新型兔出血癥病毒研究進(jìn)展

譚永貴，繆秋紅，吳巧梅，朱 杰，郭慧敏，劉光清

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241）

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新型兔出血癥病毒研究進(jìn)展

譚永貴，繆秋紅，吳巧梅，朱 杰，郭慧敏，劉光清

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241）

摘 要：兔出血癥病毒屬于杯狀病毒科，兔病毒屬的成員之一，能夠引起家兔的典型兔病毒性出血癥。2010年，研究學(xué)者首次在法國發(fā)現(xiàn)一例非典型兔出血癥疫情，該病原與經(jīng)典兔出血癥病毒（Rabbit hemorrhagic disease virus，RHDV）基因序列差異明顯，被稱為RHDV2。研究發(fā)現(xiàn)該病原能夠與經(jīng)典RHDV發(fā)生部分交叉免疫保護(hù)，該病原能夠感染幼齡家兔而且是唯一一個能夠跨物種感染的兔病毒屬成員。該病的迅速傳播，嚴(yán)重威脅了以兔為中心的生態(tài)平衡。目前，該病毒尚未在國內(nèi)有報道，但是不排除潛在的隱性感染。因此，對該病原的分析研究對于控制該病原的傳播具有非常重大的意義。

關(guān)鍵詞：新型兔出血癥病毒；跨物種；交叉免疫保護(hù)

1　新型兔出血癥概況

兔出血癥病毒（Rabbit hemorrhagic disease virus，RHDV），能夠引起家兔的病毒性出血癥，是杯狀病毒科兔病毒屬的一個成員，該屬成員包括一些非致病性的兔杯狀病毒（Rabbit calicivirus，RCV）以及歐洲褐色野兔綜合癥（European brown hare syndrome virus，EBHSV），他們與RHDV具有相似的遺傳特性，但是親緣關(guān)系較遠(yuǎn)[1,2]。家兔一般從5～6 w齡開始對RHDV具有敏感性，并在8～9 w時完全易感。1984年，其首次在中國發(fā)病并公開報道，該病毒能夠引起家兔急性、敗血性高度致死性傳染病，死亡率接近100%，對養(yǎng)兔業(yè)具有毀滅性沖擊[3,4]；隨后歐洲于1986年第一次在意大利爆發(fā)[5]，緊隨以意大利為源頭迅速傳播，在不到三年的時間幾乎傳遍了整個歐洲大陸，在歐洲發(fā)生疫情的同時，該病在全球范圍內(nèi)也廣泛傳播[6,7]。

早年的研究報道中，我們發(fā)現(xiàn)RHDV相對比較保守，其各國分離的毒株序列差異不大，然而隨著時間的發(fā)展，1998年在意大利，Capucci等[8]首次發(fā)現(xiàn)并報道了RHDV抗原變異株，并命名為RHDVa，隨后該變異株在德國也出現(xiàn)[9]。于此在過去的二三十年，RHDV被分為G1-G5以及G6（RHDVa，又名RHDV抗原變異株）6種基因型[10]，然而，近幾年來，有新型的RHDV變異株出現(xiàn)，這個變異株的在基因序列和抗原特異性上與經(jīng)典的G1- G6型差異很大[4,11,12]，常被稱之為RHDVb或RHDV2。

2010年8月份，法國的G.Le-Recule等[13]研究人員在法國西北部兔場檢測到一株非典型的兔瘟，為了區(qū)分經(jīng)典兔瘟病毒，被命名為RHDVb或RHDV2，隨后該病在歐洲范圍迅速傳播。2012年，有報道稱在西班牙發(fā)現(xiàn)一種新型的RHDV能夠引起青年兔的死亡，隨后在蘇格蘭又發(fā)現(xiàn)同種類型的毒株并將之命名為RHDV2[14]，這類新型毒株的出現(xiàn)隨之波及到德國、意大利等國家[4,11,12,15,16]，2014年下半年在歐洲大陸1000公里以外的亞速爾群島也檢測到了RHDV2[17]的存在。2015年關(guān)于該變異株的一株全序列已提交至Genebank（登錄號：KM878681），該毒株被命名為RHDV-N11[13]，該毒株對比傳統(tǒng)的G1-G6毒株，能夠?qū)е氯正g小于40日齡的幼兔發(fā)病，其感染范圍廣，給國內(nèi)外的養(yǎng)兔產(chǎn)業(yè)造成了威脅。目前在歐洲很多國家有RHDV2取代當(dāng)?shù)亟?jīng)典RHDV的趨勢，這種狀況正在擴(kuò)大；而曾經(jīng)RHDV肆虐的澳大利亞以及中國還沒有公開報道檢測到該病的存在，但也不一定排除是否真的已經(jīng)發(fā)生該疫情，需要利用分子生物學(xué)檢測方法去確認(rèn)該病原的國內(nèi)流行情況，以期待能為我國日后兔瘟疾病的防控提供一些參考意見。

2　病原學(xué)特征

2.1基因組結(jié)構(gòu)特征 RHDV2為無囊膜，病毒顆粒直徑為32～44nm，呈正二十面體對稱結(jié)構(gòu)，單股正鏈RNA病毒，基因組全長為7447bp。和經(jīng)典的RHDV一樣，RHDV2基因組有兩個開放閱讀框，ORF1和ORF2；ORF1（10～7044bp）編碼一個含有2344個氨基酸（257 kDa）的多聚蛋白，該多聚蛋白由病毒編碼的蛋白酶酶解成多個非結(jié)構(gòu)蛋白NSP1（2A）NSP2（2B）NSP3（2C核苷酸水解酶）NSP4（3A）NSP5（3B VPg）NSP6（3C 蛋白酶） NSP7（3C RNA復(fù)制酶）和衣殼蛋白VP1。RHDV-N11基因組全長7447 nt，5'非編碼區(qū)9 nt。3'非編碼區(qū)69 nt，長于經(jīng)典RHDV和RHDVa的3'非編碼區(qū)（59 bp）[18]圖1。

圖1　RHDV-N11基因組結(jié)構(gòu)及其編碼蛋白圖解[18]Fig. 1 Schematic of the RHDV-N11 genome structure and its coded proteinA: RHDV-N11基因組RNA圖解. ORF1和ORF2以及5'UTR、3'UTR非編碼區(qū)的相對位置, 亞基因組RNA轉(zhuǎn)錄起始位點, ORF1的終止區(qū)域和ORF2起始區(qū)域的重疊序列. B: RHDV-N11 ORF1多聚蛋白加工圖譜預(yù)測. 可能的切割位點及切割后蛋白的大小, 蛋白命名沿用Sosnovtsev等[19]對鼠諾如病毒對應(yīng)蛋白名稱A: Schematic representation of RHDV-N11 genomic RNA. Relative positions of ORFs 1 and 2, the 5'and 3'NTR regions, and the subgenomic RNA transcription start site are indicated. The overlapping sequence for termination of ORF1 and initiation of ORF2 translation are shown in detail.B: Predicted ORF1 polyprotein processing map for RHDV-N11. The position of possible cleavage sites and the sizes of products are indicated. Mature peptides are named in accordance with those proposed by Sosnovtsev et al. for murine norovirus

2.2基因分型 歷史上，根據(jù)VP60的不同將RHDV分為6株不同的亞基因型：G1～G5和抗原變異株RHDVa即G6亞基因型。最近也有一種研究結(jié)果認(rèn)為G3，G4，和G5是屬于同一個基因簇[20]。隨后，在無臨床癥狀的家兔身上發(fā)現(xiàn)了弱致病性以及非致病性的兔病毒屬病毒，這些病毒與高致病性的RHDV在遺傳上有著很大的差別，約有20%的差異。另外一個致病性的兔病毒屬成員，歐洲褐色兔綜合癥病毒（EBHSV）與RHDV的基因組結(jié)構(gòu)很相似，但是基因同源性只有70%左右。通過系統(tǒng)發(fā)生樹分析，新型兔出血癥病原RHDV2的親緣關(guān)系與非致病性的RCV更近，相反與引起相同癥狀的RHDV親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，這也在一定程度上說明RHDV2的演變很可能是有非致病的兔病毒屬成員發(fā)生物種跳躍傳播到家兔[21]。

2.3遺傳進(jìn)化樹分析 2010年，在一個已經(jīng)免疫過經(jīng)典兔出血癥疫苗的兔場爆發(fā)了一起非典型的兔病毒性出血癥，并從中檢測到一株新的變異RHDV，隨后的研究表明該變異株可能起源于一個未知的病毒種類而不是從RHDV進(jìn)化而來，Le Gall-Reculé等[10]提議將這株新的兔病毒屬成員命名為RHDV2。隨后Puggioni 等[12]的研究結(jié)果強(qiáng)烈支持了這個結(jié)論，他報道了Cape hares引起的幾起EBHSV-樣疾病的病原是RHDV2。

兔病毒屬成員的基因分型都是基于其主要衣殼蛋白VP60的差異；變異位點主要是位于衣殼蛋白高變異區(qū)的C端，所以根據(jù)C段堿基的差異進(jìn)行兔出血癥病毒分析是比較科學(xué)的一種方法。自從2010年爆發(fā)新型兔出血癥以來，有很多的學(xué)者都對RHDV2的起源產(chǎn)生了濃厚的興趣并進(jìn)行了系統(tǒng)發(fā)生樹分析，結(jié)果顯示RHDV2與引起相同癥狀的RHDV親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，而與非致病性的兔杯狀病毒表現(xiàn)出更近的系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系，這樣有研究人員便提出了這樣一種假說：RHDV2起源于一種未知的非致病性兔病毒成員，并經(jīng)過物種跨越而來。Giantonella P等[12]根據(jù)他們在意大利撒丁島發(fā)現(xiàn)的兔出血癥疫情中死亡的Cape Hares和Rabbits分離到的RHDV2病毒和法國報道的幾株RHDV2與其他兔病毒屬進(jìn)行了進(jìn)化樹分析。他們分離的RHDV2和法國株在同一分支，與RHDV分支差異較大，與RCV更接近（圖2）。

圖2　RHDV和源意大利分離的RHDV2的系統(tǒng)發(fā)生樹分析[12]Fig. 2 Phylogenetic analysis of rabbit hemorrhagic disease virus (RHDV) isolates and RHDV2 isolates identifi ed in Italian hares and rabbits

2.4毒力差異分析 大量的研究證據(jù)表明，RHDV2對目前已知的兩種宿主的致病力是有很大差異的，對野兔的感染率和致死率明顯低于家兔。Camarda A 等[4]的研究中，發(fā)生EBHSV樣的（Cape Hares）種群中，只有很少的一部分兔子表現(xiàn)出臨床癥狀，很大一部分活了下來，如其中一個死亡兔子籠子中另一個兔子竟然不表現(xiàn)出任何臨床癥狀，采集這只兔子分離血清檢測發(fā)現(xiàn)RHDV2 和 EBHSV全部為陰性，與之明顯對比的是兔的感染率和死亡率則很高，在有的疫點死亡率甚至達(dá)到了經(jīng)典兔出血癥的死亡率。對此筆者進(jìn)行大膽預(yù)測：RHDV2對兩種不同的宿主肯定是采用不同的受體結(jié)合方式；并且家兔是最接近RHDV2天然宿主的物種，與家兔親緣關(guān)系越遠(yuǎn)的物種感染率就越低。

3　流行病學(xué)特征

3.1易感動物 RHDV2是唯一一個能夠跨物種感染的兔病毒屬成員，能夠感染家兔、幼齡家兔以及歐洲野兔的一種Cape Hares品種；而與之同屬的EBHSV感染EBH，經(jīng)典RHDV只感染成年家兔。新型兔瘟的這種跨物種傳播能力明顯加快了它的傳播，特別是當(dāng)發(fā)生新型兔病毒性出血癥疫點的野生Cape Hares數(shù)量較多的時候，更會加快他的傳播。有研究報道RHDV2雖然能夠感染非單一物種，但是對不同宿主的敏感性有較大差異，越接近天然宿主的物種敏感性越高，RHDV2最易感的是家兔，也就是天然宿主。目前的流行病學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)有明顯的證明表明歐洲褐色野兔對RHDV2不敏感，但是是否RHDV2對歐洲個褐色野兔不敏感或者是攜帶不發(fā)病狀態(tài)還需要特異血清流行病學(xué)調(diào)查。RHDV2的毒力與經(jīng)典RHDV有較大差異，且感染宿主也不完全一樣，是因為他們結(jié)合不同的宿主細(xì)胞受體或者是與受體具有不同的HBGA結(jié)合方式。

3.2傳染源和傳播途徑 一般來講，病死的兔子以及帶毒未死亡的兔子常被懷疑是主要的傳染源；其中野外病死的兔子是最強(qiáng)的傳染源，感染RHDV的病死兔的尸體散毒可達(dá)三個月以上；在兔場中，直接接觸感染的動物的分泌物，排泄物可能會造成感染，接觸后病毒粒子可通過口、鼻等粘膜組織進(jìn)入易感動物體內(nèi)；也可間接地通過被污染的食物、籠子、水、鋪墊、以及其他設(shè)備；感染或者通過載體介導(dǎo)傳播：包括以動物糞便為食物的動物，鳥類以及昆蟲。目前關(guān)于RHDV2的傳播途徑還沒有很多的研究，但是可以肯定的是間接接觸是一種很重要的傳播途徑。杯狀病毒進(jìn)入的自然門戶是在呼吸道和消化道的上皮細(xì)胞中，主要是這些細(xì)胞表達(dá)宿主細(xì)胞受體HBGA。例如近年研究比較透徹的人諾如病毒就是通過與HBGA結(jié)合之后進(jìn)入宿主體內(nèi)的。

3.3宿主受體 病毒受體（virus receptor）一般為蛋白質(zhì)，病毒受體位于易感宿主細(xì)胞表面，其主要作用是識別病毒吸附相關(guān)的蛋白并與之結(jié)合，繼而引發(fā)病毒感染。目前病毒受體被認(rèn)為是引發(fā)病毒感染宿主細(xì)胞的關(guān)鍵因素，同時也決定了病毒宿主特異性。因此，鑒定兔出血癥病毒受體及其特性與功能，對于從分子水平探明杯狀病毒感染與免疫的機(jī)制，認(rèn)清兔出血癥病毒與宿主細(xì)胞的相互關(guān)系，為治療和預(yù)防兔病毒性出血癥提供重要的靶點和策略，具有重大的理論與實踐價值。

對引起人類非細(xì)菌性胃腸炎的致病原諾如病毒（Norwalk virus，NV）研究發(fā)現(xiàn)，宿主遺傳因素可能與NV的易感性有關(guān)，一些個體不會發(fā)病，并且這些個體呈聚集性；Hutson 等[22]報道中發(fā)現(xiàn)不同血型的志愿者的發(fā)生諾如病毒感染的概率不同：O型血志愿者中96%發(fā)生 NV 感染，65%為顯性感染；A型血志愿者 78%發(fā)生 NV 感染，67%為顯性感染；B 型血志愿者 60%發(fā)生 NV 感染，均系隱性感染。結(jié)果顯示不同的個體所表達(dá)的HBGA是有差異的，當(dāng)個體表達(dá)HBGA較弱時，在發(fā)生大規(guī)模集體疫情時，癥狀表現(xiàn)輕微或不發(fā)生感染；而諾如病毒又存在多種不同的基因型，相同個體對不同基因型的諾如病毒的抵抗力不同，不同的諾如病毒結(jié)合不同的HBGA以及結(jié)合方式會有差異。已經(jīng)有報道證明經(jīng)典RHDV和RHDV2結(jié)合HBGA的位點不同，RHDV2結(jié)合HBGA的方式與GII型人諾如病毒相似[23]，這能夠使人更好的認(rèn)識HBGA。RHDV2結(jié)合HBGA的口袋位置在陰性電荷的衣殼蛋白P2區(qū)即衣殼蛋白二聚體結(jié)構(gòu)的表面，與人諾如病毒GII型結(jié)合人類HBGA方式相似，與之對比的是RHDV結(jié)合HBGA的區(qū)域則在P1。充分了解不同杯狀病毒與HBGAs的作用模式以及受體結(jié)合區(qū)域和位點將促進(jìn)抗病毒藥物和疫苗研制。

4　臨床癥狀

以RHDV2為病原引起的兔病毒性出血癥最主要的癥狀是急性肝壞死。一般表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀：如角弓反張，共濟(jì)失調(diào)等；此外，感染兔的呼吸道癥狀也比較明顯：主要表現(xiàn)為氣管炎，呼吸困難，口鼻出并分泌帶血泡沫。有時，兔的眼睛也會出血。RHDV2感染兔具有為典型RHD的病理特征：主要表現(xiàn)為胸腔和腹腔有豐富的血液樣分泌液滲出，氣管充、出血，肺臟出血，肝臟出血以及壞死，其他一些臟器如脾臟、腎臟等也充血、腫大[12]（圖3）。

圖3　意大利野兔感染RHDV2尸體剖檢病變[4]Fig. 3 Gross lesions of the Italian hareA: 氣管壁的彌散性充血（空箭頭）和肺的彌散性充血（黑色箭頭）、肝臟充血（白色箭頭）; B: 氣管病變、大量的黏膜充血 （黑色箭頭）, 內(nèi)腔的泡沫滲出物（白色箭頭）A: Diffuse hyperaemia on the tracheal wall (empty arrow), on the lungs (black arrows), congested liver (white arrow); B: Trachea, extensive mucosal hyperaemia (black arrow) and foamy exudate (white arrow) in the lumen

5　診斷與預(yù)防

5.1診斷 包括臨床觀察和實驗室診斷：一般首先對發(fā)病癥狀進(jìn)行觀察，然后實驗人員再進(jìn)行實驗室的后期診斷來確診。

5.1.1臨床觀察 主要是憑人工經(jīng)驗進(jìn)行臨床癥狀觀察，尸檢發(fā)現(xiàn)有兔出血癥的經(jīng)典癥狀：肝臟呈灰白色充血易碎、鼻出血、肺出血、氣管有血樣泡沫分泌物等以及實質(zhì)器官腫大。僅僅根據(jù)臨床觀察，并不能確診是感染了某種病原，必須通過實驗室的分子生物學(xué)和其他方法加以診斷。

5.1.2實驗室診斷 對于RHDV2引起的非典型兔瘟的診斷目前比較快速的方法是間接ELISA法，利用RHDV2的衣殼蛋白為包被抗原建立檢測方法。該方法重復(fù)性良好，能夠檢測到RHDV或RHDV2的抗體，但是并不能區(qū)分RHDV與RHDV2的感染；為此，需要建立一種僅針對RHDV2的間接ELISA方法。另外對于感染新型兔出血癥病毒組織病理學(xué)切片觀察也能夠分辨出該病的感染（圖4）。有研究人員已經(jīng)建立了檢測RHDV2的Taq-man探針法實時RT-PCR方法，該方法快速特異，重復(fù)性良好[24]。最近，我們實驗室根據(jù)RHDV2衣殼蛋白的變異區(qū)，正在建立一種基于非特異性核酸染料SYBR I 的RT-PCR方法，該方法根據(jù)兩種病毒基因序列差異表現(xiàn)出來的高分辨率的溶解曲線不同來特異地區(qū)分RHDV與RHDV2的感染。

圖4　感染RHDV2組織病理學(xué)切片[16]Fig. 4 Histopathological characterization of the new rabbit hemorrhagic disease virus (RHDV) variantA: 正常肝臟組織H E染色切片; B: 病變肝臟組織病理切片A: Liver section of a healthy rabbit. Staining H&E; B: Liver with lesions of microvacuolar degeneration and necrotizing hepatitis with karyolysis

5.2預(yù)防 報道發(fā)現(xiàn)免疫過RHDV疫苗的家兔也能夠遭受RHDV2的攻擊，所以針對RHDV的疫苗對RHDV2是不適用的；然而目前還沒有合適的疫苗去預(yù)防新型兔瘟的發(fā)生；對該病的預(yù)防需要從切斷傳播途徑入手，因為野兔（Cape Hares）能夠帶毒，也不排除其他兔類動物存在帶毒的可能，科研人員還需要加快研制新型兔瘟疫苗，防止該病的迅速傳播。在一些發(fā)生新型兔出血癥疫情的地區(qū)可以采取緊急預(yù)防措施，免疫滅活苗，來減少兔場經(jīng)濟(jì)損失以及控制該病的傳播。

6　結(jié)語

自從2010年爆發(fā)新型兔瘟以來，該病已經(jīng)傳播到歐洲大部分地區(qū)，并跨越歐洲大陸傳播到距大陸1000多公里的群島上。該病具有傳播速度快、潛伏期長、并且能夠跨物種感染等特點，比經(jīng)典兔瘟的危害性更大。因此，雖然我國目前還沒有新型兔病毒性出血癥疫情出現(xiàn)，但仍應(yīng)該引起我們的關(guān)注。鑒于RHDV2和經(jīng)典RHDV的癥狀以及病理變化等都高度相似，因此，在臨床上難以對其進(jìn)行鑒別診斷，這需要我們盡快研發(fā)出特異性好、敏感性強(qiáng)的診斷方法。目前關(guān)于RHDV2的分子生物學(xué)特征、流行病學(xué)規(guī)律、以及致病機(jī)理等還知之甚少，迫切需要我們深入研究該病及其病原。

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RESEARCH PROGRESS OF A NEW RABBIT HEMORRHAGIC DISEASE VIRUS

TAN Yong-gui, MIAO Qiu-hong,WU Qiao-mei, ZHU Jie, GUO Hui-min, LIU Guang-qing

(Shanghai Veterinary Research Institute, CAAS, Shanghai 200241, China)

Key words:Rabbit hemorrhagic disease virus; cross species; cross protection

Abstract:Rabbit hemorrhagic disease virus (RHDV) is a member of Lagovirus of the order Caliciviridae and causes rabbit hemorrhagic disease. In 2010, researchers in France found a non-classical RHD outbreaks, from which the etiological agent was different from the classic RHDV in gene sequences and designated as RHDV2. Researchers also found that RHDV2 had partial cross immune protection with classic RHDV. The study showed that the virus infected young rabbits and was the only member of the genus Lagovirus that could cause cross-species infection. The rapid spread of RHDV2 poses a great threat to the ecological balance with rabbits as the center. By now, RHDV2 has not been publicly reported in China but might have existed under sub-clinical condition. Therefore, the study and analysis of RHDV2 is of great signifi cance for control of its introduction to and spread in China.

中圖分類號：S852.659.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1674-6422（2016）01-0080-07

收稿日期：2015-11-06

基金項目：國家自然科學(xué)基金（31270194）

作者簡介：譚永貴，男，碩士研究生，預(yù)防獸醫(yī)學(xué)專業(yè)

通信作者：劉光清，E-mail：liugq@shvri.ac.cn