腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷伴系膜溶解

徐 峰 曾彩虹

·腎活檢·

腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷伴系膜溶解

徐 峰 曾彩虹

老年男性患者，臨床表現(xiàn)蛋白尿、血清肌酐輕度升高，伴有高血壓，腎活檢組織學(xué)改變?yōu)槟I小球內(nèi)皮細(xì)胞病變伴系膜溶解。該患者直腸癌術(shù)后肝臟轉(zhuǎn)移，曾使用卡培他濱及貝伐珠單抗化療。結(jié)合臨床考慮貝伐珠單抗相關(guān)腎損害。

轉(zhuǎn)移性肝癌 貝伐珠單抗 內(nèi)皮細(xì)胞損傷 系膜溶解 腎活檢

病例摘要

患者2015年初確診“肝癌”，術(shù)后病理診斷為“肝轉(zhuǎn)移性腫瘤”，予貝伐珠單抗化療(500 mg/3周)，聯(lián)合卡培他濱(1 g/d，用2周停1周)?；?年后常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)尿蛋白+，無水腫，腎功能正常。后每次化療復(fù)查尿蛋白均陽性(+～++)，未予重視。2016年1月初無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，伴尿泡沫增多；2月初患者因頭暈測血壓，最高達(dá)180/100 mmHg，服非洛地平降壓，血壓控制于150/90 mmHg左右，進一步檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白+++，尿蛋白定量 3.83～6.18 g/24h，少量鏡下血尿，尿本周蛋白陰性，血清白蛋白(Alb)31.8 g/L，血清肌酐(SCr) 93.0 μmol/L，2016-03-01外院行腎活檢提示“異常蛋白沉積相關(guān)腎病”，予保腎、降壓等對癥支持治療。為進一步診治收住入院，病程中無皮疹、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱等腎外表現(xiàn)。

既往史 2010年11月發(fā)現(xiàn)直腸癌，行手術(shù)切除并化療，2012年6月停止化療。2013年4月體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物高，腹部CT發(fā)現(xiàn)肝占位，行肝臟部分切除術(shù)，術(shù)后化療方案如前所述，共計50個療程，期間反復(fù)監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物和消化道超聲未見明顯異常。冠心病、冠脈支架置入術(shù)5年余。

個人史 無特殊。

家族史 父親有高血壓病史，因“中風(fēng)”去世；母親健在，1弟1妹均體健。

入院查體 體溫36.5℃，脈搏74次/min，呼吸14次/min，血壓141/82 mmHg。神志清，精神可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟，可見陳舊性手術(shù)疤痕，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動性濁音陰性；雙下肢輕度水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量1.91～1.42 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞217.8/μl、多形型，尿白細(xì)胞 22.7/μl，管型陰性；C3 6.0 mg/L，α2-MG 4.0 mg/L，NAG 39.2 U/(g·Cr)，RBP 1.8 mg/L，Lyso<0.5 mg/L，尿滲量601 mOsm/(kg·H2O)。

血液 血紅蛋白106 g/L，白細(xì)胞計數(shù)5.2×109/L，N/L 58.1%/26.3%，血小板計數(shù)146×109/L；ALT 15 U/L，AST 21 U/L，Alb 31.7 g/L，球蛋白17.1 g/L，BUN 6.82 mmol/L，SCr 114.92 μmol/L，UA 467 μmol/L，電解質(zhì)正常，空腹血糖5.11 mmol/L，總膽固醇6.19 mmol/L，三酰甘油1.6 mmol/L，ApoA 0.99 g/L，ApoB 1.39 g/L，ApoE 3.8 mg/L，脂蛋白(a)328 mg/L；凝血功能及血漿D二聚體正常。

我覺得做這樣的題材，有兩個思路。第一個是無論如何就寫那個時代，時間節(jié)點到1984年上書結(jié)束。另外一個思路是通過只借用55個廠長上書的故事作為歷史背景而已，但這部戲還叫《松綁》，寫一個企業(yè)家，當(dāng)時他是55個上書的廠長之一，通過他的工業(yè)命運和他的職業(yè)命運來思考和透出來，全面深刻地體現(xiàn)出中國關(guān)于改革的方方面面，政治的、經(jīng)濟的、國際格局的、國內(nèi)格局的、個體的、群體的、情感的、夢想的、思路的、異化的，那就是另外的一個狀態(tài)。到今天還是涉及到松綁的問題，這就不是一個簡簡單單的上書的問題，就是真正在思想意識和機制觀念和社會形態(tài)、個人生存形態(tài)、命運形態(tài)上的松綁。

免疫學(xué) IgG 4.17 g/L、IgA 2.17 g/L、IgM 0.923 g/L、IgE<20 IU/ml，ASO及RF陰性；淋巴細(xì)胞分型：CD4+364個/μl，CD8+230個/μl，CD20+54個/μl；ANA、抗ds-DNA、ACL、ANCA均陰性，補體正常；抗磷脂酶A2受體抗體陰性；免疫球蛋白冷沉淀正常；血單特異性游離輕鏈：κ FLC 23.65 mg/L、λ FLC 12.39 mg/L、κ/λ 1.91，免疫固定電泳未見明顯異常單克隆免疫球蛋白。

圖1 腎小球系膜區(qū)增寬，見系膜溶解，節(jié)段毛細(xì)血管袢擴張，內(nèi)皮下見PAS陽性或弱陽性物質(zhì)(A)，較多腎小球外周袢分層，基膜內(nèi)皮下或袢腔內(nèi)見疏松物質(zhì)(B)； IgA(C)、IgM(D)顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)和血管袢，系膜區(qū)見高電子密度的致密物沉積(E)，毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬(F)(A：PAS，×400；B：PASM-Masson，×400；C、D：IF，×400；E、F：EM)

其他 糞常規(guī)及隱血正常。腎臟超聲：左腎115 mm×47 mm×57 mm,右腎107 mm×51 mm×53 mm，腎皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲增強，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整，雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴張。胸片：(1)右上肺陳舊性結(jié)核；(2)主動脈硬化。心電圖：大致正常心電圖。

腎活檢

光鏡 37個腎小球中7個球性廢棄，4個節(jié)段硬化，余正切腎小球體積增大、分葉狀，系膜區(qū)中～重度增寬，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增多，見系膜溶解和結(jié)節(jié)形成，毛細(xì)血管袢開放尚可，較多外周袢融合、瘤樣擴張，內(nèi)皮下見PAS陽性或弱陽性物質(zhì)(圖1A)，個別球袢皺縮，囊腔相對擴張，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：腎小球內(nèi)皮下大量、系膜區(qū)節(jié)段、上皮側(cè)偶見嗜復(fù)紅物沉積，較多外周袢分層(圖1B)。腎小管間質(zhì)急性病變中度，多灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，合并慢性病變輕度，多處小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)較多單個核細(xì)胞浸潤，間質(zhì)纖維化+～++。小動脈節(jié)段和全層透明變性，小葉間動脈彈力層增厚分層。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色I(xiàn)gA++、IgM++呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)和血管袢，且以血管袢為主(圖1C、D)。IgG、C3袢腔內(nèi)容物陽性。C1q陰性。Fibrin：袢腔內(nèi)容物陽性。κ輕鏈+、λ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，以血管袢為主。熒光染色袢腔內(nèi)容物IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均陽性。

電鏡 腎小球系膜區(qū)顯著增寬，系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多，系膜區(qū)較多高電子密度的致密物沉積(圖1E)。腎小球毛細(xì)血管袢開放尚好，毛細(xì)血管袢基膜厚580～930 nm，較多毛細(xì)血管袢見插入和新的基膜形成，多處毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬(圖1F)，增寬的內(nèi)皮下見高電子密度的致密物沉積，部分電子致密物成篩網(wǎng)狀，內(nèi)皮下疏松致部分毛細(xì)血管袢腔狹小，內(nèi)皮下亦見脂質(zhì)空泡和纖維蛋白分布，上皮側(cè)偶見高電子密度的致密物沉積。腎小球足細(xì)胞足突融合30%～40%，節(jié)段足突剝離、基膜裸露。

小結(jié)：腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變明顯伴系膜溶解，結(jié)合臨床考慮貝伐珠單抗相關(guān)腎損害。

討 論

老年男性患者，肝轉(zhuǎn)移癌術(shù)后長期使用卡培他濱及貝伐珠單抗化療，化療1年余發(fā)現(xiàn)蛋白尿，并進行性加重，出現(xiàn)水腫、高血壓及SCr升高。腎活檢組織學(xué)腎小球表現(xiàn)顯著的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，伴系膜溶解，腎小球較多毛細(xì)血管袢分層，毛細(xì)血管袢腔內(nèi)見PAS陽性或弱陽性的滲出，未見血栓和紅細(xì)胞碎片，同時腎小球內(nèi)皮下、系膜區(qū)和上皮側(cè)見嗜復(fù)紅物沉積，間質(zhì)動脈未見血栓、黏液樣變性和蔥皮樣改變，免疫熒光IgA、IgM腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管袢沉積，F(xiàn)ibrin染色陰性。超微結(jié)構(gòu)觀察見腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下疏松和細(xì)胞插入，系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下和上皮側(cè)少量電子致密物沉積。

多種因素均可造成腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變，如感染、妊娠、惡性高血壓、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、藥物、放射治療、造血干細(xì)胞移植及蛇毒等[1]，結(jié)合該患者特點，需考慮腎小球疾病、惡性腫瘤和化療藥物等可能。

導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變最常見的腎小球疾病是自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、硬皮病危象等，組織學(xué)通常表現(xiàn)為血栓性微血管病(TMA)樣病變[2-4]。狼瘡性腎炎常見多種免疫球蛋白和補體沉積，但當(dāng)其為TMA樣病變時，可無或僅少量免疫球蛋白和(或)補體沉積[5]。該患者為老年男性，自身抗體、抗磷脂抗體均陰性，無血栓和腎外系統(tǒng)損傷的證據(jù)，自身免疫性疾病臨床診斷不成立。該患者腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見PAS陽性物質(zhì)，可見于冷球蛋白血癥相關(guān)腎損害，冷球蛋白血癥腎損害通常表現(xiàn)膜增生性腎小球腎炎(MPGN)樣病變，免疫熒光有免疫球蛋白和補體的沉積[6]，本例無補體C3沉積，無低補體血癥，冷球蛋白為陰性，故可排除冷球蛋白血癥腎損害。

惡性腫瘤本身可導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變，腫瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞病變多見于轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，如轉(zhuǎn)移性胃癌、小腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌，造血系統(tǒng)惡性腫瘤如非霍奇金淋巴瘤和白血病等[7]。腫瘤導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞病變類似于血小板減少性紫癜，常存在血小板低、乳酸脫氫酶升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞血癥[8]。腫瘤導(dǎo)致的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變機制目前仍不明確，推測有以下可能：(1)腺癌產(chǎn)生的黏蛋白可能對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷，影響血管性血友病因子的產(chǎn)生和分泌[9]；(2)循環(huán)的腫瘤細(xì)胞與紅細(xì)胞結(jié)合，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[10]。腫瘤導(dǎo)致的腎損傷與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸有關(guān)，當(dāng)腫瘤進展或復(fù)發(fā)時，腎臟損傷加重；而當(dāng)腫瘤根治或緩解時，腎臟損傷減輕，此時高度提示腎臟損傷與惡性腫瘤相關(guān)。本例患者發(fā)生直腸癌肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)后行化療期間出現(xiàn)腎臟損傷，此時腫瘤相關(guān)指標(biāo)較為穩(wěn)定，故惡性腫瘤相關(guān)的腎臟損害可能性較小，而腎臟損傷發(fā)生于抗腫瘤藥物治療期間，追問病史，該患者停藥后尿檢異常程度緩解，因此該患者抗腫瘤藥物相關(guān)腎臟損傷的可能性較大。

相較于惡性腫瘤，抗腫瘤藥物導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞病變更加常見?？鼓[瘤藥物導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷具有藥物依賴毒性，且腎外表現(xiàn)較少，部分患者僅表現(xiàn)為腎臟損傷。有作者將抗腫瘤藥物導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞病變分為兩種類型[11]：1型是化療藥物相關(guān)，如絲裂霉素C、吉西他濱、鉑鹽等，絲裂霉素C是導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷最常見的化療藥物，通常表現(xiàn)為TMA，可伴溶血性貧血、血小板減少、腎功能不全和肺水腫，預(yù)后通常不好。組織學(xué)類似嚴(yán)重的溶血尿毒綜合征(HUS)，間質(zhì)動脈內(nèi)膜增厚、腎小球微血栓形成及廣泛的系膜溶解。該患者并未使用上述藥物，無明顯溶血性貧血，組織學(xué)間質(zhì)血管病變相對較輕，不支持1型內(nèi)皮細(xì)胞損傷?；颊呤褂玫目ㄅ嗨麨I可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5氟尿嘧啶，其主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和肝臟毒性，目前尚無導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的報道。2型是抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物所致，抗VEGF藥物主要是抑制新生血管形成從而產(chǎn)生抑制腫瘤生長的作用，包括酪氨酸激酶抑制劑、抗VEGF的單克隆抗體及受體，本例患者使用的貝伐珠單抗即抗VEGF的單克隆抗體。

腎臟損害是抗VEGF藥物最常見的毒副作用，包括TMA、MPGN、塌陷性腎小球病及腎小球微小病變等[12]。而TMA的本質(zhì)也是腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。在腎組織中，足細(xì)胞表達(dá)VEGF，而內(nèi)皮細(xì)胞存在VEGF的受體，足細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF穿過腎小球基膜與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，維持腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，抗VEGF的單克隆抗體可特異性的結(jié)合VEGF，阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[13]。結(jié)合該患者的臨床和病理特點，診斷符合貝伐珠單抗相關(guān)腎損害。

此外，本例患者腎組織免疫熒光染色見IgA和IgM沉積于腎小球系膜區(qū)及血管袢，電鏡觀察腎小球系膜區(qū)少量、內(nèi)皮下和上皮側(cè)偶見電子致密物沉積，提示存在免疫復(fù)合物在腎小球沉積。文獻(xiàn)也報道過貝伐珠單抗相關(guān)的TMA患者免疫熒光見IgA沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，但是由于臨床上患者無血尿、超微結(jié)構(gòu)亦未發(fā)現(xiàn)電子致密物沉積，不考慮合并IgA腎病，認(rèn)為可能是毛細(xì)血管袢損傷后IgA在血管袢的非特異性著色[14-15]。但本例患者不僅有鏡下血尿，超微結(jié)構(gòu)觀察亦見電子致密物的沉積，因此并不排除貝伐珠單抗與免疫球蛋白的沉積有關(guān)聯(lián)的可能性。

本例患者為轉(zhuǎn)移性腫瘤，使用貝伐珠單抗治療過程中出現(xiàn)逐漸蛋白尿加重，組織學(xué)為腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變伴系膜溶解，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道，符合貝伐珠單抗相關(guān)腎損害的特點。隨著腫瘤的發(fā)生率逐年升高，各種抗腫瘤藥物的使用也越來越廣泛，因此腫瘤和抗腫瘤藥物的腎臟損害也應(yīng)該得到越來越多的關(guān)注。

1 Besbas N,Karpman D,Landau D,et al.A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders.Kidney Int,70(3):423-431.

2 Hunt BJ,Tueger S,Pattison J,et al.Microangiopathic haemolytic anaemia secondary to lupus nephritis: an important differential diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura.Lupus,2007,16(5):358-362.

3 Miyakis S,Lockshin MD,Atsumi T,et al.International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS).J Thromb Haemost,2006,4(2):295-306.

4 Shanmugam VK,Steen VD.Renal disease in scleroderma: an update on evaluation,risk stratification,pathogenesis and management.Curr Opin Rheumatol,2012,24(6):669-676.

5 Charney DA,Nassar G,Truong L,et al.“Pauci-Immune” proliferative and necrotizing glomerμlonephritis with thrombotic microangiopathy in patients with systemic lupus erythematosus and lupus-like syndrome.Am J Kidney Dis,2000,35(6):1193-1206.

6 Herzenberg AM,Telford JJ,De Luca LG,et al.Thrombotic microangiopathy associated with cryoglobμlinemic membranoproliferative glomerμlonephritis and hepatitis C.Am J Kidney Dis,1998,31(3):521-526.

7 Francis KK,Kalyanam N,Terrell DR,et al.Disseminated malignancy misdiagnosed as thrombotic thrombocytopenic purpura: A report of 10 patients and a systematic review of published cases.Oncologist,2007,12(1):11-19.

8 Lesesne JB,Rothschild N,Erickson B,et al.Cancer-associated hemolytic-uremic syndrome: analysis of 85 cases from a national registry.J Clin Oncol,1989,7(6):781-789.

9 Brain MC,Azzopardi JG,Baker LR,et al.Microangiopathic haemolytic anaemia and mucin-forming adenocarcinoma.Br J Haematol,1970,18(2):183-193.

10 Robier C,Neubauer M,Beham-Schmid C,et al.Thrombotic microangiopathy and disseminated intravascμlar coagμlation associated with carcinocythemia in a patient with breast cancer.J Clin Oncol,2011,29(34):e825-e826.

11 Garcia G,Atallah JP.Antineoplastic agents and thrombotic microangiopathy.J Oncol Pharm Pract,2016,pii: 1078155216628324.

12 den Deurwaarder ES,Desar IM,Steenbergen EJ,et al.Kidney injury during VEGF inhibitor therapy.Neth J Med,2012,70(6):267-271.

13 Hayman SR,Leung N,Grande JP,et al.VEGF inhibition,hypertension,and renal toxicity.Curr Oncol Rep,2012,14(4):285-294.

14 Roncone D,Satoskar A,Nadasdy T,et al.Proteinuria in a patient receiving anti-VEGF therapy for metastatic renal cell carcinoma.Nat Clin Pract Nephrol,2007,3(5):287-293.

15 Stokes MB,Erazo MC,D′Agati VD.Glomerμlar disease related to anti-VEGF therapy.Kidney Int,2008,74(11):1487-1491.

(本文編輯 律 舟)

Glomerular endothelial cell lesion with mesangiolysis

XUFeng，ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

A 63-year-old man presented with proteinuria, hypertension with an increase of serum creatinine. The patient was diagnosed as liver metastasis in 2013, and underwent chemotherapy and anti-VEGF therapy. A renal biopsy showed glomerular endothelial cell lesion with mesangiolysis. The final diagnosis was glomerular disease related to bevacizumab.

metastatic liver cancer bevacizumab endothelial cell injury mesangiolysis renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.019

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-07-05