鴉膽子油乳聯(lián)合順鉑治療肝癌腹水的療效觀察*

附　艦　閔　婕　康艷霞　單宇鵬　張　峰　張　婕　張賀龍

第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院腫瘤科(西安 710038)

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鴉膽子油乳聯(lián)合順鉑治療肝癌腹水的療效觀察*

附艦閔婕康艷霞單宇鵬張峰張婕張賀龍△

第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院腫瘤科(西安 710038)

摘要目的：評價鴉膽子油乳聯(lián)合順鉑治療肝癌惡性腹腔積液的療效。方法：對92例符合入選標準的患者進行隨機分組、平行對照研究。A組(治療組，鴉膽子油乳聯(lián)合順鉑組，腹腔熱灌注術循環(huán)時腹腔注入順鉑40mg，術畢給予腹腔注入鴉膽子油乳注射液30mL)46例，B組(對照組，腹腔熱灌注術循環(huán)時腹腔注入順鉑40mg)46例，1次/隔日，連續(xù)3 次為1個周期，連續(xù)做2個周期。觀察評價治療前后臨床有效率、生活質(zhì)量改善、不良反應發(fā)生率。結(jié)果：與單用順鉑(B組)相比，鴉膽子油乳聯(lián)合順鉑組(A組)，在臨床有效率(86.96%，P<0.01)、生活質(zhì)量改善(52.17%，P<0.01)方面更優(yōu)，其差異均有統(tǒng)計學意義。結(jié)論：鴉膽子油乳聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療肝癌惡性腹腔積液可提高臨床有效率，并改善患者生活質(zhì)量。

主題詞肝腫瘤腹水/中西醫(yī)結(jié)合療法順鉑/治療應用鴉膽子/治療應用

惡性腹腔積液是肝癌患者常見的并發(fā)癥之一, 大多數(shù)是由于肝癌腹膜、腹腔轉(zhuǎn)移所致, 它嚴重影響肝癌患者的生活質(zhì)量和抗癌治療的信心，預后差，生存期短。我科2011年12 月～2014年11月用順鉑聯(lián)合鴉膽子油乳注射液治療46例肝癌惡性腹腔積液患者(應用TRL2000 熱灌注儀), 現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

臨床資料收集我科92例肝癌合并惡性腹腔積液患者(采集時間為2011年12 月～2014年11月)，女性43例，男性 49例;中位年齡 38歲(20～70歲);KPS評分≥60分，治療前一般情況檢查，無化療禁忌癥，無明顯異常(血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血系列、心電圖)，腹腔積液為中等至大量(腹腔積液量根據(jù)B超判定，預計生存期≥6 個月，未行腹腔穿刺及腹腔灌注藥物治療。所有患者均經(jīng)病理科診斷為惡性腹腔積液。隨機分為兩組，每組 46例。一般資料比較，具有可比性，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。

治療方法 92例患者隨機分為兩組，兩組各46例,行腹部B 超穿刺定位后，再于腹部置入雙腔靜脈導管2個(左右各1個)，按照熱灌注儀操作方法規(guī)范進行熱灌注治療(TRL2000 熱灌注儀，哈爾濱宇航公司)。A 組(治療組)即鴉膽子油乳 + 順鉑注射液，腹腔注入順鉑40mg后，行腹腔熱灌注循環(huán)治療50min，術畢腹腔內(nèi)注入鴉膽子油乳30mL(國藥準字Z19993152)， 隔日1次，連續(xù)3次為1個周期，共 2個周期;B組(對照組)即單藥順鉑組，腹腔注入順鉑40mg后，再行腹腔熱灌注循環(huán)治療50min， 隔日/1次，連續(xù) 3 次為1個周期，共 2個周期。治療結(jié)束后，囑患者每 30～60min變換體位1次，使藥物充分與腹膜接觸。兩組患者治療前后均給予胃復安10mg、鹽酸托烷司瓊5mg預防止吐，并給予適當水化治療(熱灌注治療當天輸液補液量1500mL)。

療效標準患者治療前、治療期間(每周1次)、治療后 2 周，復查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血系列、心電圖、腹腔積液B 超。按照 WHO 惡性腹水治療評價標準，腹腔積液完全消失，癥狀緩解并至少維持4 周以上為完全緩解(CR)；腹腔積液消退50%以上，癥狀緩解并至少維持4 周以上為部分緩解(PR)；腹腔積液減少50%以下，無增加趨勢，癥狀部分緩解，并至少維持4周以上為穩(wěn)定(SD)；腹腔積液迅速增長為進展(PD)。CR + PR為有效(RR)?？ㄊ?KPS 評分標準，評價功能狀態(tài)改變:改善(治療后患者 KPS 評分增加≥10 分)，下降(減少≥10 分)，穩(wěn)定(增加或減少<10 分)。

不良反應主要包括骨髓抑制(白細胞減少)、胃腸道反應(惡心、嘔吐等)、肝功能損害，按照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應標準(NCI-CTC)4.0 版評價。

統(tǒng)計學方法SPSS 19．0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，組間比較采用χ2檢驗，P<0.01 為差異有統(tǒng)計學意義。

治療結(jié)果療效評價A 組完全緩解 15例，部分緩解 25例，無變化4例，進展 2 例，有效率86.96%; B 組完全緩解7例，部分緩解 17例，無變化 11例，進展 11 例，有效率 52.17%。兩組比較，P<0.01，差異有統(tǒng)計學意義。詳見表 1。

生活質(zhì)量改善功能狀態(tài)按卡氏KPS 評分標準，在治療前、治療后 4 周進行評價。兩組比較，P< 0.01，差異有統(tǒng)計學意義。詳見表 2。

不良反應兩組均未發(fā)生 III～IV級不良反應。所有不良反應均在停藥 1 周內(nèi)恢復正?；蚪档蜑镮級。兩組比較，不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，P> 0.05。詳見表3。

表 1　兩組療效比較

表2　兩組功能狀態(tài)卡氏KPS評分變化比較

表 3 　兩組不良反應比較

討論肝癌屬中醫(yī)臌脹，是以腹脹大如鼓，皮色蒼黃，脈絡暴露為特征的病證。肝、脾、腎三臟功能失調(diào)是肝癌發(fā)病的主要病機，特點是本虛標實，病情易于反復，預后不良。病之初主要責于肝脾，肝郁疏泄失職，氣滯血瘀；脾虛健運失司，則致水濕停聚；氣滯、血瘀、水停，聚于腹中，出現(xiàn)臌脹。病久及腎，腎虛氣化失司，則致水聚益甚。

鴉膽子出自《本草綱目拾遺》:“鴉膽子，出閩、廣，藥肆中皆有之。形如梧子，其仁多油，生食令人吐，作霜，捶去油，入藥佳?！惫π鍩峤舛?、截瘧止痢、殺蟲、腐蝕贅疣。鴉膽子性寒、味苦、有小毒。鴉膽子仁含脂肪油(鴉膽子油)、皂化物內(nèi)含棕櫚酸、油酸、亞油酸、硬脂酸等[1]。鴉膽子油乳注射液是我國研制的用于臨床中藥注射劑之一，用于治療肺癌、消化道腫瘤、癌性胸腹水等方面有較好的療效[2]。實驗證明，鴉膽子油亞納米乳注射液對小鼠移植性腫瘤S180 腹水瘤細胞、Heps 肝癌細胞均具有明顯的抑制作用[3]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，鴉膽子油乳能提高惡性胸腔積液患者的化療效果，與單用順鉑相比，順鉑聯(lián)合鴉膽子油乳注射液在臨床有效率、生活質(zhì)量改善、骨髓抑制發(fā)生率和消化道反應發(fā)生率方面更優(yōu)[4]。近期研究結(jié)果表明，鴉膽子油乳可改善晚期肝癌患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，緩解和穩(wěn)定病情，短期延長生存期[5]。部分研究表明以鉑類為基礎，腹腔內(nèi)注射鴉膽子油乳注射液能增強惡性腹腔積液患者化療的療效，減輕惡心嘔吐等毒副作用，同時還能增強免疫力，進而提高生活質(zhì)量。鴉膽子油乳的主要活性成分可與腫瘤細胞膜有特異的親和力，為細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，能夠抑制DNA 合成，使腫瘤細胞變性、破裂、壞死，并改善細胞免疫狀態(tài)[6]。鴉膽子油乳與常用抗癌藥聯(lián)合，可逆轉(zhuǎn)已經(jīng)耐藥的實體腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)鴉膽子油乳耐藥逆轉(zhuǎn)主要的作用機制為: 鴉膽子油乳可透過細胞膜到達細胞內(nèi)，被 P-糖蛋白( P-gp) 識別并與其作用，競爭 P-gp與其他化療藥物的結(jié)合位點，抑制藥物泵出，從而達到逆轉(zhuǎn)耐藥的目的[7]。本研究旨在通過觀察鴉膽子油乳注射液治療肝癌惡性腹腔積液，評價鴉膽子油乳的安全性和有效性，以期為臨床用藥提供參考。

參考文獻

[1]馬進.鴉膽子油乳注射液不良反應38 例回顧性分析[J]．中國中醫(yī)藥信息雜志，2014，21(4)：117.

[2]王江川．鴉膽子油乳聯(lián)合GP 方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J]．臨床醫(yī)學工程，2012，19: 1497-1499.

[3]崔明超.鴉膽子油亞納米乳注射液對小鼠移植性腫瘤的抑制作用[J]．中南藥學，2013，11(9)：650.

[4]魏孔萍.鴉膽子油乳治療惡性胸腔積液的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學雜志， 2014, 14(10): 1263-1269.

[5]駱紅霞.鴉膽子油乳注射液治療肝癌晚期28例療效觀察[J]．浙江中醫(yī)雜志， 2014， 49(11)：812.

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[7]湯濤.鴉膽子油乳具有多耐藥逆轉(zhuǎn)和拓撲異構(gòu)酶II抑制作用[J]．藥理學通報，2011，10: 534-539．

(收稿2015-10-29;修回2015-11-17)

Clinical study in treatment of liver cancer Malignant hydroperitoneum with Brucea Javanica Oil Emulsion injection cisplatin

Oncology Department of Tangdu Hospital of The Fourth Millitory Medical University

(Xi’an 710038) Fu JianMin JieKang Yanxiaet al

ABSTRACTObjective: Evaluation of BruceaJavanica Oil Emulsion with Cisplatin ( DDP) efficacy for the treatment of liver cancer Malignant hydroperitoneum. Methods: Ninety-two patients with liver cancer Malignant hydroperitoneumwere equally randomized into combination group A (BruceaJavanica Oil Emulsion combined with DDP) and group B(DDP group).The combination group A was performed intrapleural injection of Brucea Javanica Oil Emulsion 30mL，and DDP 40mg．The control group B was only given DDP 40mg,once every other day, three consecutive times, 3 times for a cycle, for two consecutive cycles. The efficacy，quality of life ( QOL) ， safety and adverse eventswere evaluated．Results: The recovery rate (RR) of the A group was 86.96%，B group was 52.17% (P<0.01) ．The differences were statistically significant. Conclusion: Intrapleural injection of BruceaJavanica Oil Emulsion combined with DDP is a safe and feasible way to treat with liver cancer Malignant hydroperitoneum.

KEY WORDSLiver neoplasms Ascites /integrated Chinese traditional and western medicine therapyCisplatin/therapeutic uses Brucea javanica/therapeuticuses

【中圖分類號】R735.7

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.02.001

通訊作者△

*國家自然科學基金青年科學基金資助項目(81101819)

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