阿加曲班在床旁血液濾過治療中的療效觀察

王 順 張 麗 戴 晨 劉 健 李素華

阿加曲班在床旁血液濾過治療中的療效觀察

王 順 張 麗 戴 晨 劉 健 李素華

目的：對比分析阿加曲班與低分子肝素鈉在床旁血液濾過治療中的抗凝效果及安全性。 方法：將154例行床旁血液濾過患者隨機(jī)分為兩組：56例患者采取阿加曲班抗凝治療(阿加曲班組)；98例患者采取低分子肝素鈉抗凝治療(低分子肝素組)。對比兩組患者治療前、第一次和第五次療程結(jié)束后活化凝血酶原時間(APTT)、血紅蛋白水平(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)，以濾器跨膜壓、濾器殘余血量、濾器使用壽命作為抗凝效果的觀察指標(biāo)，結(jié)合出血風(fēng)險作為抗凝安全性的觀察指標(biāo)。 結(jié)果：治療前，阿加曲班組患者的APTT水平高于低分子肝素組，Hb、PLT水平低于低分子肝素組；兩組數(shù)據(jù)具有顯著性差異(P<0.05)；第一次和第五次療程結(jié)束后，阿加曲班組患者的APTT、Hb、PLT水平均無顯著性改變(P>0.05)，低分子肝素組患者的Hb水平無顯著性改變(P>0.05)，而APTT水平升高，PLT水平降低，均具有顯著性改變(P<0.05)；第一次療程結(jié)束后，兩組患者的濾器跨膜壓、濾器殘余血量、濾器使用壽命均無顯著性差異(P>0.05)；透析抗凝治療期間，兩組患者均無明顯出血傾向，出血風(fēng)險無顯著性差異(P>0.05)。 結(jié)論：在床旁血液濾過治療時使用阿加曲班的抗凝效果與低分子肝素鈉相當(dāng)，安全性高，具有明確的監(jiān)測指標(biāo)，可作為理想的抗凝劑，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

床旁血液濾過 阿加曲班 低分子肝素

床旁血液濾過是重癥急、慢性腎衰竭常用的腎臟替代療法，具有血流動力學(xué)穩(wěn)定等特點(diǎn)，可清除尿毒癥毒素，糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡，改善內(nèi)環(huán)境。由于行床旁血液濾過治療的患者伴有不同程度的抗凝物質(zhì)流失，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)；此外，床旁血液濾過治療期間，體外循環(huán)管路、濾器凝血導(dǎo)致透析中止，是影響治療效果的獨(dú)立危險因素[1-2]。因此，抗凝治療是床旁血液濾過治療的重要組成部分，既要充分抗凝，預(yù)防凝血機(jī)制的激活，保證透析血液凈化的有效性，又要避免出血事件的發(fā)生。低分子肝素是傳統(tǒng)的抗凝藥物，具有生物利用度高、半衰期長、并發(fā)癥少及出血風(fēng)險小等優(yōu)點(diǎn)；但低分子肝素多根據(jù)臨床經(jīng)驗用藥，其有效劑量和合理使用方法尚未明確，且缺少有效的抗凝監(jiān)測手段，用量過大，可導(dǎo)致自發(fā)性出血[3-4]。近年來，阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合。阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ，對于抗凝、溶栓治療具有確切效果[5-6]，具有血漿清除迅速，半衰期短，不受性別、年齡與腎功能的影響，無顯著的不良反應(yīng)，與血小板不發(fā)生反應(yīng)等特點(diǎn)。本研究旨在對比分析阿加曲班與低分子肝素鈉在床旁血液濾過治療中的抗凝效果及安全性，評估應(yīng)用阿加曲班抗凝的可行性。

對象和方法

對象 選取2014年1月至2014年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科行床旁血液濾過治療的患者154例，隨機(jī)分成兩組：阿加曲班組(56例)，采取阿加曲班抗凝治療；低分子肝素組(98例)，采取低分子肝素鈉抗凝。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性或慢性腎功能障礙、膿毒血癥或膿毒性休克等，具有床旁血液濾過治療的指征；治療前1周，未使用任何抗凝藥物治療；治療次數(shù)>5次者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的肝功能衰竭；嚴(yán)重的血液高凝狀態(tài)或活動性出血狀態(tài)；對低分子肝素、阿加曲班具有使用禁忌癥；孕婦及哺乳期患者。

研究方法 兩組患者均采取床旁血液濾過治療，采用靜脈-靜脈血液濾過的方式，血流速度220～280 ml/min，透析液流量250～500 ml/min，置換液流量3 000 ml/h，每次持續(xù)8～12h；抗凝治療方案：阿加曲班(生產(chǎn)企業(yè)：天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格20 ml∶ 10 mg)的起始劑量為150 μg/kg；后續(xù)0.5～1 μg/(kg·min)；低分子肝素鈉(生產(chǎn)企業(yè)：賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格 0.4 ml∶ 4 000 IU)的起始劑量80 IU/kg；后續(xù)每4～6h給予30～40 IU/kg靜脈注射。治療中每隔4h從血液凈化管路靜脈端采集血樣本送檢，活化凝血酶原時間(APTT)維持于治療前的1.5～2.5倍。在后續(xù)抗凝治療中，兩組患者的治療劑量需根據(jù)凝血功能而進(jìn)行調(diào)整。

臨床觀察指標(biāo) 對比兩組患者治療前、第一次和第五次療程結(jié)束后APTT、血紅蛋白水平(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)，以濾器跨膜壓、濾器殘余血量、濾器使用壽命作為抗凝效果的觀察指標(biāo)，結(jié)合出血風(fēng)險作為抗凝安全性的觀察指標(biāo)。

統(tǒng)計學(xué)分析 用SPSS 17.0軟件處理實驗數(shù)據(jù)，計量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料使用χ2檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者一般資料的比較 兩組患者年齡、性別、原發(fā)病、腎功能和鉀指標(biāo)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組之間具有可比性(表1)。

表1 兩組患者基線資料的比較

兩組患者的APTT、Hb、PLT水平比較 治療前，阿加曲班組患者的APTT水平高于低分子肝素組，Hb、PLT水平低于低分子肝素組；兩組數(shù)據(jù)具有顯著性差異(P<0.05)；第一次和第五次療程結(jié)束后，阿加曲班組患者的APTT、Hb、PLT和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)水平均無顯著性改變(P>0.05)，低分子肝素組患者的Hb和INR水平無顯著性改變(P>0.05)，而APTT水平升高，PLT水平降低，均具有顯著性改變(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者不同時間點(diǎn)的APTT、Hb、PLT和INR水平對比

APTT：活化凝血酶原時間；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計數(shù)；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)比值；*：與治療前低分子肝素組比較，P<0.05

兩組患者的濾器跨膜壓、濾器殘余血量、濾器使用壽命比較 第一次療程結(jié)束后，兩組患者的濾器跨膜壓、濾器殘余血量、濾器使用壽命均無顯著性差異(表3)。影響濾器跨膜壓的兩個因素：生理鹽水沖洗量(0.58±0.26Lvs1.78±0.57L)和超濾量(5.18±1.31Lvs6.47±1.40 L)，阿加曲班組均低于低分子肝素組(P<0.05)。

表3 兩組患者的濾器跨膜壓、濾器殘余血量、濾器使用壽命對比

不良反應(yīng) 透析抗凝治療期間，兩組患者均無明顯出血傾向和過敏反應(yīng)，出血風(fēng)險無顯著性差異(P>0.05)。

兩組患者預(yù)后的比較 阿加曲班組中患者全部存活，而低分子肝素組中有1例患者死亡； 在阿加曲班組中21例急性腎衰竭患者的腎功能恢復(fù)正常，而在低分子肝素組的34例急性腎衰竭患者腎功能也均恢復(fù)正常。

討 論

在床旁血液濾過治療時，合理地使用抗凝藥，有利于維持血管通路及濾器的暢通、預(yù)防凝血活化誘發(fā)血栓栓塞性疾病及炎癥反應(yīng)。此外，不同抗凝藥存在不同的抗凝效果且出血風(fēng)險；對此，在充分抗凝的基礎(chǔ)上，最大限度減小出血風(fēng)險，是保證床旁血液濾過抗凝治療順利開展的前提。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成分子量較低的肝素，在保留肝素抗凝效果的基礎(chǔ)上，顯著減小出血的風(fēng)險，廣泛用于抗凝治療[7-8]。大量研究表明，低分子肝素的抗凝血因子Xa活性較強(qiáng)，可抑制凝血因子釋放、抑制血小板生成及黏附聚集、調(diào)血脂，且生物利用度高，靶向性強(qiáng)，出血風(fēng)險小，抗凝效果及安全性均顯著提高。隨著低分子肝素廣泛用于床旁血液濾過的抗凝治療中，抗凝效果與劑量的關(guān)系尚未明確，需采取個體化的治療劑量，劑量過大，對凝血酶與活化的X因子具有抑制作用，顯著增大出血風(fēng)險。本研究中，第一次和第五次療程結(jié)束后，低分子肝素組患者APTT水平升高，PLT水平降低，均具有顯著性改變；進(jìn)一步佐證上述觀點(diǎn)，而阿加曲班組患者的APTT、Hb、PLT水平均無顯著性改變，提示阿加曲班的抗凝效果更穩(wěn)定。

阿加曲班作為新型的凝血酶抑制劑，可特異性地作用于凝血酶活性位點(diǎn)，直接發(fā)揮抗凝血效果，與抗凝血酶無相關(guān)性；此外，阿加曲班抑制凝血酶活性的過程呈可逆性、安全性高，出血風(fēng)險小[9-10]。一些研究表明，阿加曲班的抗凝機(jī)制為抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，抑制一系列凝血因子的形成、釋放及活化，且對凝血酶具有高度的選擇性，對絲氨酸蛋白酶的影響小[11]，與肝素誘導(dǎo)的抗體無相互作用[12]，符合充分抗凝及最大限度減小出血風(fēng)險的抗凝治療基礎(chǔ)原則。有研究認(rèn)為，阿加曲班對肝素誘導(dǎo)的抗體無作用活性，且抑制凝血酶活性的過程呈可逆性，對APTT、PLT水平影響小[13-14]。在阿加曲班的抗凝治療過程中，通過監(jiān)測APTT、Hb、PLT水平，維持APTT、Hb、PLT水平處于正常水平，作為調(diào)整阿加曲班使用劑量的依據(jù)，在保證抗凝效果的基礎(chǔ)上，最大限度減小出血風(fēng)險[15-16]。本研究第一次和第五次療程結(jié)束后，阿加曲班組患者的APTT、Hb、PLT水平均無顯著性改變；此外，進(jìn)一步阿加曲班的抗凝安全性高，具有明確的監(jiān)測指標(biāo)，出血風(fēng)險小。

本研究以濾器跨膜壓、濾器殘余血量、濾器使用壽命作為抗凝效果的觀察指標(biāo)，結(jié)合出血風(fēng)險作為抗凝安全性的觀察指標(biāo)。濾器跨膜壓可反映濾器凝血的敏感性，在抗凝治療過程中，濾器跨膜壓隨之升高，與透析管路、濾器的暢通性密切相關(guān)。濾器殘余血量可反映抗凝治療的充分性，與透析效果具有相關(guān)性，影響濾器使用壽命。在床旁血液濾過的抗凝治療中，抗凝越充分，透析效果越高，濾器殘余血量越少，濾器使用壽命越長[17]。此外，濾器使用壽命與抗凝效果密切相關(guān)，而抗凝劑類型、劑量等因素，均作為濾器使用壽命的影響因素。通過本研究可知，第一次療程結(jié)束后，兩組患者的濾器跨膜壓、濾器殘余血量、濾器使用壽命均無顯著性差異(P>0.05)；提示在床旁血液濾過治療時使用阿加曲班的抗凝效果與低分子肝素鈉相當(dāng)。此外，治療前阿加曲班組患者的APTT水平高于低分子肝素組，Hb、PLT水平低于低分子肝素組；透析抗凝治療期間，兩組患者均無明顯出血傾向，出血風(fēng)險無顯著性差異；進(jìn)一步提示阿加曲班的抗凝安全性高。

阿加曲班起效迅速，抗凝效果好，安全性高，其抗凝效果能用APTT來監(jiān)測，通常APTT能延長至正常至的1.5～3倍，在停藥后1h APTT能夠恢復(fù)至正常水平。并且阿加曲班與已產(chǎn)生的凝血塊具有高親和性，持續(xù)運(yùn)用能發(fā)揮穩(wěn)定的抗凝作用，在血液凈化管路抗凝作用應(yīng)用中具有顯著優(yōu)勢。但是，阿加曲班的價格顯著高于肝素類藥物，可能影響了其臨床應(yīng)用。

綜上所述，在床旁血液濾過治療時使用阿加曲班的抗凝效果與低分子肝素鈉相當(dāng)，安全性高，具有明確的監(jiān)測指標(biāo)，可作為理想的抗凝劑，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

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(本文編輯 律 舟)

Therapeutic effect of argatroban in patients under hemofiltration treatments

WANGShun,ZHANGLi,DAIChen,LIUJian,LISuhua

DepartmentofNephropathy,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Correspondingauthor：LISuhua(E-mail：lisuhuanh@sina.com)

T Objective：To observe the effects and safty of argatroban and low molecular weight heparin in patients with intermittent bedside hemofiltration treatment, and assess the feasibility of argatroban as an anticoagulant. Methodology：From January 2014 to December 2014, one hundred and fifty four patients received routine intermittent bedside hemofiltration were selected into this study. They were randomly divided into two groups: 56 patients were taken argatroban anticoagulation as argatroban group; and 98 patients were recieved low molecular weight heparin anticoagulant therapy as a low molecular weight heparin group. The activated prothrombin time (APTT), hemoglobin (Hb), platelet count (PLT), transmembrane pressure in the filter, the filter of residual blood, the life of the filter as the anticoagulant effect observed indicators were compared between two groups of patients before treatment, for the first time after the end of the fifth course and, the risk of bleeding as outcome measures of anticoagulation security was also compared. Results：Before treatment, the levels of APTT in argatroban group were higher than that in LMWH group, while the levels of Hb, and PLT were lower than that in low molecular weight heparin group; two sets of data had significant differences (P<0.05). The first and fifth after the second course of treatment, the levels of APTT, Hb, and PLT level were no significant change in patients with argatroban (P>0.05). In patients with low molecular weight heparin, the level of Hb was no significant change (P>0.05), while the level of APTT was increased, and PLT was decreased significantly (P<0.05). After the first treatment, filters transmembrane pressure between the two groups, the residual blood filter, the filter life was no significant difference (P>0.05); anticoagulant during dialysis treatment, both groups of patients had no significant bleeding tendency, bleeding was no significant difference (P>0.05). Conclusion：Argatroban as similar to low molecular weight heparin is efficiency and safety to be used in patients with intermittent bedside hemofiltration treatment.

Intermittent bedside hemofiltration argatroban low molecular weight heparin

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.006

新疆維吾爾自治區(qū)醫(yī)學(xué)聯(lián)合基金(2015211C069)

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科(烏魯木齊，830054)

李素華(E-mail：lisuhuanh@sina.com )

2016-04-05

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有