終末期腎病患者醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用

李喆 綜述 謝紅浪 審校

·血液凈化·

終末期腎病患者醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用

李喆 綜述 謝紅浪 審校

終末期腎病(ESRD)患者合并心血管疾病發(fā)生率高。阻斷醛固酮受體在降血壓的同時還具有逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用，因此醛固酮受體拮抗劑(MRA)可降低心血管事件的風(fēng)險。最近研究發(fā)現(xiàn)盡管少部分患者存在腎功能受損和輕度高鉀血癥，MRA仍可改善ESRD患者的預(yù)后。

終末期腎病醛固酮受體拮抗劑高鉀血癥心血管事件

心血管疾病在慢性腎臟病(CKD)尤其是ESRD患者中很常見。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)現(xiàn)已成為CKD患者降壓治療和心血管保護的首選藥。研究證實，醛固酮受體拮抗劑(MRA)類藥物除了降壓效果外，還具保護心肌細胞及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用，可改善ESRD患者的心血管預(yù)后［1］。MRA治療慢性心功能不全的RALES試驗也發(fā)現(xiàn)，與單用ACEI相比，MRA聯(lián)合ACEI顯著改善低左心室射血分數(shù)(EF)患者的遠期預(yù)后，且不導(dǎo)致低血壓［2］。然而，由于鉀離子排泄減少，ESRD和血液透析(HD)患者有可能出現(xiàn)致命性高鉀血癥，MRA則通過胃腸道上皮組織和腎臟限制鉀離子排泄，進一步增加高鉀血癥風(fēng)險。如何權(quán)衡MRA在ESRD和HD患者治療中的利弊?本文就ESRD和HD患者應(yīng)用MRA的心血管獲益和潛在風(fēng)險作一綜述。

心血管疾病是ESRD患者的主要死因

心源性猝死是ESRD患者最常見的心血管問題。心肌細胞失代償、電解質(zhì)紊亂和細胞因子高表達增加了ESRD患者心源性猝死的風(fēng)險。ESRD患者心源性猝死的概率較總體人群高20倍，心跳驟停則占HD患者死亡原因的27%［3］。有研究發(fā)現(xiàn)MRA可降低ESRD患者心源性猝死的風(fēng)險，然而，近期在HD人群中的一些研究證實血鉀水平＞5.1 mmol/L之后，血鉀每上升1 mmol/L，心源性猝死的風(fēng)險提高38%［4］。因此，ESRD患者使用MRA所帶來的心血管獲益可能被高鉀血癥所掩蓋。

RALES研究發(fā)現(xiàn)，血清肌酐＜2.5 mg/dl的患者，螺內(nèi)酯可顯著降低充血性心力衰竭和左心收縮功能不全的患病率和死亡率，晚期CKD患者應(yīng)用MRA也可延緩腎功能惡化，維持殘余腎功能［2］。但目前對MRA在CKD中的應(yīng)用仍認識不足，2013年美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，HD患者規(guī)律服螺內(nèi)酯或依普利酮等藥物的比例不足5%［3］。

醛固酮對ESRD和HD患者心臟的影響

醛固酮影響CKD患者的心臟內(nèi)環(huán)境和心肌細胞的代償反應(yīng)性，高醛固酮血癥則提示患者預(yù)后不良。Drechsler等［5］觀察了HD患者血醛固酮水平和心源性猝死之間的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)，高醛固酮水平組(＞200 pg/ml)較低水平組(＜15 pg/ml)心源性猝死率提高了69%。醛固酮和皮質(zhì)醇(＞21.1 μg/dl)均升高的患者心源性猝死率是兩者均低(皮質(zhì)醇＜13.2 μg/dl)患者的2.5倍。醛固酮可通過多種機制影響透析患者的心臟功能(圖1)［6］。

圖1 醛固酮對透析患者心臟功能的影響［6］

左心室肥厚醛固酮可直接作用于心肌細胞、心血管成纖維細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞，與胞質(zhì)內(nèi)的醛固酮受體結(jié)合后形成激素-受體復(fù)合物，通過核膜與核中醛固酮反應(yīng)基因結(jié)合，調(diào)節(jié)特異性mRNA轉(zhuǎn)錄，最終合成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白，進而促進成纖維細胞及心肌細胞增生［7］。ESRD患者存在容量超負荷、RAAS激活、交感神經(jīng)興奮、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、內(nèi)皮源性因子失衡等多種因素導(dǎo)致的高血壓。骨礦物質(zhì)代謝異常繼發(fā)的動脈鈣化和血管膠原沉積降低了血管床容量。長期高血壓、血管順應(yīng)性下降及透析患者動靜脈瘺導(dǎo)致的靜脈回心血流量增加均加重了后負荷。而長期處于容量超負荷狀態(tài)，導(dǎo)致左室擴張，每搏輸出量增加，舒張末期容量增加，最終左心室向心性肥大。ESRD患者持續(xù)的RAAS激活和高醛固酮水平刺激前、后負荷加重，加上醛固酮對心肌的直接作用，最終導(dǎo)致心肌肥厚［8］。

左室肥厚是ESRD患者心血管疾病死亡率增加的關(guān)鍵因素。Stack等［9］針對HD患者長達10年的研究發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚是心源性猝死最有效的預(yù)測因素;ESRD合并左心室肥厚的患者進入HD治療后死亡風(fēng)險顯著升高;左心室肥厚嚴重程度與死亡率和心血管事件發(fā)生獨立相關(guān)。

炎癥反應(yīng)30%～50%的ESRD患者存在全身炎癥反應(yīng)，C反應(yīng)蛋白(CRP)持續(xù)偏高。腎小球濾過率(GFR)下降導(dǎo)致白細胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥因子蓄積。醛固酮也可激活NADPH氧化酶，促進血管炎癥反應(yīng)，并刺激單核細胞和巨噬細胞浸潤，增強炎癥因子表達［10］。動物實驗表明，醛固酮促進了炎癥標(biāo)志物的高表達，病理表現(xiàn)為動脈中膜增厚、動脈纖維素樣壞死及管周白細胞浸潤［11］。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)對患者預(yù)后有明顯的影響。透析齡＞6個月的患者高CRP水平與死亡率相關(guān)。外周血管和心肌細胞的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂。ESRD患者炎癥因子蓄積加速了動脈粥樣硬化進展，增加心血管疾病死亡率。而MRA類藥物依普利酮可延緩炎癥因子的蓄積，阻止心肌炎癥細胞浸潤和壞死的進展［12］。

心肌纖維化透析患者的心肌組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)纖維化。ESRD患者的心肌纖維化較左心室肥厚程度相似的糖尿病和高血壓患者更嚴重。Aoki等［13］對40例伴擴張型心肌病的HD患者進行心肌內(nèi)膜活檢，與50例非HD患者比較，心肌肥厚程度和心肌細胞畸形率顯著增加，近1/3的HD患者的心肌細胞＞30%被纖維組織占據(jù)，而高比例心肌纖維化預(yù)示較強的心源性死亡風(fēng)險。HD期間，即使未出現(xiàn)血壓下降，仍然存在心肌血流量的減少。Burton等［14］發(fā)現(xiàn)HD期間尤其是超濾治療時出現(xiàn)左心室短暫的局部室壁搏動異常。HD患者反復(fù)的心肌頓抑可導(dǎo)致心室重構(gòu)和心肌纖維化。RAAS的激活可在細胞水平上促進心肌纖維化。高磷酸鹽血癥、甲狀旁腺功能亢進、氧化應(yīng)激、兒茶酚胺和尿毒癥也可能使心肌纖維化加速進展，從而弱化心電傳導(dǎo)，增加心肌復(fù)極化的離散，更易出現(xiàn)心律失常。

最近的研究證實了醛固酮水平和心肌纖維化之間的聯(lián)系。動物實驗中單側(cè)腎切除的小鼠使用鹽皮質(zhì)激素-去氧皮質(zhì)酮后在心肌上觀察到了鹽皮質(zhì)激素受體激活產(chǎn)生的膠原沉積［15］。此外，醛固酮誘發(fā)炎癥因子的滲透，促進心肌和血管壞死。炎癥反應(yīng)使膠原生成增多，心肌間質(zhì)的膠原蛋白沉積可使左室順應(yīng)性和收縮性下降，心肌舒張減弱和心室體積擴張［10］。半乳凝素3(Gal-3)是心室重構(gòu)、纖維化和急性心梗后炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物。動物實驗中醛固酮誘導(dǎo)的Gal-3可促進成纖維細胞增殖和膠原蛋白沉積，最終導(dǎo)致心功能不全;心肌缺血的小鼠觀察到Gal-3水平升高;MRA可減少上述生物標(biāo)記物表達，降低心肌纖維化程度［16］。然而，一項針對慢性心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)MRA治療并未降低Gal-3水平，心血管事件發(fā)病率也無明顯下降［17］。所以，還需進一步的研究來尋找MRA與Gal-3等生物標(biāo)志物的關(guān)系。

MRA對ESRD和HD患者心臟的影響

治療頑固性高血壓在2014年美國高血壓指南和2013年歐洲高血壓指南中均推薦聯(lián)合MRA治療頑固性高血壓。超過50%的ESRD有頑固性高血壓，HD過程中容量負荷增加、RAAS的激活、交感神經(jīng)興奮、血管活性物質(zhì)失衡、促紅細胞生成素(EPO)的應(yīng)用及甲狀旁腺激素(PTH)升高等多種因素導(dǎo)致了難治性高血壓。MRA不能減輕HD患者的容量負荷，但可競爭性拮抗醛固酮和其受體的結(jié)合，使醛固酮的作用受到抑制，緩解難治性高血壓中的醛固酮逃逸現(xiàn)象。另外大腦的醛固酮受體參與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，MRA透過血腦屏障，封閉大腦的醛固酮受體，降低了腎上腺素的分泌，從而降低血壓［18］。而動物實驗中，顱內(nèi)注射螺內(nèi)酯還可抑制交感神經(jīng)興奮，舒張周圍血管［19］。Ni等［20］對透析齡超過3個月、服用3種以上降壓藥的頑固性高血壓患者加用螺內(nèi)酯(25～50 mg/d)治療12周發(fā)現(xiàn)，與對照組相比清晨血壓及24h動態(tài)血壓均明顯降低，同時血鉀水平無明顯升高。而少尿的HD患者在MRA治療后尿量未增加，提示MRA并非通過利尿效應(yīng)降壓。Gross等［21］發(fā)現(xiàn)HD患者用大劑量螺內(nèi)酯(100 mg/d)治療2周后，血壓明顯下降，且未出現(xiàn)血鉀異常升高。

降低心血管疾病風(fēng)險RALES研究發(fā)現(xiàn)，嚴重心力衰竭患者加用螺內(nèi)酯后死亡率降低30%，提示螺內(nèi)酯能改善心肌缺血和纖維化，延緩心力衰竭進展［2］。但該研究排除了肌酐＞2.5 mg/dl和血鉀濃度＞5.0 mmol/L的患者，所以MRA在晚期CKD患者的有效性和安全性尚無明確結(jié)論。越來越多的證據(jù)表明拮抗鹽皮質(zhì)激素能降低ESRD患者心血管事件的風(fēng)險。Nitta等［22］對服螺內(nèi)酯50 mg/d的HD患者了進行為期3.1±1.2年的觀察隨訪發(fā)現(xiàn)，CT主動脈鈣化指數(shù)和血漿骨調(diào)素濃度均顯著下降。提示MRA通過減少促炎因子-骨調(diào)素的表達來延緩血管鈣化。頸動脈內(nèi)-中膜厚度(CIMT)是動脈粥樣硬化和心血管疾病的早期標(biāo)志物。Vukusich等［23］研究了透析患者服螺內(nèi)酯后CIMT的變化，53例透析患者隨機雙盲分為安慰劑組和螺內(nèi)酯組(50 mg/d)，24個月后安慰劑組CIMT顯著增厚，而螺內(nèi)酯組甚至有部分患者CIMT較治療前有所減輕。而McGill等［24］發(fā)現(xiàn)16例NYHAⅢ～Ⅳ級心力衰竭的HD患者經(jīng)6個月螺內(nèi)酯治療后，EF明顯上升，左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)顯著下降，兩組死亡率無明顯差異。Ito等［25］對158例腹膜透析患者進行了2年的隨訪，螺內(nèi)酯組(25 mg/d)在第6、18和24個月后LVMI較對照組均明顯降低;此外在第24個月時螺內(nèi)酯組的EF有所上升，但兩組死亡率亦無明顯差異。Matsumoto等［26］對309例透析患者進行了3年的隨訪，螺內(nèi)酯(25 mg/d)治療的患者心血管事件和全因死亡率分別為5.7%和6.4%，而同期對照組為12.5%和19.7%。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MRA未顯著影響ESRD患者心臟結(jié)構(gòu)，螺內(nèi)酯組(25 mg/d)和對照組在左室體積和心臟形態(tài)學(xué)上并無差異［27］。由于目前缺少MRA在遠期預(yù)后獲益的證據(jù)，正在進行的ALCHEMIST(NCT01848639)研究計劃納入825例HD患者，以論證螺內(nèi)酯能否減少急性心梗、慢性心力衰竭加重住院、心源性休克和死亡等復(fù)合終點事件的發(fā)生。

MRA導(dǎo)致高鉀血癥風(fēng)險

鉀離子在蛋白合成和細胞分裂上有重要作用，而細胞外鉀離子對心肌的作用甚至可威脅患者的生命。CKD尤其是服用MRA的患者，細胞外血鉀水平很難穩(wěn)定在安全范圍內(nèi)。腎臟醛固酮受體和腎功能對于鉀離子的穩(wěn)定起主導(dǎo)作用。eGFR由60 ml/(min·1.73m2)降至20 ml/(min·1.73m2)的過程中，高鉀血癥的發(fā)生率由2%增至42%［28］。在一項針對美國退伍軍人的研究中，CKD患者服ACEI或ARB出現(xiàn)高鉀血癥(＞5.5 mmol/L)的概率是非CKD人群的3倍［29］。最近一項關(guān)于老年CKD患者的研究中，eGFR每下降5 ml/(min·1.73m2)，出現(xiàn)高鉀血癥的風(fēng)險提高26%［30］。

有學(xué)者研究了ESRD患者鉀離子的攝入和糞便排出之間的聯(lián)系。ESRD患者糞便中的鉀濃度是腎功能正常者的3倍。腸道鋇餐檢查能抑制結(jié)腸鉀離子通道，使HD患者腸道鉀離子的排泄減少45%，而在腎功能正常者的腸道中無此作用。該研究提示ESRD患者腸道鉀離子通道存在高表達，所以HD患者服用比沙可啶等緩瀉藥可促進腸道排鉀［31］。HD患者服用甘草制劑時，產(chǎn)生的活性成分甘草次酸可激活醛固酮受體，降低血鉀水平，提示腸道的醛固酮受體激活可能有助于鉀離子排泄［32］。而ESRD患者MRA治療后，腸道排鉀可能減少。但Ito等［25］的試驗中，僅有3例(1.9%)HD患者因嚴重高鉀血癥(＞6.8 mmol/L)而停用螺內(nèi)酯。Hussain等［33］發(fā)現(xiàn)15例HD患者在螺內(nèi)酯(25 mg/d)治療1個月后，血鉀、血醛固酮及腎素水平與治療前均無明顯差異。最近的一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)MRA并未顯著提高血鉀水平，尤其在低劑量服用時［34］。

盡管CKD患者存在高鉀傾向，但有一些觀察發(fā)現(xiàn)高鉀血癥的不良結(jié)局在GFR偏低的患者中不易出現(xiàn)。Einhorn等［29］的研究中CKD患者與腎功能正常者相比高鉀死亡的風(fēng)險明顯降低。一項針對近10萬例CKD患者的研究發(fā)現(xiàn)，血鉀濃度在4.1～5.0 mmol/L時死亡率最低［35］。Pun等［36］發(fā)現(xiàn)HD間期心臟驟停的概率與HD前血鉀水平呈現(xiàn)U型曲線的關(guān)系，其中血鉀濃度為5.1 mmol/L時心跳驟停的概率最小(圖2)。此U型曲線體現(xiàn)了CKD患者血鉀失衡尤其是低鉀的不良結(jié)局。低鉀血癥也能影響心肌的靜息電位、傳導(dǎo)速度和復(fù)極化。HD前血鉀低于4.0 mmol/L與全因死亡率風(fēng)險升高相關(guān)。低鉀透析液應(yīng)用導(dǎo)致的低血鉀血癥也與心源性猝死的風(fēng)險相關(guān)。所以ESRD患者服用MRA導(dǎo)致的血鉀升高有可能緩解了低鉀血癥的風(fēng)險。

圖2 透析前血鉀水平與心跳驟停的風(fēng)險［36］

小結(jié):ESRD患者心血管疾病的死亡率高，目前急需能降低心血管事件風(fēng)險的治療手段。動物和臨床試驗均證實高醛固酮血癥是心血管事件發(fā)作的風(fēng)險之一，使得拮抗醛固酮受體可能成為潛在治療靶點。MRA在ESRD患者的研究中初步驗證了其有效性和安全性。目前正在進行的MiREnDa［37］和ALCHEMIST(NCT01848639)研究將在大樣本ESRD患者中評價MRA的療效，并且進一步評估其安全性，尤其是高鉀血癥的風(fēng)險。這些新的臨床試驗有望為MRA在ESRD和透析患者中的應(yīng)用提供有力的證據(jù)。

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Aldosterone receptor antagonists in end-stage renal disease patients

LI Zhe，XIE Honglang
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospitial，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

Most patients with end－stage renal disease(ESRD)suffer from cardiovascular disease．Treatment with mineralocorticoid receptor antagonists(MRAs)reduce cardiac risk effectively．MRAs not only have the potential to reduce blood pressure but also to promote favorable remodeling of cardiac ventricle．Recent researches have suggested that MRAs can improve survival in ESRD patients，though few parts of patients have the risks of hyperkalemia and reduced renal function．In this review，we highlight the potential cardiovascular benefits and review the evident risks of MRAs in ESRD patients．

end-stage renal diseasealdosterone receptor antagonisthyperkalemiacardiovascular events

2016-01-02

(本文編輯心平)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．017

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)