• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    C3a/C3aR軸在腎臟疾病中的作用

    2016-06-01 12:20:11張志誠綜述鄭敬民審校
    腎臟病與透析腎移植雜志 2016年4期
    關(guān)鍵詞:補(bǔ)體腎小球活化

    張志誠 綜述 鄭敬民 審校

    ·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

    C3a/C3aR軸在腎臟疾病中的作用

    張志誠 綜述 鄭敬民 審校

    近年來,C3a/C3aR軸在腎臟疾病中的作用逐漸受到關(guān)注,在其相關(guān)腎臟疾病患者腎組織中均能檢測到C3a、C3aR的表達(dá)上調(diào),上調(diào)程度與臨床病理指標(biāo)及腎臟預(yù)后顯著相關(guān)。一些研究表明,C3a能通過與炎癥細(xì)胞及腎臟組織細(xì)胞(腎小管上皮細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞等)上表達(dá)的C3aR相結(jié)合,使靶細(xì)胞活化,釋放多種炎性因子,來促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。但C3a/C3aR軸在腎臟疾病中的確切病理意義和作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究,本文就C3a/C3aR軸在腎臟疾病中的作用進(jìn)行綜述。

    腎臟疾病 C3a/C3aR軸 腎臟損害 治療靶點(diǎn)

    補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)具有復(fù)雜而精密調(diào)控機(jī)制的生物級聯(lián)反應(yīng)體系,其組成成分包括固有成分、調(diào)節(jié)因子及補(bǔ)體受體等[1]。補(bǔ)體系統(tǒng)也是先天性免疫的一個(gè)重要組成部分,在機(jī)體的固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。其通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬補(bǔ)體修飾后的病原體、趨化免疫細(xì)胞或直接溶解病原體等方面來保護(hù)機(jī)體免受感染,補(bǔ)體活化在包括腎臟疾病在內(nèi)的多種疾病的病理過程及進(jìn)展中也起著重要作用。以往人們對腎臟疾病中的補(bǔ)體系統(tǒng)功能的關(guān)注更多的是膜攻擊復(fù)合物(MAC)、C5b及C4d的效應(yīng)。然而,近年來在補(bǔ)體活化過程中,由補(bǔ)體C3通過C3轉(zhuǎn)化酶催化而裂解生成的小片段C3a及其特異性受體C3aR在腎臟疾病病理過程中的作用逐漸受到學(xué)者們關(guān)注。本文就C3a/C3aR在相關(guān)腎臟疾病和腎臟損害中發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述。

    C3a的生成和生物學(xué)特性

    補(bǔ)體系統(tǒng)主要經(jīng)過三種途徑即經(jīng)典途徑、旁路途徑和甘露糖結(jié)合凝集素途徑進(jìn)行活化[2],其活化后,補(bǔ)體C3通過C3轉(zhuǎn)化酶催化裂解生成大片段C3b和其代謝物(iC3b,C3dg);小片段(C3a,C5a)及終末產(chǎn)物膜攻擊復(fù)合物(C5b-9)(圖1)。C5b-9能破壞靶細(xì)胞的磷脂雙分子層從而引起細(xì)胞損傷及壞死,同時(shí)也能活化中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞,使其參與炎癥反應(yīng)[3]。

    圖1 三種補(bǔ)體活化途徑[3]MCP:膜輔助因子蛋白;DAF:衰變加速因子;CR1:C3b受體;MBL:甘露糖結(jié)合凝集素;MASP:MBL相關(guān)蛋白;MAC:膜攻擊復(fù)合物

    C3a是一個(gè)大約包含77個(gè)氨基酸的多肽,是一種強(qiáng)效的炎性因子并能廣泛作用于免疫及非免疫細(xì)胞[4]。C3a能夠調(diào)節(jié)血管舒張,增加小血管的通透性,引發(fā)平滑肌的收縮。對于有吞噬功能的細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞),C3a有強(qiáng)烈的化學(xué)趨化作用,使吞噬細(xì)胞遷移至組織的損傷或炎癥區(qū)域。C3a還能促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺,引發(fā)中性粒細(xì)胞的氧化猝發(fā)現(xiàn)象。C3a還參與組織的再生和纖維化過程,如Markiewski等[5]學(xué)者發(fā)現(xiàn),在肝組織再生中,C3a能促進(jìn)細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成。

    C3aR的表達(dá)

    C3a通過與其特異性受體C3aR結(jié)合從而發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。C3aR是一個(gè)7次跨膜受體,屬于G蛋白偶聯(lián)家族。在早期的研究中,人們在骨髓源性細(xì)胞上(如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞[6]、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞[7]及肥大細(xì)胞[8]等)檢測到C3aR的表達(dá),而近年來一些研究表明C3aR在腦、肺、心、腸道、肝臟、軟骨及腎臟等器官組織細(xì)胞中也有表達(dá),并且在不同的生理病理狀態(tài)的組織細(xì)胞中表現(xiàn)出多樣的生理功能[9-10]。在腎臟組織中,腎小管上皮細(xì)胞[11]和足細(xì)胞[12]均能表達(dá)C3aR,且狼瘡模型小鼠(MRL/lpr小鼠)腎組織中,C3aR mRNA及蛋白表達(dá)明顯上調(diào),這種表達(dá)上調(diào)在腎臟疾病發(fā)病前就已出現(xiàn),說明C3a/C3aR異常激活參與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展,而不是單純由疾病導(dǎo)致的伴隨現(xiàn)象。

    在腎臟疾病中的作用

    腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制與補(bǔ)體系統(tǒng)激活的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜,研究發(fā)現(xiàn),腎臟疾病如各類免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎、C3腎小球病、移植腎的缺血再灌注損傷及抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)均有補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的參與[13-14]。長期以來,C3a一直被認(rèn)為通過趨化并聚集炎性細(xì)胞在腎臟疾病中間接發(fā)揮作用,然而近期一些報(bào)道則顯示C3a/C3aR軸正?;虍惓;罨谀I臟疾病中起著更為直接和顯著的作用[15-17]。

    狼瘡性腎炎(LN) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者體內(nèi)的大量循環(huán)免疫復(fù)合物沉積在腎臟可引起LN,是SLE最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,往往也提示預(yù)后不良[18]。補(bǔ)體活化對病理性免疫復(fù)合物的清除起著重要作用;另一方面,補(bǔ)體活化產(chǎn)物也促進(jìn)腎臟局部炎癥、纖維化及組織損傷。Bao等[12]研究發(fā)現(xiàn),C3aR特異性阻滯劑能夠顯著降低狼瘡小鼠(MRL/lpr小鼠)腎臟損害,延長小鼠生存時(shí)間,可能與C3a/C3aR的激活能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對腎臟的浸潤及IL-1β的分泌,加速腎臟細(xì)胞的凋亡有關(guān)。在臨床方面研究中,Mizuno等[19]選取LN-Ⅱ~Ⅴ型的患者及正常人的腎組織切片進(jìn)行C3aR免疫組化染色,腎小球組織學(xué)活動度評分則根據(jù)出現(xiàn)包括細(xì)胞增生、腎小球血管袢的破壞、蘇木小體、新月體、透明血栓、纖維蛋白血栓及階段性纖維蛋白沉積等在內(nèi)的腎小球病理陽性征的數(shù)目進(jìn)行計(jì)算評估。該研究者發(fā)現(xiàn)LN患者腎小球中內(nèi)皮細(xì)胞C3aR染色增強(qiáng),且其增強(qiáng)程度與小球組織學(xué)活動度評分呈明顯相關(guān)性。表明LN患者的腎小球中C3aR表達(dá)顯著上調(diào),且C3aR表達(dá)與腎小球損傷程度成正相關(guān)。以上發(fā)現(xiàn)都預(yù)示著C3a/C3aR軸正常或異常的活化在LN中有著重要的作用,C3aR可用作對LN活動性診斷的一種生物標(biāo)志物,也為治療LN提供了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

    IgA腎病(IgAN) IgAN是一種最常見的原發(fā)性腎臟疾病,是導(dǎo)致慢性腎衰竭的重要原因之一,特征性表現(xiàn)為IgA抗體和補(bǔ)體C3沉積于腎小球系膜區(qū)。部分學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)體活化在IgAN發(fā)生、發(fā)展中起著決定性的作用[13,20]。有文獻(xiàn)報(bào)道與正常人相比,IgA腎病患者血漿中C3a的濃度增高[21],Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn),IgAN患者腎組織中C3a明顯蓄積于腎小管上皮細(xì)胞、小球系膜細(xì)胞及腎間質(zhì)浸潤細(xì)胞,而在相同的部位,C3aR表達(dá)也有顯著上升,且與患者蛋白尿的程度、腎功能及病理分級相關(guān)明顯?;颊哐獫{及尿液中C3a濃度均上升,與臨床表現(xiàn)及腎組織病理損傷程度明顯相關(guān),推測抑制C3a/C3aR通路有助減輕IgAN腎組織損害的嚴(yán)重程度。這些都表明C3a/C3aR軸活化參與IgAN的腎臟損害,也在疾病進(jìn)展中發(fā)揮不可忽視的作用,預(yù)示著C3a/C3aR軸是治療IgAN的新靶點(diǎn)。但是,對C3a/C3aR在IgAN中的具體機(jī)制的研究仍極為有限,具體作用機(jī)制沒有闡述,需要進(jìn)一步的探索。

    腎臟缺血-再灌注(I/R) 當(dāng)血管化組織在經(jīng)歷過長時(shí)間的缺血之后再次受到血液灌注而受到的損傷稱為I/R損傷,是器官移植手術(shù)難以避免的事件,并顯著影響移植器官的存活率[23-24]。眾多因素可促進(jìn)I/R損傷的發(fā)生發(fā)展,大量的研究表明補(bǔ)體激活在其中是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[25-26]。有研究發(fā)現(xiàn)在I/R損傷模型小鼠中,補(bǔ)體激活的終末產(chǎn)物C5b-9促進(jìn)腎臟I/R損傷的發(fā)生[27]。Peng等[28]的研究詳細(xì)地闡明了C3a/C3aR軸活化在I/R損傷的作用機(jī)制,認(rèn)為當(dāng)I/R時(shí),補(bǔ)體系統(tǒng)激活生成C3a,而C3a通過與腎小管上皮細(xì)胞和粒細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)上的特異性受體C3aR結(jié)合,使這些細(xì)胞激活并且上調(diào)其促炎性因子和趨化因子(如TNF-α、白細(xì)胞介素1、膜輔助因子蛋白1等)的生成。這些炎性因子不僅能夠直接導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的損傷,還能招募更多的炎性細(xì)胞到小管間隙,另外C3a也有直接趨化炎性細(xì)胞的作用,加重腎組織局部炎性反應(yīng),導(dǎo)致腎臟組織損傷,降低腎臟功能。

    糖尿病腎病(DN) DN是一種慢性進(jìn)展性腎臟纖維化疾病,也是糖尿病最常見的微血管病變并發(fā)癥,大部分DN患者都可能進(jìn)展為終末期腎病[29]。糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C活化、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)及氧化應(yīng)激等多種因素參與了糖尿病腎臟損害的發(fā)生發(fā)展,近年來有研究顯示在DN患者中檢測到甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)水平明顯增高[30],而在糖尿病模型小鼠的腎小球中能檢測到過量補(bǔ)體C3沉積[31],我們既往研究中也發(fā)現(xiàn)[32-33],DN患者及糖尿病小鼠的腎小管上皮細(xì)胞及腎小球內(nèi)皮細(xì)胞C3aR表達(dá)均顯著上調(diào),且上調(diào)程度與DN疾病進(jìn)展有一定相關(guān)性,但具體機(jī)制并不清楚,提示補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)DN的疾病進(jìn)展。腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化都是DN腎臟損害的重要表現(xiàn)[34]。已有文獻(xiàn)報(bào)道,促炎因子C3a能通過激活TGF-β1/CTGF(CTGF)旁路而引起人腎小管上皮細(xì)胞(HK2細(xì)胞)發(fā)生上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT)[15]。Li等[16-17]研究發(fā)現(xiàn),在高糖環(huán)境下,C3a/C3aR軸的過度活化能夠激活Wnt/β-catenin、TGF-β/smad3、IKBα等信號通路的活性,從而引起DN患者及糖尿病小鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和腎小球纖維化,加速腎小球硬化。C3aR阻滯劑(C3aRA)顯著減輕糖尿病小鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及腎纖維化的程度,預(yù)示著C3aRA有可能成為治療糖尿病腎臟疾病的一種潛在的治療方法。

    小結(jié):目前已經(jīng)確定C3a/C3aR軸參與一些腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程。作為一種促炎介質(zhì),C3a能趨化炎癥細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)遷移至腎臟組織,激活炎性細(xì)胞使其分泌眾多炎性因子,參與炎癥反應(yīng),介導(dǎo)腎臟組織損傷。另外,在高糖環(huán)境下,C3a能夠直接與表達(dá)在腎小管上皮細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞上的C3aR結(jié)合,活化靶細(xì)胞,促進(jìn)腎纖維化及腎小球硬化等腎臟損害進(jìn)展。運(yùn)用C3aRA可顯著減輕相關(guān)腎臟疾病腎損害的程度,提示C3a/C3aR軸將成為腎臟疾病治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。但是需要注意的是,C3a/C3aR軸在相關(guān)腎臟疾病(LN、IgAN等)中的確切的病理及作用機(jī)制并未闡釋清楚,仍需要更進(jìn)一步的研究探索。

    1 Peng Q,Li K,Sacks SH,et al.The role of anaphylatoxins C3a and C5a in regulating innate and adaptive immune responses.Inflamm Allergy Drug Targets,2009,8(3):236-246.

    2 Sarma JV,Ward PA.The complement system.Cell Tissue Res,2011,343(1):227-235.

    4 Klos A,Tenner AJ,Johswich KO,et al. The role of the anaphylatoxins in health and disease.Mol Immunol,2009,46(14):2753-2766.

    5 Markiewski MM,DeAngelis RA,Lambris JD.Liver inflammation and regeneration: two distinct biological phenomena or parallel pathophysiologic processes? Mol Immunol,2006,43(1-2):45-56.

    6 Martin U,Bock D,Arseniev L,et al.The human C3a receptor is expressed on neutrophils and monocytes,but not on B or T lymphocytes.J Exp Med,1997,186(2):199-207.

    7 Werfel T,Kirchhoff K,Wittmann M,et al.Activated human T lymphocytes express a functional C3a receptor.J Immunol,2000,165(11):6599-6605.

    8 Ahamed J,Venkatesha RT,Thangam EB,et al.C3a enhances nerve growth factor-induced NFAT activation and chemokine production in a human mast cell line,HMC-1.J Immunol,2004,172(11):6961-6968.

    9 Klos A,Wende E,Wareham KJ,et al.International Union of Basic and Clinical Pharmacology.[corrected].LXXXVII.Complement peptide C5a,C4a,and C3a receptors.Pharmacol Rev,2013,65(1):500-543.

    10 Mueller-Ortiz SL,Morales JE,Wetsel RA2.The receptor for the complement C3a anaphylatoxin (C3aR) provides host protection against Listeria monocytogenes-induced apoptosis.J Immunol,2014,193(3):1278-1289.

    11 Braun MC,Reins RY,Li TB,et al.Renal expression of the C3a receptor and functional responses of primary human proximal tubular epithelial cells.J Immunol, 2004,173(6):4190-4196.

    12 Bao L,Osawe I,Haas M,et al.Signaling through up-regulated C3a receptor is key to the development of experimental lupus nephritis.J Immunol,2005,175(3):1947-1955.

    13 Salvadori M,Rosso G,Bertoni E.Complement involvement in kidney diseases:From physiopathology to therapeutical targeting.World J Nephrol,2015,4(2):169-184.

    14 Fearn A,Sheerin NS.Complement activation in progressive renal disease.World J Nephrol,2015,4(1):31-40.

    15 Liu F,Gou R,Huang J,et al.Effect of anaphylatoxin C3a,C5a on the tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in vitro.Chin Med J (Engl),2011,124(23):4039-4045.

    16 Li L,Yin Q,Tang X,et al.C3a receptor antagonist ameliorates inflammatory and fibrotic signals in type 2 diabetic nephropathy by suppressing the activation of TGF-β/smad3 and IKBα pathway.PLoS One,2014,9(11):e113639.

    17 Li L,Chen L,Zang J,et al.C3a and C5a receptor antagonists ameliorate endothelial-myofibroblast transition via the Wnt/β-catenin signaling pathway in diabetic kidney disease.Metabolism,2015,64(5):597-610.

    18 Tsokos GC.Systemic lupus erythematosus.N Engl J Med,2011,365(22):2110-2121.

    19 Mizuno M,Blanchin S,Gasque P,et al.High levels of complement C3a receptor in the glomeruli in lupus nephritis.Am J Kidney Dis,2007,49(5):598-606.

    20 Roos A,Rastaldi MP,Calvaresi N,et al.Glomerular activation of the lectin pathway of complement in IgA nephropathy is associated with more severe renal disease.J Am Soc Nephrol,2006,17(6):1724-1734.

    21 Abou-Ragheb HH,Williams AJ,Brown CB,et al.Plasma levels of the anaphylatoxins C3a and C4a in patients with IgA nephropathy/Henoch-Sch?nlein nephritis.Nephron,1992,62(1):22-26.

    22 Liu L,Zhang Y,Duan X,et al.C3a,C5a renal expression and their receptors are correlated to severity of IgA nephropathy.J Clin Immunol,2014,34(2):224-232.

    23 Herrero-Fresneda I,Torras J,Cruzado JM,et al.Do alloreactivity and prolonged cold ischemia cause different elementary lesions in chronic allograft nephropathy? Am J Pathol,2003,162(1):127-137.

    24 Abu Jawdeh BG,Rabb H.Delayed kidney allograft function - what does it tell us about acute kidney injury? Contrib Nephrol,2011,174:173-181.

    25 Li K,Sacks SH,Zhou W.The relative importance of local and systemic complement production in ischaemia,transplantation and other pathologies.Mol Immunol,2007,44(16):3866-3874.

    26 Sacks SH,Zhou W.Locally produced complement and its role in renal allograft rejection.Am J Transplant,2003,3(8):927-932.

    27 Turnberg D,Botto M,Lewis M,et al.CD59a deficiency exacerbates ischemia-reperfusion injury in mice.Am J Pathol,2004,165(3):825-832.

    28 Peng Q,Li K,Smyth LA,et al.C3a and C5a promote renal ischemia-reperfusion injury.J Am Soc Nephrol,2012,23(9):1474-1485.

    29 Dei Cas A,Gnudi L.VEGF and angiopoietins in diabetic glomerulopathy: how far for a new treatment? Metabolism,2012,61(12):1666-1773.

    30 Hansen TK,F(xiàn)orsblom C,Saraheimo M,et al.Association between mannose-binding lectin,high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes.Diabetologia,2010,53(7):1517-1524.

    31 ?stergaard J,Hansen TK,Thiel S,et al.Complement activation and diabetic vascular complications.Clin Chim Acta,2005,361(1-2):10-19.

    32 鄭敬民,朱小東,張明超,等.高表達(dá)C3aR的肥大細(xì)胞在糖尿病腎病患者腎組織中的分布及病理意義分析.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,201,3: 262-268.

    33 鄭敬民,朱小東,張明超,等.過敏毒素受體(C3aR)在db/db糖尿病腎病小鼠腎臟中的表達(dá)及病理意義分析.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2010,8:847-854.

    34 Katz A,Caramori ML,Sisson-Ross S,et al.An increase in the cell component of the cortical interstitium antedates interstitial fibrosis in type 1 diabetic patients.Kidney Int,2002,61(6):2058-2066.

    (本文編輯 律 舟)

    Complement C3a/C3aR axis and kidney diseases

    ZHANGZhicheng,ZHENGJingmin

    NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinglingHospital,SouthernMedicalUniversity,Nanjing210016,China

    Recently, C3a/C3aR axis in kidney diseases have been a concern among nephrologists. C3a and C3aR have been reported increased in the kidney of patients with renal diseases and correlated with clinical and pathological indexes. Recent studies suggested that, via engaging with C3aR, C3a could contribute to the development and progression of kidney diseases by inducing activation of target cells such as leukocytes, renal tubular epithelium cells, endothelial cells and expression of various inflammatory cytokines. However, the exact mechanism and pathological process remains to be elucidated. In this article we will describe the recent developments in this important area and focus on the role of C3a/C3aR in kidney diseases.

    renal diseases C3a/C3aR axis kidney injury therapeutic target

    10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.013

    國家自然科學(xué)基金(81370828)

    南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京, 210016)

    2016-05-10

    猜你喜歡
    補(bǔ)體腎小球活化
    “補(bǔ)體法”在立體幾何解題中的妙用
    無Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導(dǎo)電織物
    補(bǔ)體因子H與心血管疾病的研究進(jìn)展
    抗dsDNA抗體、補(bǔ)體C3及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損傷的臨床意義
    小學(xué)生活化寫作教學(xué)思考
    流感患兒血清免疫球蛋白及補(bǔ)體的檢測意義
    中西醫(yī)治療慢性腎小球腎炎80例療效探討
    腎小球系膜細(xì)胞與糖尿病腎病
    多種不同指標(biāo)評估腎小球?yàn)V過率價(jià)值比較
    基于B-H鍵的活化對含B-C、B-Cl、B-P鍵的碳硼烷硼端衍生物的合成與表征
    各种免费的搞黄视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 少妇精品久久久久久久| 高清毛片免费看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 少妇熟女欧美另类| a 毛片基地| 美女福利国产在线| 欧美另类一区| 精品久久久久久久久亚洲| 国产黄频视频在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久99精品国语久久久| 日本免费在线观看一区| 九九在线视频观看精品| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产av码专区亚洲av| 高清午夜精品一区二区三区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产高清不卡午夜福利| 99视频精品全部免费 在线| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产成人精品在线电影| 麻豆成人av视频| 久久久a久久爽久久v久久| 欧美 日韩 精品 国产| 国产 精品1| 男男h啪啪无遮挡| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产精品人妻久久久影院| 又大又黄又爽视频免费| 91国产中文字幕| 我的老师免费观看完整版| 伊人久久精品亚洲午夜| 久久久久久久亚洲中文字幕| 自线自在国产av| 久久人人爽人人片av| 大片免费播放器 马上看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 全区人妻精品视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲少妇的诱惑av| a级毛色黄片| 飞空精品影院首页| 三上悠亚av全集在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 看十八女毛片水多多多| 欧美人与善性xxx| 天堂中文最新版在线下载| 人妻人人澡人人爽人人| 七月丁香在线播放| 全区人妻精品视频| 国产男女超爽视频在线观看| 97超碰精品成人国产| 国产乱人偷精品视频| 久久精品国产亚洲网站| 最后的刺客免费高清国语| 一本色道久久久久久精品综合| 哪个播放器可以免费观看大片| 大话2 男鬼变身卡| 岛国毛片在线播放| 久久久精品免费免费高清| 极品少妇高潮喷水抽搐| 免费黄色在线免费观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产熟女午夜一区二区三区 | 国产高清国产精品国产三级| 十分钟在线观看高清视频www| 国产男人的电影天堂91| 十分钟在线观看高清视频www| xxx大片免费视频| 国产一区亚洲一区在线观看| xxx大片免费视频| 日韩强制内射视频| 精品国产国语对白av| 国产日韩欧美视频二区| 久久国内精品自在自线图片| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 色吧在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲av中文av极速乱| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产免费现黄频在线看| 亚洲av日韩在线播放| 久久国产精品大桥未久av| av.在线天堂| 久久99精品国语久久久| 国产一区二区在线观看av| 亚洲综合色网址| 黄色怎么调成土黄色| 18禁在线播放成人免费| 天美传媒精品一区二区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产成人免费无遮挡视频| 免费观看无遮挡的男女| 91久久精品国产一区二区成人| 91久久精品国产一区二区成人| 99九九在线精品视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 精品久久久精品久久久| 好男人视频免费观看在线| 亚洲国产最新在线播放| 国产在视频线精品| 简卡轻食公司| 免费黄色在线免费观看| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲av综合色区一区| 飞空精品影院首页| 国产在线一区二区三区精| 涩涩av久久男人的天堂| 国产免费又黄又爽又色| 在线观看免费视频网站a站| 久久久欧美国产精品| 色5月婷婷丁香| 国产精品久久久久久久电影| 看非洲黑人一级黄片| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 男女免费视频国产| 91久久精品电影网| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲国产av影院在线观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲内射少妇av| 中文字幕最新亚洲高清| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 丰满饥渴人妻一区二区三| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 三上悠亚av全集在线观看| 十八禁高潮呻吟视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 秋霞伦理黄片| 国产成人午夜福利电影在线观看| 午夜福利,免费看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 麻豆成人av视频| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 成人国产麻豆网| 少妇丰满av| 91久久精品国产一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久免费观看电影| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲四区av| 伊人久久国产一区二区| 亚洲av二区三区四区| 26uuu在线亚洲综合色| 一级二级三级毛片免费看| 51国产日韩欧美| 丁香六月天网| 国产探花极品一区二区| 国产精品一国产av| 国产男女内射视频| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲欧美色中文字幕在线| 插逼视频在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 一级毛片我不卡| 老熟女久久久| 久久久国产精品麻豆| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看| 另类精品久久| 99re6热这里在线精品视频| 国产一区二区三区av在线| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久精品夜色国产| 日韩欧美一区视频在线观看| 中文天堂在线官网| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 美女国产高潮福利片在线看| 精品一品国产午夜福利视频| 这个男人来自地球电影免费观看 | 能在线免费看毛片的网站| 久久久久久久国产电影| 精品酒店卫生间| 男人操女人黄网站| 久久久久人妻精品一区果冻| 黄色毛片三级朝国网站| 老司机亚洲免费影院| 亚洲不卡免费看| 波野结衣二区三区在线| 亚洲国产av影院在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 自线自在国产av| 99国产综合亚洲精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 黑丝袜美女国产一区| 午夜日本视频在线| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 91精品国产九色| 日韩一区二区视频免费看| 成人毛片a级毛片在线播放| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 老熟女久久久| 少妇高潮的动态图| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲精品一区蜜桃| 黄色一级大片看看| 观看av在线不卡| 一区二区三区四区激情视频| 超碰97精品在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 亚洲精品视频女| 国国产精品蜜臀av免费| 一本大道久久a久久精品| 少妇精品久久久久久久| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 一本色道久久久久久精品综合| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 在线精品无人区一区二区三| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 中文字幕免费在线视频6| 成人毛片a级毛片在线播放| 卡戴珊不雅视频在线播放| 一区二区日韩欧美中文字幕 | av又黄又爽大尺度在线免费看| 韩国高清视频一区二区三区| 日韩一本色道免费dvd| 毛片一级片免费看久久久久| 伦精品一区二区三区| 国产精品人妻久久久影院| 飞空精品影院首页| 欧美精品人与动牲交sv欧美| av电影中文网址| 91精品三级在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲国产精品专区欧美| 欧美日韩亚洲高清精品| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品日本国产第一区| 久久久久久久久久久免费av| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲国产精品999| 国产男人的电影天堂91| 日本91视频免费播放| 亚洲熟女精品中文字幕| 一边摸一边做爽爽视频免费| 成人毛片a级毛片在线播放| 精品卡一卡二卡四卡免费| 在线播放无遮挡| 日韩中文字幕视频在线看片| 99久久人妻综合| 超色免费av| 老司机影院成人| 国产免费现黄频在线看| 亚洲国产精品一区三区| 人妻 亚洲 视频| 最近最新中文字幕免费大全7| 999精品在线视频| 久久久久久久久久久久大奶| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 中国国产av一级| 欧美一级a爱片免费观看看| 少妇人妻 视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 边亲边吃奶的免费视频| 日韩亚洲欧美综合| 全区人妻精品视频| 亚洲国产最新在线播放| 欧美最新免费一区二区三区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国国产精品蜜臀av免费| 久久婷婷青草| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲av成人精品一区久久| 草草在线视频免费看| 性色av一级| 22中文网久久字幕| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久精品久久久久久久性| 国产永久视频网站| 国产 精品1| 夫妻午夜视频| 午夜免费观看性视频| 国产成人免费观看mmmm| 国产乱人偷精品视频| 五月伊人婷婷丁香| 特大巨黑吊av在线直播| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲av中文av极速乱| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久久久久久久久久人人人人人人| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产成人freesex在线| 男女高潮啪啪啪动态图| 两个人免费观看高清视频| 97超视频在线观看视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 少妇人妻 视频| 国产一级毛片在线| 亚洲美女黄色视频免费看| 午夜激情av网站| 永久网站在线| 日韩亚洲欧美综合| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产精品嫩草影院av在线观看| 老司机影院毛片| 黄色毛片三级朝国网站| 女人久久www免费人成看片| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 人妻 亚洲 视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 欧美一级a爱片免费观看看| av免费在线看不卡| av在线老鸭窝| xxx大片免费视频| 久久久国产欧美日韩av| 成人国语在线视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 嘟嘟电影网在线观看| 日本与韩国留学比较| 99热全是精品| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产视频内射| 日本与韩国留学比较| 99热6这里只有精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 在线观看国产h片| 校园人妻丝袜中文字幕| 美女内射精品一级片tv| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 久久久久久久久久久久大奶| 久久久久久久精品精品| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲av欧美aⅴ国产| 视频中文字幕在线观看| av线在线观看网站| 两个人的视频大全免费| 久久久久久久精品精品| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产成人精品久久久久久| 天美传媒精品一区二区| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产精品成人在线| 午夜福利影视在线免费观看| 蜜桃在线观看..| 精品一区二区免费观看| 下体分泌物呈黄色| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 高清黄色对白视频在线免费看| 一本一本综合久久| 久久99一区二区三区| 99久久精品国产国产毛片| 欧美三级亚洲精品| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲av中文av极速乱| 99热全是精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 老司机影院成人| 日本黄大片高清| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久久国产精品麻豆| 成人国产av品久久久| www.色视频.com| 伊人久久国产一区二区| 日韩中文字幕视频在线看片| av专区在线播放| 精品久久久久久久久av| 97超碰精品成人国产| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲,欧美,日韩| 精品少妇久久久久久888优播| 国产成人freesex在线| 国精品久久久久久国模美| 性高湖久久久久久久久免费观看| 午夜福利视频精品| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲欧美清纯卡通| 中文天堂在线官网| 国产精品一二三区在线看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 亚洲丝袜综合中文字幕| 成人影院久久| 在线精品无人区一区二区三| 美女福利国产在线| 免费观看在线日韩| 老司机亚洲免费影院| 天天操日日干夜夜撸| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 99热全是精品| 最黄视频免费看| 久久久久久久国产电影| 中国三级夫妇交换| 男女无遮挡免费网站观看| 九色成人免费人妻av| 热99久久久久精品小说推荐| 色视频在线一区二区三区| 九草在线视频观看| 一级毛片我不卡| 日本黄大片高清| 九色亚洲精品在线播放| 欧美日韩在线观看h| 国产精品久久久久久久久免| 草草在线视频免费看| 日本91视频免费播放| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜免费观看性视频| 在线观看国产h片| 一个人看视频在线观看www免费| 久久 成人 亚洲| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产精品偷伦视频观看了| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲怡红院男人天堂| 午夜福利视频在线观看免费| 免费av中文字幕在线| 人妻一区二区av| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美日韩综合久久久久久| 老司机亚洲免费影院| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 如何舔出高潮| 色吧在线观看| 另类亚洲欧美激情| av在线播放精品| 色网站视频免费| 五月天丁香电影| 18在线观看网站| 特大巨黑吊av在线直播| 97超视频在线观看视频| 国产精品人妻久久久久久| 久久青草综合色| 亚洲成色77777| 一本一本综合久久| 在线观看免费日韩欧美大片 | av又黄又爽大尺度在线免费看| 精品人妻在线不人妻| 黄片播放在线免费| 成人亚洲欧美一区二区av| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 久久久a久久爽久久v久久| 777米奇影视久久| 国产精品人妻久久久久久| 国产高清有码在线观看视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 水蜜桃什么品种好| 欧美日韩精品成人综合77777| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲av福利一区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 91精品国产国语对白视频| 天堂中文最新版在线下载| 99热6这里只有精品| 草草在线视频免费看| 国产一区有黄有色的免费视频| 久久久精品94久久精品| 亚洲精品一二三| 一区二区三区四区激情视频| 国产成人精品久久久久久| 国产精品国产三级国产专区5o| 日韩精品有码人妻一区| 国产免费又黄又爽又色| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美日韩综合久久久久久| 九色亚洲精品在线播放| 99热国产这里只有精品6| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日韩中文字幕视频在线看片| 色5月婷婷丁香| videossex国产| 久久热精品热| 国产爽快片一区二区三区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 中国美白少妇内射xxxbb| 99久久综合免费| 亚洲av欧美aⅴ国产| 香蕉精品网在线| 99久久中文字幕三级久久日本| 少妇的逼水好多| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 成人二区视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产精品国产三级专区第一集| 三上悠亚av全集在线观看| xxx大片免费视频| 国产免费又黄又爽又色| 国产男人的电影天堂91| 免费人成在线观看视频色| 亚洲情色 制服丝袜| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美xxxx性猛交bbbb| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲精品一区蜜桃| 中国三级夫妇交换| 国产色婷婷99| 一区二区三区四区激情视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 大香蕉97超碰在线| 成人毛片60女人毛片免费| 久久精品国产亚洲网站| 久久久久久久久大av| 人妻 亚洲 视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 人成视频在线观看免费观看| 午夜精品国产一区二区电影| 国产男女内射视频| 女性生殖器流出的白浆| 国产黄色视频一区二区在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品aⅴ在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 日韩av免费高清视频| 亚洲国产日韩一区二区| 美女国产高潮福利片在线看| 少妇丰满av| 久久这里有精品视频免费| 久久韩国三级中文字幕| 22中文网久久字幕| 老熟女久久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久久精品区二区三区| 日韩中文字幕视频在线看片| 不卡视频在线观看欧美| 美女国产高潮福利片在线看| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 久久久久视频综合| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 老司机亚洲免费影院| 3wmmmm亚洲av在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 丝袜美足系列| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产免费现黄频在线看| 国产精品久久久久成人av| 成人手机av| 国产日韩欧美亚洲二区| 成人漫画全彩无遮挡| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 少妇熟女欧美另类| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 99国产精品免费福利视频| 国产片特级美女逼逼视频| 又大又黄又爽视频免费| 国产成人午夜福利电影在线观看| 人妻人人澡人人爽人人| 男人操女人黄网站| 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久午夜福利片| 在线观看免费日韩欧美大片 | 黄片播放在线免费| 久久99一区二区三区| 18禁观看日本| 国产高清国产精品国产三级| 精品熟女少妇av免费看| 中文字幕亚洲精品专区| 精品久久国产蜜桃| 国产av精品麻豆| 在线观看www视频免费| 亚洲综合色网址| 久久精品人人爽人人爽视色| 人妻系列 视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产欧美亚洲国产| 99热6这里只有精品| 亚洲精品乱久久久久久| 黄色配什么色好看| 午夜激情福利司机影院| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 99热网站在线观看| 99国产精品免费福利视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 极品人妻少妇av视频| 欧美+日韩+精品| 丝袜脚勾引网站| 久久久久久久久大av| 免费看光身美女| 五月天丁香电影| 日韩制服骚丝袜av| 欧美+日韩+精品| 国产精品99久久99久久久不卡 | 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲欧美清纯卡通| 99热国产这里只有精品6| 在线播放无遮挡| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲国产av影院在线观看| 国产精品99久久久久久久久| 国产精品一区www在线观看| 桃花免费在线播放| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美xxxx性猛交bbbb|