非酒精性脂肪性肝病對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及α-干擾素抗病毒療效的影響

占國清，李 芳，李儒貴，劉 翔，張薇薇，郭 鵬，譚華炳

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院肝病研究所，湖北 十堰 442000

非酒精性脂肪性肝病對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及α-干擾素抗病毒療效的影響

占國清，李 芳，李儒貴，劉 翔，張薇薇，郭 鵬，譚華炳

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院肝病研究所，湖北 十堰 442000

目的 探討非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)對(duì)慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)肝纖維化及α-干擾素抗病毒療效的影響。方法 回顧性分析2011年1月-2013年12月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院經(jīng)α-干擾素抗病毒治療的85例CHB初治患者的臨床資料，其中53例為單純CHB，32例經(jīng)B超診斷為CHB合并NAFLD。所有患者均采用干擾素α1b抗HBV治療，比較兩組在第12、24、48周時(shí)ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清轉(zhuǎn)換率。結(jié)果 單純CHB組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、血脂(TC、TG)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)及肝纖指標(biāo)(HA、LN、PcⅢ)均明顯低于CHB合并NAFLD組(P<0.05)，而高密度脂蛋白(HDL)高于CHB合并NAFLD組(P<0.05)。治療第48周時(shí)，單純CHB組ALT復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為60.4%和66.0%，明顯高于CHB合并NAFLD組的37.5%和40.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組在第12、24周的ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率及第12、24、48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg轉(zhuǎn)換率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 NAFLD對(duì)CHB肝纖維化及α-干擾素抗病毒療效具有一定的影響。

慢性乙型肝炎；非酒精性脂肪性肝?。沪?干擾素；抗病毒治療

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)與肝硬化、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，成為一個(gè)嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問題[1]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征，但無過量飲酒史的臨床綜合征。NAFLD可進(jìn)展為肝纖維化和脂肪性肝硬化(占NAFLD患者的1.6%)，成為肝臟纖維化的重要病因[2]。CHB常同時(shí)存在NAFLD，兩種肝臟損傷因素疊加，可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至HCC的發(fā)生率進(jìn)一步上升[3]。本研究回顧性分析2011年1月-2013年12月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院具有完整臨床資料的經(jīng)α-干擾素抗病毒治療的CHB初治患者85例，比較伴有NAFLD的CHB患者和不伴有NAFLD的CHB患者的一般資料、治療前臨床基線及干擾素α1b抗HBV療效，旨對(duì)CHB合并NAFLD患者的抗病毒療效進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2013年12月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院具有完整臨床資料的經(jīng)α-干擾素抗病毒治療的CHB初治患者85例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，性別不限，符合2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，具有抗病毒治療指征的患者[HBeAg陽性者HBV DNA≥105拷貝/ml，HBeAg陰性者HBV DNA≥104拷貝/ml，篩選時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為(2～10)×ULN，血清總膽紅素(TBil)<2倍ULN，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)均在正常值范圍]；(2)不合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化及代謝性肝??；(3)完整的臨床資料，且6個(gè)月內(nèi)未接受過抗病毒治療。NAFLD的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[5]，符合①+②可診斷NALFD：① 無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)；② 具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的2項(xiàng)者為彌慢性脂肪肝：肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。85例患者中，單純CHB患者53例，男36例，女17例，年齡(36.85±8.64)歲；CHB合并NAFLD患者32例，男23例，女9例，年齡(41.58±9.20)歲?？共《局委熐熬舍t(yī)師反復(fù)告知患者病情，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均應(yīng)用干擾素α1b(運(yùn)德素，北京三元基因工程有限公司)50 μg皮下或肌肉注射，1次/d，連續(xù)用藥2周，之后隔日1次抗病毒治療1年，治療期間均忌煙酒，清淡飲食，適度運(yùn)動(dòng)。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療后第12、24、48周空腹抽血檢測血生化、肝纖維化指標(biāo)、血清HBV DNA及HBV標(biāo)志物定量；通過詢問及檢查等方式，了解乙肝病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體質(zhì)量、腰圍等指標(biāo)。血清HBV DNA采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法(深圳市匹基生物工程股份有限公司，靈敏度為100 IU/ml)；肝功能檢測采用全自動(dòng)生化分析儀，以ALT<40 U/L為正常值；HBV標(biāo)志物定量檢測采用微粒發(fā)光法檢測(設(shè)備和配套試劑購自德國羅氏公司Cobase 602)；肝纖維化指標(biāo)，包括血清透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層黏蛋白(laminin，LN)、Ⅲ型前膠原(precollagen type Ⅲ，PcⅢ)采用放射免疫法(試劑盒由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心提供)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、病程相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單純CHB組年齡、BMI、腰圍均明顯低于CHB合并NAFLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組臨床基線水平比較 CHB合并NAFLD組TC、TG、FBG、UA及肝纖指標(biāo)(HA、LN、PcⅢ)均高于單純CHB組(P<0.05)，HDL低于單純CHB組(P<0.05)，而兩組ALT、AST、GGT、HBV DNA及HBeAg陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.3 兩組治療后ALT復(fù)常率比較 治療第12、24周時(shí)，單純CHB組ALT復(fù)常率分別為24.5%和43.4%，CHB合并NAFLD組ALT復(fù)常率分別為18.8%和25.0%，兩組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第48周時(shí)，單純CHB組ALT復(fù)常率為60.4%，明顯高于CHB合并NAFLD組的37.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.4 兩組治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 治療第12、24周時(shí)，單純CHB組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為18.9%和41.5%，CHB合并NAFLD組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為15.6%和28.1%，兩組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第48周時(shí)，單純CHB組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為66.0%，明顯高于CHB合并NAFLD組的40.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.5 兩組治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg轉(zhuǎn)換率比較 治療第12、24、48周時(shí)，單純CHB組HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為15.0%、27.5%、57.5%，CHB合并NAFLD組HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為13.0%、17.4%、34.8%，兩組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單純CHB組HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為10.0%、20.0%、45.0%，CHB合并NAFLD組HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為8.7%、13.0%、26.1%，兩組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表1 兩組一般資料及臨床基線水平的比較Tab 1 Comparison of general data and clinical baseline levels between two groups

表2 兩組治療后ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較[例數(shù)(%)]Tab 2 Comparison of ALT normalization rate and HBV DNA negative conversion rate between two groups after treatment [n(%)]

表3 兩組治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg轉(zhuǎn)換率比較[例數(shù)(%)]Tab 3 Comparison of HBeAg negative conversion rate and seroconversion rate between two groups after treatment [n(%)]

3 討論

據(jù)報(bào)道[6-7]有27%～76%的CHB患者合并NAFLD，常導(dǎo)致原有病毒性肝炎治療失敗，以致加重、促進(jìn)基礎(chǔ)肝病。由于NAFLD和HBV以不同的機(jī)制作用于共同的靶細(xì)胞—肝細(xì)胞，二者協(xié)同促進(jìn)肝臟疾病的進(jìn)展[6]。方紅龍等[8]研究發(fā)現(xiàn)，合并有NAFLD的CHB組HA、Ⅳ型膠原(CⅣ)較無NAFLD的CHB組明顯升高，認(rèn)為NAFLD對(duì)CHB患者的影響主要表現(xiàn)為促進(jìn)肝組織纖維增生而加速慢性乙肝向肝硬化發(fā)展。本文治療前將單純CHB組與CHB合并NAFLD組的血生化和肝纖維化指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果表明，合并NAFLD組患者除血脂(TC、TG)、FBG明顯高于單純CHB組，其肝纖指標(biāo)(HA、LN、PcⅢ)也明顯高于單純CHB組。因此，CHB合并NAFLD的防治研究亟需得到重視。

干擾素-α和核苷(酸)類似物是最有效的抗HBV藥物，但其抗HBV療效受諸多因素影響。除了HBV本身的生物學(xué)性狀外，宿主因素如機(jī)體的免疫狀態(tài)、年齡及代謝相關(guān)因素等均可能影響其療效。然而，肝細(xì)胞脂肪變對(duì)干擾素-α抗HBV治療應(yīng)答的影響研究報(bào)道較少，研究結(jié)論也不一致[9]。有研究[10]顯示，伴有肝細(xì)胞脂肪變的慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者對(duì)干擾素治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率較無肝細(xì)胞脂肪變的CHC患者明顯降低。因此，多數(shù)專家認(rèn)為NAFLD除了對(duì)CHC患者的纖維化進(jìn)展有直接影響外，也會(huì)對(duì)干擾素抗病毒治療的應(yīng)答率產(chǎn)生負(fù)面影響[9]。

本文通過對(duì)32例伴有NAFLD的CHB患者和53例單純CHB患者采用干擾素α1b抗病毒后療效進(jìn)行比較，結(jié)果表明，單純CHB組從ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面均優(yōu)于伴有NAFLD的CHB組患者，且隨著抗病毒治療時(shí)間的延長，這種優(yōu)勢表現(xiàn)更明顯。治療第48周后，兩組患者ALT復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與患者樣本例數(shù)偏少或治療時(shí)間偏短，使兩組患者血清學(xué)應(yīng)答差異表現(xiàn)不明顯有關(guān)。

綜上所述，本研究初步認(rèn)為NAFLD對(duì)CHB肝纖維化及α-干擾素抗病毒療效可能具有一定的影響。因本研究樣本量較少，觀察時(shí)間較短，尚難就此下結(jié)論：NAFLD是影響α-干擾素抗HBV療效的危險(xiǎn)因素。今后有必要加大樣本量和治療時(shí)間的前瞻性研究，以進(jìn)一步證實(shí)。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Effect of non-alcoholic fatty liver disease on liver fibrosis and antiviral efficacy of interferon-alpha in patients with chronic hepatitis B

ZHAN Guoqing,LI Fang,LI Rugui,LIU Xiang,ZHANG Weiwei,GUO Peng,TAN Huabing

Institute of Hepatology,Renmin Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China

Objective To investigate the effect of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) on liver fibrosis and antiviral efficacy of interferon-α in patients with chronic hepatitis B (CHB). Methods The clinical data of 85 CHB patients treated with interferon-α in Renmin Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine from Jan. 2011 to Dec. 2013 were retrospectively analyzed,including 53 cases of pure CHB,32 cases of CHB combined with NAFLD diagnosed with B ultrasonic echography. All patients were treated with interferon-α1b-based anti-HBV therapy. The ALT normalization rate,HBV DNA negative conversion rate,HBeAg negative conversion rate and seroconversion rate between two groups were compared at 12,24 and 48 weeks.Results The age,body mass index (BMI),waist circumference,serum lipids (TC,TG),fasting blood glucose (FBG),uric acid (UA) and liver fibrosis indexs (HA,LN,PcⅢ) of pure CHB group were significantly lower than those of CHB combined with NAFLD group (P<0.05)；the HDL of pure CHB group was higher than that of CHB combined with NAFLD group (P<0.05). At the end of 48 week,the ALT normalization rate and HBV DNA negative conversion rate of pure CHB group were 60.4% and 66.0%,respectively,which were significantly higher than those of CHB combined with NAFLD group (37.5% and 40.6%,P<0.05). There were no statistically significances in ALT normalization rates and HBV DNA negative conversion rates at 12,24 weeks and in HBeAg negative conversion rates and HBeAg seroconversion rates at 12,24,48 weeks between two groups (P>0.05). Conclusion NAFLD has significant effect on liver fibrosis and antiviral efficacy of interferon-α in patients with CHB.

Chronic hepatitis B; Non-alcoholic fatty liver disease; Interferon-alpha; Antiviral treatment

占國清，主任醫(yī)師，研究方向：感染性疾病。E-mail：syrmhospital@aliyun.com

譚華炳，主任醫(yī)師，研究方向：感染性疾病。E-mail：renmthb@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.009

R575.5

A

1006-5709(2016)04-0394-04

2015-08-03