IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎合并意義未明的單克隆丙種球蛋白病

徐峰 張明超 曾彩虹

·腎活檢·

IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎合并意義未明的單克隆丙種球蛋白病

徐峰 張明超 曾彩虹

急性腎損傷起病的老年男性患者，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血IgG4顯著升高，免疫固定電泳見IgA-λ型單克隆免疫球蛋白，但骨髓穿刺未見漿細(xì)胞異常增殖。腎間質(zhì)大量浸潤(rùn)細(xì)胞，以漿細(xì)胞居多，符合間質(zhì)性腎炎，免疫組化染色腎間質(zhì)區(qū)域見較多IgG4陽性漿細(xì)胞，結(jié)合臨床符合IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎合并意義未明的單克隆免疫球蛋白病。

IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎腎活檢意義未明的單克隆丙種球蛋白病

病例摘要:

病史66歲男性患者，因“血清肌酐(SCr)升高3月余”于2015-09-10入院。

患者于2015年6月體檢發(fā)現(xiàn)肺部陰影，曾行肺組織活檢提示“炎性改變”，予口服中藥湯劑(具體不詳)，服藥后出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力，停藥后癥狀自行緩解。當(dāng)?shù)夭镾Cr 381 μmol/L，免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)IgA-λ型M蛋白，骨髓穿刺“漿細(xì)胞1%”，予保腎和對(duì)癥支持治療。2015年9月查SCr 288 μmol/L，尿蛋白定量0.89 g/24h，補(bǔ)體正常，免疫固定電泳見λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶，擬“繼發(fā)性腎臟病，急性腎損傷(AKI)3期”入院。病程中無少尿、肉眼血尿，無尿急、尿痛、排尿不暢，夜尿約3次/晚，大便正常。無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、光敏感、頻發(fā)口腔潰瘍，無口干、眼干、齲齒、骨痛等不適。病程中體重?zé)o明顯變化。

既往史2008年行膽囊切除術(shù)，2013年發(fā)現(xiàn)高血壓，自服利血平3個(gè)月后停藥。

個(gè)人史及家族史無特殊。

體格檢查體溫36.6℃，脈搏92次/min，呼吸18次/min，血壓137/78 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 26.2 kg/m2。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)一般。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。雙外耳道通暢，雙鼓膜完整，內(nèi)陷，左側(cè)為著。甲狀腺不腫大，未觸及結(jié)節(jié)。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音。腹部平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。脊柱、四肢無畸形及壓痛、叩擊痛，關(guān)節(jié)無紅腫、活動(dòng)自如。雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液尿蛋白定量0.89 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0萬/ml，管型陰性;NGAL 179.2 μg/L，IL-18 20.95 ng/L。單特異性游離輕鏈κ 178.0 mg/L;λ 34.5 mg/L，κ/λ 5.2。

血常規(guī)血紅蛋白100 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)2.27%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.8×109/L，血小板計(jì)數(shù)300×109/L。

血生化總蛋白75.4 g/L，白蛋白43.3 g/L，球蛋白32.1 g/L，尿素氮15 mmol/L，SCr 293 μmol/L，尿酸376 μmol/L，胱抑素C(Cys C)2.91 mg/L，三酰甘油1.17 mmol/L，總膽固醇4.05 mmol/L，乳酸脫氫酶144 U/L，淀粉酶86 μ/L，γ谷酰轉(zhuǎn)肽酶26 μ/L，鈣2.34 mmol/L，磷1.03 mmol/L，鈉143.7 mmol/L，鉀3.74 mmol/L，氯106.8 mmol/L，腦利鈉肽前體31.7 pmol/L，肌鈣蛋白T 0.010 ng/ml，肌紅蛋白101 ng/ml，生長(zhǎng)激素0.07 μg/L，胰島素樣生長(zhǎng)因子1 161.00 μg/L，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3.385 mg/L。

免疫學(xué)游離三碘甲腺原氨酸(FT3)3.51 pmol/L，三碘甲腺原氨酸(T3)1.02 nmol/L，余無異常;體液免疫檢測(cè):IgG 21.9 g/L、IgA 3.88 g/L、IgM 1.14 g/L、C3 0.8 g/L、C4 0.1 g/L;ANA、A-dsDNA陰性?？购丝贵w譜:nRNP/Sm弱陽性，余陰性;MPOANCA、pANCA及cANCA陰性，抗磷脂酶A2受體抗體陰性。免疫固定電泳:λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶(λ條帶極弱建議定期復(fù)查)，血單特異性游離輕鏈κ FLC 74.8 mg/L;λ FLC 49.2 mg/L;κ/λ 1.5;溶血試驗(yàn)陰性。

影像學(xué)檢查

胸部CT(1)左肺及右肺下葉間質(zhì)性炎癥，部分機(jī)化;(2)兩肺散在點(diǎn)狀鈣化灶;縱隔多發(fā)大小不等淋巴結(jié);(3)主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。

腹部CT(1)左腎包膜下少許血腫，請(qǐng)結(jié)合臨床;(2)肝小囊腫;(3)膽囊切除術(shù)后改變。

右側(cè)髂前骨髓活檢骨髓增生活躍。免疫組化標(biāo)記示CD138(散+)，VS38C(少量散+)，κ(－)，λ (－)，CD20(散1+)，CD3(散1+)。

腎活檢

光鏡皮質(zhì)、皮髓質(zhì)腎組織各1條，26個(gè)腎小球，節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管袢開放欠佳，見無腎小管的腎小球，節(jié)段壁層上皮細(xì)胞增生，囊壁增厚分層伴囊周纖維化。PASM-Masson:陰性。腎小管間質(zhì)慢性病變重度，斑片狀腎小管萎縮、基膜增厚，但存在輕度急性病變，灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，少量蛋白管型;間質(zhì)大量單個(gè)核細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1A)，灶性聚集，偶見肉芽腫樣改變，間質(zhì)纖維化++～+++(圖1B)。出、入球小動(dòng)脈及間質(zhì)小動(dòng)脈節(jié)段透明變性。

圖1A:腎間質(zhì)較多單個(gè)核細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)(PAS，×400);B:腎間質(zhì)纖維化，腎小管數(shù)量減少，小管基膜增厚(PASMMasson，×200);C:腎間質(zhì)IgG4陽性細(xì)胞＞10個(gè)/HP(IH，×400);D:腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬(EM);E:腎間質(zhì)較多單個(gè)核細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)(EM);F:腎小管炎(EM)

免疫熒光冰凍切片觀察4個(gè)腎小球，免疫熒光染色I(xiàn)gG、IgA、IgM、C3、C1q陰性，κ輕鏈、λ輕鏈染色亦陰性。

免疫組化腎間質(zhì)IgG4陽性細(xì)胞＞10個(gè)/HP (圖1C)。

電鏡觀察1個(gè)腎小球。腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬(圖1D)，系膜區(qū)未見電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放欠佳，毛細(xì)血管袢基膜扭曲皺縮，基膜厚260～390 nm，內(nèi)皮下及上皮側(cè)未見電子致密物沉積。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段融合20%～30%，胞質(zhì)內(nèi)見吞噬溶酶體。間質(zhì)較多單個(gè)核細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1E)，見小管炎(圖1F)。

小結(jié):IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎。

討論

臨床病理特點(diǎn)老年男性患者，臨床表現(xiàn)AKI，無少尿，尿檢未見明顯異常，輕度貧血，免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)IgA-λ型M蛋白，但是骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查未見漿細(xì)胞異常增殖。腎活檢提示間質(zhì)性腎炎，但間質(zhì)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，即行免疫組化染色證實(shí)腎間質(zhì)漿細(xì)胞IgG4染色陽性，結(jié)合患者血清學(xué)檢查IgG增高，免疫球蛋白亞類檢測(cè)證實(shí)IgG4 2 550.0 mg/L，符合IgG4相關(guān)間質(zhì)性腎炎。

IgG4相關(guān)性疾病被認(rèn)為是一類累及多器官和系統(tǒng)的自身免疫性疾病，目前發(fā)現(xiàn)可累及胰腺、肝臟、膽囊、胃腸道、唾液腺、淚腺、肺、乳腺、腹膜后腔、淋巴結(jié)、垂體、前列腺等［1］，近年來，發(fā)現(xiàn)IgG4也可累及腎臟，常表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，少數(shù)為膜性病變和動(dòng)脈炎［2－5］。

IgG4相關(guān)間質(zhì)性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)Raissian等［6］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)腎間質(zhì)豐富的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，且IgG4陽性漿細(xì)胞＞10個(gè)/HP，同時(shí)伴血清學(xué)檢查IgG4和IgG水平明顯升高、其他器官和系統(tǒng)受累、影像學(xué)證據(jù)中的一項(xiàng)(表1)。

表1IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］

日本學(xué)者也提出IgG相關(guān)間質(zhì)性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)［2］，參照上述兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，本例均可明確診斷IgG4相關(guān)間質(zhì)性腎炎。

表2IgG相關(guān)腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］

鑒別診斷診斷IgG4相關(guān)間質(zhì)性腎炎需要排除其他以漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主的間質(zhì)性腎炎，如干燥綜合征、狼瘡性腎炎、肉芽腫性血管炎、寡免疫復(fù)合物沉積的腎小球腎炎、低補(bǔ)體性間質(zhì)性腎炎等。

干燥綜合征臨床常有口干、眼干、黏膜炎癥病變，干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性腎炎，間質(zhì)可見大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，但是通常漿細(xì)胞為IgG4陰性。本例患者無口干眼干黏膜病變，自身抗體陰性，抗核抗體譜僅抗nRNP/Sm弱陽性。故可排除干燥綜合征腎損害。

狼瘡性腎炎臨床需診斷SLE為前提，組織學(xué)有腎組織多種免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，本例免疫熒光陰性，臨床無SLE系統(tǒng)性表現(xiàn)，故診斷不成立。

寡免疫復(fù)合物腎小球腎炎和肉芽腫性血管炎間質(zhì)可見IgG4陽性的漿細(xì)胞［7］，但是通常有血ANCA陽性，腎小球存在節(jié)段壞死性炎癥和大量新月體形成，本例腎小球病變輕，間質(zhì)無明顯肉芽腫形成，血ANCA陰性，可排除寡免疫復(fù)合物腎小球腎炎和肉芽腫性血管炎。

發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為IgG4本身并不是IgG4相關(guān)疾病的致病因素，因?yàn)镮gG4抑制炎癥反應(yīng)，而不是促進(jìn)炎癥反應(yīng)。IgG4升高常見于長(zhǎng)期抗原暴露狀態(tài)，提示其為致耐受性反應(yīng)的一部分，通過清除抗原從而降低炎癥反應(yīng)。IgG4與補(bǔ)體片段C1q和Fcγ受體的結(jié)合能力較弱［8］，因此激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的毒性反應(yīng)的能力較弱。IgG4可通過Fab段的交換形成“半抗體”，導(dǎo)致IgG4有兩個(gè)不同的特異性結(jié)合區(qū)，因此交聯(lián)抗原并形成免疫復(fù)合物的能力降低［9］。

多數(shù)研究者認(rèn)為T細(xì)胞在IgG4相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，CD4+T細(xì)胞才是IgG4相關(guān)疾病中最主要的浸潤(rùn)細(xì)胞，而記憶性CD4+T細(xì)胞可能在IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)發(fā)病機(jī)制中起到主要作用，但是記憶性CD4+T細(xì)胞需要B細(xì)胞連續(xù)提呈抗原來維持?jǐn)?shù)量，因此B細(xì)胞耗竭后IgG4相關(guān)疾病出現(xiàn)臨床改善。相同抗原或纖維化可以觸發(fā)平行的濾泡輔助性細(xì)胞反應(yīng)，誘導(dǎo)淋巴結(jié)生發(fā)中心產(chǎn)生分泌IgG4的漿母細(xì)胞和長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞。B細(xì)胞耗竭并不會(huì)導(dǎo)致血清IgG4濃度完全恢復(fù)正常，提示存在長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞。這些細(xì)胞可能返回到骨髓并繼續(xù)分泌少量IgG4［10］。

IgG4相關(guān)疾病患者血清中存在高濃度的高頻突變的漿母細(xì)胞，提示漿母細(xì)胞和淋巴結(jié)生發(fā)中心的T細(xì)胞發(fā)生相互作用。但是HLA和IgG4相關(guān)疾病的關(guān)系尚未完全清楚。

Th細(xì)胞分泌的IL-4和IL-10可能促進(jìn)IgG向IgG4亞型轉(zhuǎn)換，這一進(jìn)程的具體過程仍然不清楚。同時(shí)CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ和TGF-β，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增生和活化，從而促進(jìn)纖維化［11－12］。因此IgG4-RD病理改變可能與兩個(gè)并行的進(jìn)程有關(guān):(1)極化的CD4+T細(xì)胞群可能激活固有免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。形成的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)會(huì)導(dǎo)致IgG4-RD病理改變上特征性的纖維化。(2)補(bǔ)償反饋回路可能產(chǎn)生分泌IgG4的漿母細(xì)胞，漿細(xì)胞和IgG4自身抗體。反饋回路可能在一定程度上降低炎癥反應(yīng)。但是這些總體致病過程的細(xì)節(jié)仍有待闡明。

該患者存在的另一個(gè)問題是免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)λ型IgA單克隆免疫球蛋白，腎小管間質(zhì)損害是否與單克隆免疫球蛋白有關(guān)?單克隆丙種球蛋白相關(guān)的腎小管間質(zhì)病變包括輕鏈腎小管病和輕鏈組織細(xì)胞病，輕鏈腎小管病常表現(xiàn)為Fanconi綜合征，組織學(xué)見腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)結(jié)晶形成，免疫熒光見腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)單一輕鏈陽性，該患者腎小管內(nèi)未見明確結(jié)晶物質(zhì)，輕鏈染色無論腎小管基膜還是腎小管上皮細(xì)胞胞漿均陰性，故可排除輕鏈腎小管病;輕鏈組織細(xì)胞病患者腎組織觀察間質(zhì)大量含吞噬顆粒的巨噬細(xì)胞，本例雖然有較多巨噬細(xì)胞分布，但未發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)吞噬顆粒形成。腎組織剛果紅染色陰性，故也可排除淀粉樣變性。綜上所述，單克隆免疫球蛋白與腎組織形態(tài)學(xué)的改變尚未有確切證據(jù)證明其存在關(guān)聯(lián)?？紤]合并意義未明的單克隆免疫球蛋白病。

小結(jié):IgG4-RD是一種累及多器官和組織的具有自身免疫特征的疾病，以血清IgG4升高、組織中IgG4陽性漿細(xì)胞顯著增生，同時(shí)伴有纖維化和硬化為主要特征的疾病。診斷多依靠組織學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)檢查。累及腎臟時(shí)，間質(zhì)性腎炎是最常見的組織學(xué)類型，本例IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎診斷明確，但同時(shí)血漿中發(fā)現(xiàn)較弱的單克隆免疫球蛋白條帶，IgG4-RD與單克隆免疫球蛋白的關(guān)系值得進(jìn)一步隨訪觀察。

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IgG4-related tubulointerstitial nephritiscomply with monoclonal gammopathy of undetermined significance

XU Feng，ZHANG Mingchao，ZENG Caihong
National Clinical Research Center Of Kidney Disease，Jinling Hospital，Nanjing University School Of Medicine，Nanjing 210016，China

A 66-year-old male patient presented with acute renal insufficiency．He had elevated IgG4 levels with monoclonal immunoglobulin IgA-λ．A renal biopsy showed severe tubulointerstitial nephritis(TIN)with extensive infiltration of IgG4-positive plasma cells，suggesting a diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis(IgG4-related TIN)with monoclonal gammopathy of undetermined significance(MGUS)．

IgG4-related tubulointerstitial nephritisrenal biopsymonoclonal gammopathy of undetermined significance

2015-10-31

(本文編輯心平凡心)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．020

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)