脈泵入，每次泵入大于8 h ，2周后有效，再用藥2周，總療程4周；若2周之后無效，按2 U·kg-1加量，最大量每次40 U，總療程4周；ACTH治療期間給予心電監(jiān)護(hù)檢測(cè)生命體征，觀察患兒呼吸、心率、血壓、體溫、面色、皮膚、精神反應(yīng)、體質(zhì)量、食欲改變等，記錄有無呼吸道感染、鵝口瘡、腹瀉等，并定期檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、血電解質(zhì)及肝、腎功能等。治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月，隨訪復(fù)查上述指標(biāo)，觀察藥物不良反應(yīng)。

1.3療效判定對(duì)患兒治療前后發(fā)作情況進(jìn)行對(duì)照性研究，依據(jù)發(fā)作次數(shù)減少的百分率進(jìn)行療效判斷[12]：完全控制34例，顯效14例，有效4例，無效1例。

2結(jié)果

本組中無死亡事件發(fā)生。治療效果統(tǒng)計(jì)：完全控制率64.2%，顯效26.4%，有效7.5%，無效1.9%。不良事件包括：體質(zhì)量升高43例(81.1%)，低血鉀32例(60.4%)，感染27例(50.9%)，煩躁不安24例(45.3%)，心率降低15例(28.3%)，血管炎5例(9.4%)，嗜睡4例(7.5%)，鵝口瘡4例(7.6%)，轉(zhuǎn)氨酶升高10例(18.9%)。上述不良反應(yīng)在我院最常見，經(jīng)積極處理后患兒癥狀能夠緩解或消失。本組有3例因肺部感染合并血管炎，停止了ACTH的治療，停藥后不良事件逐漸消失。

3討論

嬰兒痙攣癥是嬰幼兒時(shí)期特殊的癲癇性腦病，通常在1歲內(nèi)起病，其發(fā)病原因多種多樣，且發(fā)病機(jī)制尚不明確[13-15]，較常見的有患兒圍產(chǎn)期的缺氧缺血、結(jié)節(jié)性硬化和大腦發(fā)育不全等。近來研究發(fā)現(xiàn)某些基因突變(ARX，STK9，SCN1A)及染色體異常可以導(dǎo)致發(fā)病[16]。IS是嬰幼兒期難治性癲癇性腦病，遠(yuǎn)期預(yù)后差，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育停滯或倒退高達(dá)80%～90%[17]，IS患兒給家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，所以一旦診斷嬰兒痙攣癥，要積極治療。目前采用的治療方案主要包括：促腎上腺皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素治療、丙戊酸、氯硝基安定或硝基安定、唑尼沙胺、氨己烯酸等[18]，治療中可以單藥控制，也可以聯(lián)合用藥。目前國(guó)內(nèi)外將ACTH作為IS治療的首選藥物[7-8]，對(duì)于ACTH的不良事件，在嬰兒痙攣癥治療期間較明顯，并且累及各個(gè)器官。

本組顯示在治療期間患兒感染率較高，這是導(dǎo)致我院患兒終止治療的主要原因，所以在今后治療過程中應(yīng)注意使用隔離環(huán)境，減少機(jī)會(huì)性感染。而且，本組低血鉀發(fā)生率較高，達(dá)到60.4%，較國(guó)內(nèi)其他報(bào)道的發(fā)生率高[11]，在今后的治療工作中，應(yīng)在ACTH治療期間定期檢測(cè)患兒血電解質(zhì)情況，及時(shí)采取措施，減少低血鉀的發(fā)生率。其他不良事件：轉(zhuǎn)氨酶的升高、血管炎、鵝口瘡等發(fā)生率比感染、低血鉀發(fā)生率低，同時(shí)需要進(jìn)行及時(shí)的體格檢查及血肝功能的檢查。血管炎的發(fā)生是我院治療中斷的另一個(gè)原因，我院有3例患兒因長(zhǎng)期靜脈穿刺和體質(zhì)量的大量增加，血管彈性變差，皮膚淡紅有小結(jié)節(jié)，導(dǎo)致不能繼續(xù)有效地靜脈穿刺，需醫(yī)療工作者及家長(zhǎng)積極關(guān)注和護(hù)理。其他不良事件的發(fā)生與激素治療其他疾病類似，國(guó)外有研究顯示，ACTH 治療IS病例中大腦萎縮發(fā)生率62%，易激惹發(fā)生率37%～100%，高血壓發(fā)生率0%～37%，感染率14%，死亡率1.64%[1]。本研究中ACTH治療IS的不良事件發(fā)生率與國(guó)內(nèi)報(bào)道相近[11,19-20]，但患兒感染例數(shù)明顯較國(guó)外報(bào)道多，需要在今后治療過程中做好預(yù)防感染工作。

從本組結(jié)果來看，ACTH療效肯定，在治療過程中有一定的不良事件發(fā)生，但不同地區(qū)不良事件發(fā)生率不盡一致，并且可以根據(jù)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良事件。因此，應(yīng)積極觀察及處理ACTH治療IS中的不良反應(yīng)，有利于順利完成ACTH治療的總療程而達(dá)到良好的治療目的。當(dāng)然，本組觀察病例較少、觀察時(shí)間較短，需要后期大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mackay MT,Weiss SK,Adams-Webber T,et al.Practice parameter:medical treatment of infantile spasms[J].Neurology,2004,62(10):1668-1681.

[2]付俊鮮,毛萌,蔡曉唐,等.促皮質(zhì)素對(duì)嬰兒痙攣癥腦電圖改變的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2012,27(3):206-207,210.

[3]Ramani S,Paul A,Saravanabavan A,et al.Rotavirus antigenemia in Indian children with rotavirus gastroenteritis and asymptomatic infections[J].Clin Infect Dis,2010,51(11):1284-1289.

[4]陳靜,鄭幗,郭虎,等.促皮質(zhì)素治療前后嬰兒痙攣患兒視頻腦電圖變化及其與預(yù)后的關(guān)系[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2012,27(1):44-46,63.

[5]Lux AL.Latest American and European updates on infantile spasms[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2013,13(3):334.

[6]曹麗君,侯曉華,任彬彬,等.West綜合征32例臨床分析[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2013,40(1): 24-27.

[7]Sakakihara Y.Treatment of West syndrome[J].Brain Dev,2011,33(3):202-206.

[8]Wray CD,Benke TA.Effect of price increase of adrenocorticotropic hormone on treatment practices of infantile spasms[J].Pediatr Neurol,2010,43(3):163-166.

[9]Jaseja H.Drug-choice in management of West syndrome (infantile spasms):early ACTH treatment may offer a better prognostic outcome[J].Med Hypotheses,2008,70(1):197-198.

[10]Partikian A,Mitchell WG.Major adverse events associated with treatment of infantile spasms[J].J Child Neurol,2007,22(12):1360-1366.

[11]易瓊,劉蔚蔚,盧文秀,等.促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥不良反應(yīng)的觀察及護(hù)理[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2014,15(8): 99-101.

[12]陳國(guó)利,張?jiān)氯A,秦炯,等.促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣的隨訪研究[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2005,20(9):546-549.

[13]Shi XY,Zou LP,Yang G,et al.Prenatal stress exposure hypothesis for infantile spasms[J].Med Hypotheses,2012,78(6):735-737.

[14]Nagamitsu S,Matsuishi T,Yamashita Y,et al.Decreased cerebrospinal fluid levels of beta-endorphin and ACTH in children with infantile spasms[J].J Neural Transm (Vienna),2001,108(3):363-371.

[15]Frost JD Jr,Hrachovy RA.Pathogenesis of infantile spasms:a model based on developmental desynchronization[J].J Clin Neurophysiol,2005,22(1):25-36.

[16]Kato M.A new paradigm for West syndrome based on molecular andcell biology[J].Epilepsy Res,2006,70(Suppl 1):S87-95.

[17]王藝,陳雯,邱鵬玲,等.嬰兒痙攣臨床診治與預(yù)后127例分析[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2006,21(3): 191-193.

[18]陳瑩,張?jiān)氯A.嬰兒痙攣癥的治療和預(yù)后研究進(jìn)展[J].中國(guó)循證兒科雜志,2011,6(1):65-70.

[19]崔晨,王爽,常杏芝,等.不同劑量促腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)嬰兒痙攣癥療效和安全性的Meta分析[J].中國(guó)循證兒科雜志,2011,6(4):280-285.

[20]胡雁,廖建湘,黃鐵栓,等.持續(xù)靜脈滴注促皮質(zhì)素治療嬰兒痙攣[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2004,6(4):319-320.

作者單位：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，河南新鄉(xiāng) 453003

Adverse Events of Infantile Spasms Treated with ACTH

ZHANG Yan-yan, HAN Jin-fen, WANG Jia-qin, LI Juan, ZHAO Jia-yan, XU Jian-wen

(Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College,Xinxiang 453003,China)

Abstract:ObjectiveTo understand the curative effect and the probability of adverse events(AE) of infantile spasms(IS) treated with adrenocorticotropic hormone (ACTH)for guiding the clinical rational drug use. MethodsA retrospective analysis was investigated in 53 cases treated with ACTH in the Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from Jun 2012 to Feb 2015 by analyzing the patient’s gender, age, drug dosage and mode, the involved organ and/or system of AE, and laboratory test results.ResultsIn 53 cases, 64.15%(34/53) was completely relieved, 26.41%(14/53) was markedly effective, 7.54%(4/53) was effective, and 1.88%(1/53) was no effect. AEs were included: weight increased 81.13%(43/53), hypokalemia 60.38%(32/53), infection 50.94%(27/53), dysphoria 45.28%(24/53), the heart rate decreased 28.30%(15/53), transaminase rising 18.86%(10/53), vasculitis 9.43%(5/53), thrush 7.54%(4/53), the drowsiness 7.54%(4/53).ConclusionThe AE of IS should be actively observed and effectively dealed with in treatment of IS with ACTH for the successful total course and good therapeutic purpose.

Key words:infantile spasms；adrenocorticotrophic hormone；adverse effect

文章編號(hào)：1672-688X(2016)02-0106-03

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.02.009

中圖分類號(hào)：R748

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

收稿日期：2016-02-22

作者簡(jiǎn)介：張艷艷(1989-)，女，河北廊坊人，醫(yī)師，從事小兒神經(jīng)學(xué)臨床工作。

通信作者：許建文，男，副主任醫(yī)師，E-mail：18237320123@139.com