固精麥斯哈片對(duì)正常雄性大鼠性行為的影響及其內(nèi)分泌機(jī)制研究*

蔣 萍段麗妍李 靜李奇文

白 潔2艾力亞爾?阿尤普2阿地力江·伊明3**

1. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室（烏魯木齊 830011）；

2. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院影像醫(yī)學(xué)2013-2班；3. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室

固精麥斯哈片對(duì)正常雄性大鼠性行為的影響及其內(nèi)分泌機(jī)制研究*

蔣 萍1△段麗妍2△李 靜1李奇文2

白 潔2艾力亞爾?阿尤普2阿地力江·伊明3**

1. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室（烏魯木齊 830011）；

2. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院影像醫(yī)學(xué)2013-2班；3. 新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室

目的探討維藥固精麥斯哈片對(duì)正常雄性大鼠性行為學(xué)及性腺軸激素的影響。方法正常性成熟雄性SD大鼠20只，隨機(jī)分為正常對(duì)照組和固精麥斯哈片組，每組10只。固精麥斯哈片組給予固精麥斯哈片360mg/kg，每日2次灌胃，正常對(duì)照組給予10mL/kg生理鹽水，每日2次灌胃，連續(xù)6周。固精麥斯哈片干預(yù)第2周、第4周、第6周末進(jìn)行大鼠性行為學(xué)及APO試驗(yàn)檢測(cè)，第6周末放射免疫法檢測(cè)血清催乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteiniziing hormone，LH）、促卵泡生成激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（estradiol，E2）、總睪酮（total testoterone，tT）濃度。結(jié)果固精麥斯哈片干預(yù)4周到6周，與正常對(duì)照組相比，固精麥斯哈片組騎跨潛伏期、插入潛伏期、射精潛伏期明顯延長(zhǎng)（P＜0.01）；騎跨次數(shù)、插入次數(shù)、射精次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與正常對(duì)照組相比，固精麥斯哈片組PRL，F(xiàn)SH，LH水平升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），E2和tT水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論維藥固精麥斯哈片對(duì)正常雄性大鼠性行為和射精功能具有調(diào)節(jié)作用，這一調(diào)節(jié)作用與E2和tT的濃度降低有關(guān)。

固精麥斯哈片; 維吾爾醫(yī)學(xué); 性行為; 性腺甾類激素

早泄（premature ejaculation，PE）是最常見的男性性功能障礙，發(fā)病率可達(dá)35%以上[1]，但是由于早泄的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，雖然治療藥物種類繁多，臨床治療效果卻有限。固精麥斯哈片是維吾爾醫(yī)學(xué)治療早泄、體弱、遺精等病證的經(jīng)典驗(yàn)方，在早泄治療中顯示了較好的效果，但是對(duì)其治療機(jī)制仍然知之甚少[2]。我團(tuán)隊(duì)前期動(dòng)物研究顯示固精麥斯哈片對(duì)單側(cè)去勢(shì)和正常雄性大鼠的性行為以及射精功能均具有調(diào)節(jié)作用[3]。故本研究擬在這一前期探索的基礎(chǔ)上，觀察固精麥斯哈片在不同給藥階段對(duì)正常雄性SD大鼠性行為學(xué)和射精功能的影響以及性腺軸激素分泌的調(diào)節(jié)。

材料與方法

一、動(dòng)物與藥品

（一）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

選取性功能正常的清潔級(jí)性成熟（交配實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證）雄性SD大鼠20只，體質(zhì)量254~280g；性成熟期雌性SD大鼠8只，體質(zhì)量166~196g，購(gòu)于新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。大鼠自由飲食水，12h光照12h黑暗交替，動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境溫度（18~22）℃，相對(duì)濕度50%~60%。

（二）藥品

鹽酸阿撲嗎啡（apomorphine，APO）購(gòu)自美國(guó)sigma公司。固精麥斯哈片（批號(hào)150137）購(gòu)自新疆齊康哈博維藥有限公司。放射免疫分析測(cè)試試劑盒購(gòu)自北京北方生物技術(shù)研究所。

二、實(shí)驗(yàn)方法

（一）分組

20只雄性SD大鼠以隨機(jī)數(shù)字表法分為正常對(duì)照組和固精麥斯哈片組，每組10只。

（二）給藥方法

固精麥斯哈片組360mg/kg（以人給藥劑量為標(biāo)準(zhǔn)，等效劑量換算為大鼠的給藥劑量）灌胃，每日2次；正常對(duì)照組按10mL/kg劑量給予生理鹽水灌胃，每日2次，連續(xù)6周。

（三）APO勃起實(shí)驗(yàn)與性行為學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)

按文獻(xiàn)所述[4]，先將雄性SD大鼠放在觀察箱中適應(yīng)環(huán)境10min（燈光調(diào)暗，僅夠觀察即可，室內(nèi)保持安靜），按雌雄比例2:1投入雌鼠，然后每只大鼠在頸項(xiàng)皮膚松弛處注射APO（85μg/kg，APO溶解于0.5mg/kg的維生素C與生理鹽水中，調(diào)整體積為5mL/ kg），每只大鼠于注射后立刻觀察30min，記錄勃起潛伏期及勃起次數(shù)。

性行為學(xué)檢測(cè)時(shí)，與APO試驗(yàn)同樣條件下投入雌鼠，觀測(cè)30min內(nèi)雄性大鼠的騎跨潛伏期、騎跨次數(shù)，插入潛伏期、插入次數(shù)，射精潛伏期、射精次數(shù)。

（四）激素測(cè)定

所有大鼠禁食12h以后，用1%戊巴比妥鈉腹腔注射（40mg/kg）麻醉，下腹部中線剪開皮膚，暴露腹腔，腹主動(dòng)脈取血，靜置30 min，1500×g，離心20 min，取上層血清，-80℃凍存?zhèn)溆谩２捎梅派涿庖叻y(cè)定PRL、LH、FSH、E2、tT，操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件包的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所得數(shù)據(jù)均用（x±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有顯著性。

結(jié) 果

一、性行為學(xué)實(shí)驗(yàn)

固精麥斯哈片干預(yù)2周，固精麥斯哈片組較正常對(duì)照組騎跨潛伏期、插入潛伏期、射精潛伏期有所延長(zhǎng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；固精麥斯哈片干預(yù)4周及6周，固精麥斯哈片組較正常對(duì)照組騎跨潛伏期、插入潛伏期、射精潛伏期顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。整個(gè)給藥干預(yù)期間騎跨次數(shù)、插入次數(shù)、射精次數(shù)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

二、APO實(shí)驗(yàn)

固精麥斯哈片干預(yù)2周，固精麥斯哈片組較正常對(duì)照組APO勃起潛伏期有所延長(zhǎng)，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；固精麥斯哈片干預(yù)4周以后，直到6周，固精麥斯哈片組較正常對(duì)照組APO勃起潛伏期顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。固精麥斯哈片干預(yù)對(duì)勃起次數(shù)影響較小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

三、血清激素水平

與正常對(duì)照組相比，固精麥斯哈片組PRL，F(xiàn)SH，LH水平升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），E2和tT水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），E2/tT的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表1 性行為實(shí)驗(yàn)結(jié)果n=10）

表1 性行為實(shí)驗(yàn)結(jié)果n=10）

與正常對(duì)照組比較：*P＜0.01

正常對(duì)照組固精麥斯哈片組2周 4周 6周 2周 4周 6周騎跨潛伏期(s) 78.1±22.3 76.2±15.2 78.4±16.6 94.1±31.4 138.5±35.2*131.4±23.8*騎跨次數(shù)(次) 36.3±6.3 34.5±2.4 35.8±5.5 37.0±3.9 36.6±3.8 38.0±8.4插入潛伏期(s) 87.5±24.6 101.2±16.3 102.5±12.8 117.7±33.4 328.8±66.7*552.8±135.8*插入次數(shù)(次) 27.5±4.9 24.7±3.5 23.5±3.8 31.5±4.8 26.0±1.7 26.8±3.9射精潛伏期(s) 120.3±31.6 128.0±20.5 126.0±24.8 145.1±41.9 456.9±67.2*756.8±138.4*射精次數(shù)(次) 21.1±4.2 20.3±4.2 19.8±2.1 23.5±1.4 20.1±2.7 21.4±2.6

表2 APO試驗(yàn)結(jié)果n=10）

表2 APO試驗(yàn)結(jié)果n=10）

與正常對(duì)照組比較：*P＜0.01

正常對(duì)照組固精麥斯哈片組2周 4周 6周 2周 4周 6周APO勃起潛伏期(s) 341.0±84.6 348.5±43.0 375.5±79.2 385.7±38.4 627.1±93.7*664.1±123.9*APO勃起次數(shù)(次) 2.9±0.6 2.5±0.8 2.5±0.5 3.1±1.1 2.4±0.7 2.5±0.5

表3 血清激素水平n=10）

表3 血清激素水平n=10）

與正常對(duì)照組比較：*P＜0.01

組別 PRL(μIU/mL) FSH(mIU/mL) LH(mIU/mL) tT(nmol/L) E2(pmol/L) E2/tT(×10-3)正常對(duì)照組 65.7±8.0 1.76±0.25 1.7±0.3 9.9±3.4 23.8±6.0 2.4±0.7固精麥斯哈片組 68.5±5.9 2.25±0.27 2.3±0.3 5.0±1.9*12.9±2.9*3.2±1.5

討 論

早泄是常見的男性性功能障礙，發(fā)病率可達(dá)14%~41%[5]，嚴(yán)重影響患者的性生活質(zhì)量。目前對(duì)于早泄仍無確切的定義，對(duì)其診斷也無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)學(xué)者比較認(rèn)可的是指男性性交時(shí)失去控制射精能力，在陰莖插入陰道前或插入后不久就發(fā)生射精。早泄發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，屬難治性的男性性功能障礙，缺乏高效和低不良反應(yīng)的治療藥物[6]。固精麥斯哈片是維吾爾醫(yī)學(xué)治療早泄的經(jīng)典方藥，對(duì)其治療效果和治療機(jī)制進(jìn)行深入研究，將有助于詮釋維吾爾醫(yī)學(xué)的科學(xué)內(nèi)涵，也能為更多早泄患者帶來福音。

維吾爾醫(yī)學(xué)對(duì)早泄的診斷和治療有其獨(dú)特之處[7]，其體液論對(duì)于早泄的發(fā)病機(jī)制有專門的闡述。其體液論中對(duì)于陽(yáng)痿和早泄病因的描述指出，黏液質(zhì)數(shù)量過多和（或）質(zhì)量異常而導(dǎo)致的異常黏液質(zhì)，在降低黏液質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)成分的同時(shí)，還引起腦的精神力減退，神經(jīng)反射與傳導(dǎo)功能的敏感性降低，神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂、性欲降低；心的生命力與腎的生殖力減弱，最終導(dǎo)致機(jī)體自然力減退，產(chǎn)生相關(guān)病理性變化，并引發(fā)陽(yáng)痿、早泄等男性性功能障礙[8]。由此可見，陽(yáng)痿、早泄等疾病不是一個(gè)器官系統(tǒng)單獨(dú)的病變，而是全身性功能紊亂在生殖系統(tǒng)的集中體現(xiàn)。固精麥斯哈片[9]由阿納其根、肉豆蔻、薰魯香、玫瑰花、西紅花、甘松、小豆蔻、丁香、草果、香附、郁金等組方而成，干預(yù)發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。其中[3]阿納其根可清除異常黏液質(zhì)，開滯止痛；丁香補(bǔ)諸臟，養(yǎng)神經(jīng)，化頑痰；小豆蔻健胃助食，爽口悅志；肉豆蔻補(bǔ)腦養(yǎng)肝，燥濕健胃，消散寒氣，益精壯陽(yáng)；藏紅花輕瀉異常黏稠體液，祛痰通便，調(diào)經(jīng)助陽(yáng)；熏魯香消散肌體污物，補(bǔ)腦養(yǎng)心，利肝益腎。這一組方通過祛濕、營(yíng)養(yǎng)人體性腺和排泄系統(tǒng)，提高性器官捏住力等多方面效應(yīng)，治療陽(yáng)痿、早泄等病證。

本研究結(jié)果顯示固精麥斯哈片干預(yù)4周及6周，大鼠射精潛伏期較正常組顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示該藥具有延遲射精的作用。陰莖插入的感覺刺激達(dá)到一定閾值可喚起生殖反射活動(dòng)的極點(diǎn)引發(fā)射精，射精潛伏期越短，表明激發(fā)射精的敏感性越大。因此，射精潛伏期可間接衡量生殖反射閾值及興奮水平[10]。結(jié)合本研究中關(guān)于APO勃起潛伏期和性行為學(xué)試驗(yàn)的騎跨潛伏期、插入潛伏期等結(jié)果，我們認(rèn)為，該藥可能通過升高射精反射的閾值，降低射精的敏感性而實(shí)現(xiàn)治療早泄的功效，這與固精麥斯哈片提高性器官捏住力的效應(yīng)相一致。兩組間性行為學(xué)試驗(yàn)的騎跨次數(shù)、插入次數(shù)、射精次數(shù)、APO勃起次數(shù)均與正常組之間無顯著性差異（P＞0.05）的結(jié)果則提示，該藥在治療早泄的同時(shí)，對(duì)陰莖勃起功能無顯著的影響。

男性正常的射精活動(dòng)有賴于精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌和生殖器官解剖生理的完整性和協(xié)調(diào)性，過往認(rèn)為早泄與心理因素有關(guān)，近來認(rèn)為去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）、睪酮、雌激素等性激素對(duì)早泄亦產(chǎn)生不同的影響[11]。雄激素在中樞和外周兩個(gè)層面調(diào)控陰莖勃起，以往的研究認(rèn)為雄激素通過影響性欲調(diào)節(jié)陰莖勃起，也能影響性刺激所誘導(dǎo)勃起的持續(xù)時(shí)間、最大硬度和疲軟速度等重要指標(biāo)。有研究表明性腺功能低下可能是延遲射精（delayed ejaculation, DE）產(chǎn)生的原因[12]，但與PE之間的關(guān)聯(lián)不確定[13]。Corona 等[14]對(duì)2437名性功能障礙的男性患者進(jìn)行了年齡段的細(xì)化，發(fā)現(xiàn)在25~39歲分組中，PE患者與非PE患者相比，有較高的總睪酮水平，在這一分組中原發(fā)性PE患者的血清總睪酮顯著高于繼發(fā)性PE患者；在55~70歲分組中，DE患者則具有較低的血清總睪酮及游離睪酮。另一項(xiàng)研究[15]將早泄及射精延遲的患者從嚴(yán)重早泄到不射精劃分為8個(gè)等級(jí)，發(fā)現(xiàn)從嚴(yán)重早泄到不射精，患者血清PRL水平是逐漸增加的，而血清睪酮水平則是逐漸降低，說明隨著早泄的嚴(yán)重程度的增加，患者的血清睪酮水平顯著增加。由此推測(cè)，睪酮水平過高與PE有關(guān)。本研究結(jié)果則表明，經(jīng)固精麥斯哈片干預(yù)6周后血清總睪酮水平由9.9nmol/L降低至5.0nmol/L，E2水平則由23.8pmol/L降低到12.9pmol/L，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，用藥前后具有顯著性差異（P＜0.01），結(jié)果提示，該藥治療早泄可能和調(diào)節(jié)性腺軸神經(jīng)內(nèi)分泌水平，同時(shí)顯著下調(diào)雄激素與雌激素水平，降底興奮度，提高閾值，或提高對(duì)性刺激的耐受性有關(guān)。而FSH與LH的濃度較正常對(duì)照組雖有所升高，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），可能與睪酮和E2濃度降低所引起的負(fù)反饋抑制有所降低有關(guān)，但亦可能和樣本含量有關(guān)。

NO-cGMP通路對(duì)勃起功能起關(guān)鍵作用，NO介導(dǎo)陰莖阻力動(dòng)脈和海綿體血管平滑肌舒張，睪酮不僅對(duì)一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）活性起重要作用，而且還調(diào)節(jié)PDE5活性[16]。陰莖勃起的質(zhì)量（硬度和維持時(shí)間）取決于NO、cGMP等舒張因素與NE、PDE5等收縮因素的平衡關(guān)系，同時(shí)雄激素調(diào)節(jié)NO合成及PDE5、RhoA/Rho激酶的表達(dá)以維持海綿體內(nèi)的生理穩(wěn)態(tài)[17,18]。本研究結(jié)果中睪酮濃度顯著降低，同時(shí)提示，其亦可能通過減少PDE5 mRNA和蛋白的表達(dá)，降低RhoA/Rho激酶的活性，而發(fā)揮延緩射精、治療早泄的功效，但需進(jìn)一步研究方可證實(shí)。E2/tT在兩組之間無顯著性差異（P＞0.05），這一點(diǎn)則保障了，在通過內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療早泄的同時(shí)，并未對(duì)陰莖勃起功能產(chǎn)生影響。

綜上所述，維藥固精麥斯哈片可通過顯著延長(zhǎng)大鼠射精潛伏期，影響其性行為能力，并實(shí)現(xiàn)治療早泄之功效，其機(jī)制可能與該藥可有效調(diào)節(jié)雄性大鼠性腺軸的神經(jīng)內(nèi)分泌水平相關(guān)，但其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步開展深入的研究，尤其是，作為復(fù)方藥物固精麥斯哈片的多器官、多靶點(diǎn)調(diào)控機(jī)制，更有待在今后的工作中進(jìn)一步揭示。

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（2016-09-10收稿）

The effect of Gujingmaisiha tablet on the sexual behavior and sex hormone of normal male rats*

Jiang Ping1△, Duan Liyan2△, Li Jing1, Li Qiwen2, Bai Jie2, Aliyaer Ayoufu2, Adilijiang Yiming3**
1. Department of Physiology, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011 , China;
2. Iconography Class 2013-2, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University; 3. Department of Human Anatomy, College of Basic Medicine, Xinjiang Medical University

Adilijiang Yiming, E-mail: adljym@126.com

ObjectiveTo study the effect of Gujingmaisiha tablet(Uygur medicine) on the sexual behaviors and sex hormone of normal male rats.Methodstwenty SD rats of normal sexual function were selected, then they are divided into normal control group and Gujingmaiha tablet group. Every group have ten rats. Gujingmaisiha tablet group were interfered for 6 weeks with Gujingmaisiha tablet(360mg/kg) by gavage twice a day. Meanwhile, the normal control group were treated with normal saline in(10ml/kg). The levels of hormone (prolactin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, estradiol, total testosterone) in serum was measured by using radioimmunoassay after interfered with Gujingmaisiha tablet for 6weeks.ResultsAfter interfere with Gujingmaisiha tablet for 4 weeks or 6 weeks, the incubation periods of straddle,

Gujingmaisiha tablet; Uygur medicine; sexual behavior; gonadal steroid hormones

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.005

R 698

資助：新疆醫(yī)科大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)計(jì)劃（NO: CX 2015037）**

，E-mail: adljym@126.com

△共同第一作者insertion and ejaculation of Gujingmasiha tablet group is longer than normal control group(P<0.01), but frequency of straddle, insertion and ejaculation have no difference(P>0.05). The level of PRL, FSH and LH is increased(P<0.05), E2and tT level is reduced (P<0.01).ConclusionGujingmaisiha tablet can elevate the sex function and ejaculation of normal male rats signifcantly, this effect is related to the decreased level of E2and tT.