母乳喂養(yǎng)與女性骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析*

劉淑運(yùn)，　曾　云，　李　燦，　王　齊

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，武漢　430030

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Meta分析

母乳喂養(yǎng)與女性骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析*

劉淑運(yùn)，曾云，李燦，王齊△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，武漢430030

摘要：目的探討和評(píng)價(jià)母乳喂養(yǎng)對(duì)女性骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。方法應(yīng)用Meta分析的方法對(duì)截至2015年2月28日前發(fā)表在Pubmed、Embase以及CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折的原始文獻(xiàn)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)采用Stata12.0軟件進(jìn)行處理，OR值作為效應(yīng)指標(biāo)，并對(duì)其進(jìn)行劑量-效應(yīng)關(guān)系分析。結(jié)果共有6篇病例對(duì)照研究、2篇隊(duì)列研究，包含2 104例病例、4 765例對(duì)照納入到該研究當(dāng)中。同非哺乳組相比，哺乳組女性發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)是0.89(95%CI 0.70～1.14)。在對(duì)發(fā)表年的亞組分析中，2000年以后的組別中，母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(OR=1.303，95%CI 0.679～2.502)，但在2000年以前的組別中，母乳喂養(yǎng)則可降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率(OR=0.760，95%CI 0.623～0.927)。剔除任何單個(gè)研究均不會(huì)明顯改變對(duì)混合效應(yīng)結(jié)局的評(píng)估?？梢暬穆┒穲D和Begg(t=1.24，P=0.216)、Egger(t=1.57，P=0.168)定量檢驗(yàn)顯示所納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間不存在劑量-反應(yīng)關(guān)系(非線性：χ2=1.25，P=0.264；線性：χ2=17.8，P=0.216)。結(jié)論尚不能認(rèn)為母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵詞：母乳喂養(yǎng)；骨質(zhì)疏松性骨折；Meta分析

在母乳喂養(yǎng)的過程中，母親每天約有300～400 mg的鈣經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰幼兒體內(nèi)，以維持嬰幼兒正常的體格發(fā)育[1]。哺乳期間，母親體內(nèi)25羥維生素D、甲狀旁腺激素和催乳素水平升高，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，破骨細(xì)胞分泌各種蛋白酶、乳酸和檸檬酸，使得骨基質(zhì)和骨鹽溶解并釋放骨鈣入血，骨含量和骨密度降低，骨微結(jié)構(gòu)破壞，可能引起骨質(zhì)疏松，甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折[2]。Bolzetta等[3]發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)會(huì)明顯增加絕經(jīng)期婦女脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)。Rojano-Mejía等[4]也發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)會(huì)明顯增加絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但是在正常情況下，哺乳結(jié)束后的一段時(shí)間內(nèi)，大部分女性骨質(zhì)會(huì)逐漸恢復(fù)到正常水平，甚至是高出孕前水平，從而降低了婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，這在許多研究中都已得到了證實(shí)[5-7]。在此背景下，我們采用Meta分析的方法對(duì)國內(nèi)外有關(guān)母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折關(guān)系的文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜合定量分析，以探討母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

分別對(duì)外文數(shù)據(jù)庫Pubmed、Embase以及中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。外文關(guān)鍵詞包括breastfeed(breastfeeding)、lactation、osteoporotic fracture、osteoporosis、OP、bone loss；中文關(guān)鍵詞有骨質(zhì)疏松性骨折、哺乳、母乳喂養(yǎng)。檢索范圍包含了到2015年2月28日的所有有關(guān)人類母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的中英文文章。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

中英文文獻(xiàn)并且能夠獲得全文；研究對(duì)象是婦女；研究設(shè)計(jì)是病例對(duì)照研究或者隊(duì)列研究；研究內(nèi)容包含母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系；文獻(xiàn)原始資料提供比值比(Odds Ratio，OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)，或所提供的數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)化為OR值及95%CI。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)；報(bào)告信息太少以致無法利用的研究；未能提供病例及對(duì)照來源的研究；由于意外、疾病等明顯的外因引起的骨折研究；不提供OR值及95%CI或者不能轉(zhuǎn)化為OR值及95%CI數(shù)據(jù)的研究；綜述文獻(xiàn)等。

1.4數(shù)據(jù)提取

由2位評(píng)閱者按照上述文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，意見不一致時(shí)通過討論決定。以下信息將會(huì)從原始資料中提?。旱谝蛔髡?、發(fā)表年份、國家、年齡范圍、研究人群總量、骨折人群總數(shù)、OR值及其95%CI、母乳喂養(yǎng)時(shí)間、控制的協(xié)變量、NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

采用Endnote軟件進(jìn)行文獻(xiàn)納入與排除的管理。如果文獻(xiàn)提供不同哺乳水平下的OR值，我們將會(huì)把原始數(shù)據(jù)整理成四格表的形式，以O(shè)R值作為效應(yīng)指標(biāo)，采用Stata12.0軟件，計(jì)算合并效應(yīng)OR值。采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2值代表統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的大小，若I2>50%，則認(rèn)為存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Dersimonian and Laird法)；若I2<50%，則認(rèn)為不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)。若文獻(xiàn)之間存在明顯的異質(zhì)性，則對(duì)文獻(xiàn)分別進(jìn)行亞組分析：國家(歐洲國家、美洲國家、澳洲國家)、研究類型(病例對(duì)照研究vs.隊(duì)列研究)、發(fā)表年(2000年以前vs.2000年以后)、是否控制年齡。發(fā)表偏倚的識(shí)別主要采用漏斗圖(Funnel plot)分析，并采用Egger法和Begg法進(jìn)行定量檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平α=0.05。敏感性分析主要采用剔除單個(gè)研究的敏感性分析，其理論基礎(chǔ)主要是每次剔除1個(gè)研究后，將剩余的研究進(jìn)行合并，以分析單個(gè)研究對(duì)合并結(jié)果的影響。最后，我們對(duì)符合要求的文獻(xiàn)分別依次進(jìn)行非線性和線性劑量-反應(yīng)關(guān)系分析，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，如果檢驗(yàn)結(jié)果P<0.05，則拒絕零假設(shè)，則認(rèn)為母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系；如果檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05，則不拒絕零假設(shè)，認(rèn)為母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間不存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索

本次文獻(xiàn)識(shí)別、納入的過程如下。最初，我們從Pubmed、Embase、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫中分別檢索到94 269、4 843、200以及0條相關(guān)文獻(xiàn)。通過文獻(xiàn)標(biāo)題，我們又分別篩選出與研究關(guān)系密切的相關(guān)研究105篇、55篇和0篇。然后，通過文章摘要以及文獻(xiàn)提供的研究數(shù)據(jù)，最終確定從Pubmed、Embase數(shù)據(jù)庫納入的文獻(xiàn)分別為6篇和4篇，剔除2篇重復(fù)的文獻(xiàn)，最終有8篇[3，8-14]符合納入要求的原始文獻(xiàn)。

2.2研究資料的基本特征

納入文獻(xiàn)資料的基本特征見表1。這些研究發(fā)表在1986年到2014年之間。其中，有1篇在澳洲[13]，4篇在歐洲[3，8-9，11]，3篇在美洲[10，12，14]。而且，研究多以病例對(duì)照研究為主(6篇)[3，10-14]，其他為隊(duì)列研究(2篇)[8-9]。研究對(duì)象主要是年齡大于40歲的絕經(jīng)期婦女，樣本容量在208～3 784之間不等。骨折類型主要以髖骨骨折為主[8，10，12-14]，2篇研究為脊柱骨折[3，9]，1篇研究為前臂骨折[11]。病例的納入主要是以醫(yī)院記錄為主，個(gè)別研究輔以射線或雙能X線檢查最終確認(rèn)。哺乳史主要通過問卷調(diào)查獲得，有的輔以電話或者隨訪。NOS量表評(píng)估結(jié)果顯示，平均分為6分，最低分為4分，最高分為8分。

*列出的因素均在原始研究中同時(shí)得到了控制

2.3Meta分析結(jié)果

圖1顯示了隨機(jī)效應(yīng)模型混合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果。在這8篇研究結(jié)果中，有5篇顯示母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，3篇顯示呈正相關(guān)，但其結(jié)果均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；旌巷L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果顯示，哺乳組發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)是非哺乳組發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的0.89(95%CI0.70～1.14)倍。異質(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(I2=55.5%，P=0.028)。

2.4亞組分析和敏感性分析結(jié)果

分析結(jié)果見表2。在國家和研究類型的亞組分析中，母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折的關(guān)聯(lián)性均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在對(duì)發(fā)表年的亞組分析中，2000年以后的組中，母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(OR=1.303，95%CI0.679～2.502)，但在2000年以前的組別中，母乳喂養(yǎng)則可以降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率(OR=0.760，95%CI0.623～0.927)。

考慮到年齡是骨質(zhì)疏松性骨折的一個(gè)重要潛在影響因素，我們對(duì)原始研究是否控制年齡這一因素進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，不論原始研究是否控制年齡因素，母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

敏感性分析顯示，無單個(gè)研究對(duì)合并的效應(yīng)結(jié)果造成明顯的影響。

表2　母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的亞組分析結(jié)果

2.5發(fā)表偏倚

可視化的漏斗圖顯示，各個(gè)研究在漏斗圖中軸兩側(cè)呈現(xiàn)對(duì)稱分布，說明不存在發(fā)表偏倚(圖2)。Begg秩檢驗(yàn)和Egger線性回歸也顯示在各研究之間不存在發(fā)表偏倚(Begg法：t=1.24，P=0.216；Egger法：t=1.57，P=0.168)。

圖2　母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)漏斗圖Fig.2 Funnel plot for studies on breastfeeding and osteoporotic fracture risk

2.6劑量-反應(yīng)關(guān)系分析結(jié)果

母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間不存在劑量-反應(yīng)關(guān)系(非線性χ2=1.25，P=0.264；線性χ2=17.8，P=0.216)。

3討論

本次Meta分析結(jié)果顯示母乳喂養(yǎng)可以降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，但其差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果同先前的一些小樣本研究結(jié)果一致。Michaelsson以及Mallmin等在瑞典絕經(jīng)期婦女人群的研究中發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)可以降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，其差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11，15]。在美洲人群進(jìn)行的有關(guān)生殖因素對(duì)髖骨骨折的影響分析，研究者們也發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，但其差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12，14，16]。在西班牙有關(guān)髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)因素的分析中，Naves等[9]同樣發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。然而，并非所有的研究均對(duì)此持有相同的觀點(diǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折來說是一個(gè)保護(hù)性因素。在一項(xiàng)有關(guān)中國婦女的研究中，Huo等[17]發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以明顯地降低婦女髖骨骨折的發(fā)生率。在挪威絕經(jīng)期婦女的研究中，Cumming等[13]同樣發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，而且兩者之間存在著劑量-反應(yīng)關(guān)系。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)卻會(huì)增加骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)因素的研究中，Bolzetta等[3]發(fā)現(xiàn)，累計(jì)母乳喂養(yǎng)超過18個(gè)月的婦女患脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)是非母乳喂養(yǎng)婦女的2.12倍。

哺乳期間，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白和催乳素的分泌會(huì)增加，這就使得乳母骨質(zhì)代謝加快，鈣平衡明顯被打破[18]。盡管機(jī)體會(huì)有各種相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制，如腎鈣儲(chǔ)留和腸道鈣吸收增加、二羥維生素D水平增加，但總體來說，骨的吸收要大于骨的生成，最終，骨礦物質(zhì)密度會(huì)降低3%～10%[1]。事實(shí)上，在哺乳結(jié)束后的一段時(shí)間內(nèi)，骨吸收會(huì)逐漸降低到正常水平，而骨形成則會(huì)保持較高的水平，骨密度則有可能得到完全恢復(fù)[19-20]。在對(duì)哺乳期骨質(zhì)代謝的研究中，Holmberg-Marttila等[21]發(fā)現(xiàn)，與非哺乳婦女相比，哺乳期較長的婦女具有較高的骨生成水平。More等[22]也發(fā)現(xiàn)，婦女骨質(zhì)水平會(huì)在產(chǎn)后6個(gè)月后恢復(fù)到正常。而在母乳喂養(yǎng)對(duì)骨質(zhì)長期效應(yīng)的研究中，研究者們同樣發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)并不能明顯改變骨質(zhì)的代謝水平。在中國絕經(jīng)期婦女人群中，Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)可以降低骨礦物質(zhì)密度，但差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在斯里蘭卡絕經(jīng)期婦女的研究中，Lenora等[24]也發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)時(shí)間對(duì)骨質(zhì)密度并不具有明顯的損害作用。因此，直接推論母乳喂養(yǎng)會(huì)增加或者減少骨質(zhì)丟失似乎都不能令人信服。

盡管，哺乳期骨代謝水平的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚，但是其過程卻主要由甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白和雌激素來調(diào)節(jié)[18]。產(chǎn)后月經(jīng)恢復(fù)，雌激素分泌增加，進(jìn)而引起骨保護(hù)素的合成增多。骨保護(hù)素是細(xì)胞壞死因子超家族成員，它主要作用于核因子κB配基受體活化因子并抑制破骨細(xì)胞活性[25]。而甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白則主要通過增加二羥維生素D水平、抑制甲狀旁腺激素分泌、控制胎盤鈣轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮作用[18]。在哺乳期對(duì)鈣動(dòng)員的調(diào)節(jié)研究中，Sowers等[26]發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以降低婦女血漿催乳素和甲狀旁腺激素水平，而這兩種激素均具有增加骨再吸收的作用。依據(jù)目前的研究，我們依然不能認(rèn)為母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)。我們推測(cè)，在生命的晚期，母乳喂養(yǎng)對(duì)骨質(zhì)代謝可能并不扮演著主要的作用。

在亞組分析中，我們發(fā)現(xiàn)在2000年以后的分組中母乳喂養(yǎng)可以增加骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，其差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在2000年以前的分組顯示，母乳喂養(yǎng)可以明顯地降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過文獻(xiàn)分析，我們發(fā)現(xiàn)2000年以前的研究均是病例對(duì)照研究，而2000年以后的研究則主要是隊(duì)列研究，并且研究設(shè)計(jì)更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。另外，在2000年以前的研究中，病例的確認(rèn)主要是通過醫(yī)院記錄或者研究對(duì)象自己提供，只有少部分(2篇)研究會(huì)采用射線技術(shù)對(duì)病例進(jìn)行確認(rèn)，而在2000年以后的研究中，病例的最終納入均會(huì)通過雙能X線進(jìn)行確認(rèn)，從而保證了研究結(jié)果的真實(shí)性。骨質(zhì)疏松性骨折會(huì)受到多種因素的影響，比如妊娠、種族、營養(yǎng)素(鈣補(bǔ)充劑、維生素D)的攝入、年齡、子女?dāng)?shù)和月經(jīng)開始時(shí)間等，這些因素單一或者聯(lián)合作用產(chǎn)生效應(yīng)[25]。2000年以后的研究主要集中在2010年左右，而2000年以前的研究則主要集中在1993年左右，我們推測(cè)，經(jīng)濟(jì)生活水平的相對(duì)貧弱可能會(huì)更加凸顯母乳喂養(yǎng)對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的保護(hù)效應(yīng)。

在隨機(jī)森林圖中，我們發(fā)現(xiàn)2005年Naves的研究(OR2.99，95%CI1.07～8.35)明顯偏離混合效應(yīng)值范圍，并且與其他研究也有較大差異。經(jīng)過分析，我們發(fā)現(xiàn)該研究研究的骨折主要是脊柱骨折，而其他研究則主要研究的是髖骨骨折或者前臂骨折。而且，脊柱要比髖骨(前臂骨)更容易發(fā)生骨質(zhì)代謝的變化，從而更易發(fā)生骨折[27]。這也在我們Meta分析的另一篇研究(2014年Bolzetta[3])中得到了確認(rèn)。將該研究納入分析則有可能降低母乳喂養(yǎng)對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折的保護(hù)作用(混合效應(yīng))，使得原本具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)論沒有意義。由于該研究并未提供有效的母乳喂養(yǎng)時(shí)間數(shù)據(jù)，所以未將其納入劑量-效應(yīng)關(guān)系分析。

我們的研究也存在一些不足之處。首先，我們納入的文獻(xiàn)包含了隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，并選擇OR值作為效應(yīng)指標(biāo)，這在一定程度上可能會(huì)削弱母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折之間的關(guān)系，甚至是完全改變它們之間的關(guān)聯(lián)性。其次，我們未對(duì)骨折位置進(jìn)行細(xì)致區(qū)分，只要是存在骨折我們均會(huì)納入病例組。這樣可能會(huì)混淆不同位置的骨折與母乳喂養(yǎng)之間的關(guān)系，從而降低了結(jié)果的可靠性。第三，在部分研究中，研究者們根據(jù)系統(tǒng)記錄或是由患者自己提供骨折數(shù)據(jù)，但他們均沒有最終確認(rèn)這些數(shù)據(jù)的真實(shí)性，這樣也降低了研究結(jié)果的可靠性。

總的來說，我們的Meta分析結(jié)果顯示，母乳喂養(yǎng)與骨質(zhì)疏松性骨折并不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。同時(shí)，我們也需要設(shè)計(jì)更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼硖剿鬟@一課題。

參考文獻(xiàn)

[1]Kovacs C S.Calcium and bone metabolism disorders during pregnancy and lactation[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2011，40(4)：795-826.

[2]Okyay D O，Okyay E，Dogan E，et al.Prolonged breast feeding is an independent risk factor for postmenopausal osteoporosis[J].Maturitas，2013，74(3)：270-275.

[3]Bolzetta F，Veronese N，De Rui M，et al.Duration of breastfeeding as a risk factor for vertebral fractures[J].Bone，2014，68：41-45.

[4]Rojano-Mejía D，Aguilar-Madrid G，López-Medina G，et al.Risk factors and impact on bone mineral density in postmenopausal Mexican mestizo women[J].Menopause，2011，18(3)：302-306.

[5]Schnatz P F，Marakovits K A，O’Sullivan D M.Assessment of postmenopausal women and significant risk factors for osteoporosis[J].Obstet Gynecol Surv，2010，65(9)：591-596.

[6]Chantry C J，Auinger P，Byrd R S.Lactation among adolescent mothers and subsequent bone mineral density[J].Arch Pediatr Adolesc Med，2004，158(7)：650-656.

[7]Wiklund P K，Xu L，Wang Q，et al.Lactation is associated with greater maternal bone size and bone strength later in life[J].Osteoporos Int，2012，23(7)：1939-1945.

[8]Bjornerem A，Ahmed L A，Jorgensen L，et al.Breastfeeding protects against hip fracture in postmenopausal women：the Tromso study[J].J Bone Miner Res，2011，26(12)：2843-2850.

[9]Naves M，Diaz-Lopez J B，Gomez C，et al.Determinants of incidence of osteoporotic fractures in the female Spanish population older than 50[J].Osteoporos Int，2005，16(12)：2013-2017.

[10]Clark P，de la Pena F，Gomez Garcia F，et al.Risk factors for osteoporotic hip fractures in Mexicans[J].Arch Med Res，1998，29(3)：253-257.

[11]Mallmin H，Ljunghall S，Persson I，et al.Risk factors for fractures of the distal forearm：a population-based case-control study[J].Osteoporos Int，1994，4(6)：298-304.

[12]Hoffman S，Grisso J A，Kelsey J L，et al.Parity，lactation and hip fracture[J].Osteoporos Int，1993，3(4)：171-176.

[13]Cumming R G，Klineberg R J.Breastfeeding and other reproductive factors and the risk of hip fractures in elderly women[J].Int J Epidemiol，1993，22(4)：684-691.

[14]Alderman B W，Weiss N S，Daling J R，et al.Reproductive history and postmenopausal risk of hip and forearm fracture[J].Am J Epidemiol，1986，124(2)：262-267.

[15]Michaelsson K，Baron J A，F(xiàn)arahmand B Y，et al.Influence of parity and lactation on hip fracture risk[J].Am J Epidemiol，2001，153(12)：1166-1172.

[16]Yano K，Shibata O，Mizuno A，et al.Immunological study on circulating murine osteoprotegerin/osteoclastogenesis inhibitory factor(OPG/OCIF)：possible role of OPG/OCIF in the prevention of osteoporosis in pregnancy[J].Biochem Biophys Res Commun，2001，288(1)：217-224.

[17]Huo D，Lauderdale D S，Li L.Influence of reproductive factors on hip fracture risk in Chinese women[J].Osteoporos Int，2003，14(8)：694-700.

[18]Kovacs C S.Calcium and bone metabolism during pregnancy and lactation[J].J Mammary Gland Biol Neoplasia，2005，10(2)：105-118.

[19]Sowers M，Eyre D，Hollis B W，et al.Biochemical markers of bone turnover in lactating and nonlactating postpartum women[J].J Clin Endocrinol Metab，1995，80(7)：2210-2216.

[20]Laskey M A，Prentice A.Effect of pregnancy on recovery of lactational bone loss[J].Lancet，1997，349(9064)：1518-1519.

[21]Holmberg-Marttila D，Leino A，Sievanen H.Bone turnover markers during lactation，postpartum amenorrhea and resumption of menses[J].Osteoporos Int，2003，14(2)：103-109.

[22]More C，Bettembuk P，Bhattoa H P，et al.The effects of pregnancy and lactation on bone mineral density[J].Osteoporos Int，2001，12(9)：732-737.

[23]Zhang Y Y，Liu P Y，Deng H W.The impact of reproductive and menstrual history on bone mineral density in Chinese women[J].J Clin Densitom，2003，6(3)：289-296.

[24]Lenora J，Lekamwasam S，Karlsson M K.Effects of multiparity and prolonged breast-feeding on maternal bone mineral density：a community-based cross-sectional study[J].BMC Womens Health，2009，9：19.

[25]Salari P，Abdollahi M.The influence of pregnancy and lactation on maternal bone health：a systematic review[J].J Family Reprod Health，2014，8(4)：135-148.

[26]Sowers M，Zhang D，Hollis B W，et al.Role of calciotrophic hormones in calcium mobilization of lactation[J].Am J Clin Nutr，1998，67(2)：284-291.

[27]Tsurusaki K，Ito M，Hayashi K.Differential effects of menopause and metabolic disease on trabecular and cortical bone assessed by peripheral quantitative computed tomography(pQCT)[J].Br J Radiol，2000，73(865)：14-22.

(2015-12-16收稿)

Meta-analysis of the Relationship between Breastfeeding and Risk of Osteoporotic Fracture in Women

Liu Shuyun，Zeng Yun，Li Canetal

DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics，SchoolofPublicHealth，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

AbstractObjectiveTo explore the effect of breastfeeding on osteoporotic fracture risk in women.MethodsMeta-analysis was applied to analyze the studies related to breastfeeding and osteoporotic fracture，which were published in Pubmed，Embase，CNKI and Wanfang databases until February 28，2015.The data were analyzed with Stata12.0 software.Dose-effect analysis was also performed，with the OR value as the effect index.ResultsA total of 6 case-control studies and 2 cohort studies were included，involving 2 104 patients with osteoporotic fracture and 4 765 controls.The pooled OR of osteoporotic fracture risk was 0.89(95%CI 0.70-1.14)in breastfeeding group when compared with non-breastfeeding group.According to the results of subgroup analysis for publication year，breastfeeding was not significantly related with osteoporotic fracture(OR=1.303，95%CI 0.679-2.502)by the publication year of 2000 and after，while it was reported to reduce the osteoporotic fracture risk(OR=0.760，95%CI 0.623-0.927)before 2000.Exclusion of any single study did not materially alter the combined risk estimate.The funnel chart，Begg’s(t=1.24，P=0.216)and Egger’s tests(t=1.57，P=0.168)did not show the evidence of publication bias.Significant dose-response relationship was not revealed between breastfeeding and osteoporotic fracture risk(non-linear：χ2=1.25，P=0.264；linear：χ2=17.8，P=0.216).ConclusionBreastfeeding is not statistically associated with osteoporotic fracture risk in women.

Key wordsbreastfeeding；osteoporotic fracture；meta-analysis

中圖分類號(hào)：R181.37

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.019

*國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81102185，81573232)

劉淑運(yùn)，男，1988年生，碩士研究生，E-mail：tjlsy2013@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：lwq95@126.com