潰瘍性結(jié)腸炎抗TNF-α單抗治療的最新進(jìn)展

王 猛 綜述，王啟之 審校

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000

潰瘍性結(jié)腸炎抗TNF-α單抗治療的最新進(jìn)展

王 猛 綜述，王啟之 審校

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000

目前關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，多數(shù)認(rèn)為UC的發(fā)生與遺傳、環(huán)境、感染、免疫等因素有關(guān)。關(guān)于UC的治療，臨床上常用的方法有藥物及外科治療，其中抗腫瘤壞死因子-α單抗(anti-TNFα)生物治療是目前的研究熱點(diǎn)之一，本文就近幾年國內(nèi)外關(guān)于UC的抗TNF-α單抗生物治療新進(jìn)展作一概述。

潰瘍性結(jié)腸炎；生物治療；英夫利昔

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種發(fā)病機(jī)制尚未完全明確的慢性腸道非特異性疾病。電子內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)其病變部位主要在直腸及乙狀結(jié)腸，呈彌漫性、連續(xù)性分布，局限在黏膜及黏膜下層。大部分患者以腹瀉、大便帶有膿血等典型臨床表現(xiàn)為主訴就診，少部分患者還可出現(xiàn)關(guān)節(jié)、皮膚、脊柱、眼睛、膽管等腸外器官或組織受累。目前UC的發(fā)病在全球范圍內(nèi)呈上升的趨勢，Nq[1]所做的一項(xiàng)基于人群的大規(guī)模流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：在一些亞洲國家，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者較以前有2～3倍的增長，對克羅恩病(Crohn’s disease，CD)而言，UC更為流行。UC的治療方面，不管是開發(fā)新的藥物還是改良手術(shù)方式，人們始終沒有獲得滿意的結(jié)果。自生物制劑問世以來，其在一些難治性、重度活動性UC的治療中表現(xiàn)出杰出的效果。目前國內(nèi)外研究較多的生物制劑主要包括TNF-α單抗、黏附分子拮抗劑、整合素單克隆抗體等，針對免疫因素在UC發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)所采用的生物靶向阻斷治療。較其他幾種，當(dāng)前研究最為透徹的是抗TNF-α單抗，包括英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)、戈利木單抗(Golimumab)等。以下將通過一般治療、傳統(tǒng)藥物治療及生物治療3個(gè)方面，對UC的治療進(jìn)展作一概述。

1 一般治療

對于活動期的UC患者，應(yīng)注意充分休息，飲食上以清淡易消化的流質(zhì)或半流質(zhì)食物為主。病情緩解后，可酌情予以高蛋白飲食；對于病情較危重的患者，應(yīng)及時(shí)糾正水、電解質(zhì)平衡，同時(shí)根據(jù)患者病情給予營養(yǎng)支持治療。

2 傳統(tǒng)治療

目前臨床上治療UC常用的方法大都以非特異性抗炎治療為主，對于輕型UC患者初期主要是氨基水楊酸類藥物為主，輔以抗生素及調(diào)節(jié)腸道菌群藥物；對于重型活動性UC患者，臨床上主要采用糖皮質(zhì)激素+氨基水楊酸類聯(lián)合應(yīng)用，延緩疾病的進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素用于臨床治療已有50多年，很早就有專家[2]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能夠最快控制病情的活動，可作為活動性UC內(nèi)科治療的首選。傳統(tǒng)的治療方案目的在于維持或減緩疾病進(jìn)展，最大限度提高患者生活質(zhì)量。但有些UC患者初期對激素較為敏感，一旦停藥或減少激素用量，臨床癥狀就會很快反彈，被稱為激素依賴性潰瘍性結(jié)腸炎(steroid-dependency ulcerative colitis，SD-UC)。對于此類患者，目前臨床上多予以硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素和他克莫司等免疫抑制劑應(yīng)用。盡管如此，患者的臨床癥狀仍易復(fù)發(fā)，很大一部分對治療喪失信心，從而進(jìn)一步加大UC治療的難度。因此，我們需要通過對UC發(fā)病機(jī)制的研究，找到一種新的能夠控制UC的方法，生物治療作為目前醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)之一，為UC患者的治療帶來新的曙光。

3 生物制劑治療

3.1 TNF-α生物學(xué)效應(yīng) 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是Carswell等[3]在1975年通過對接種卡介苗小鼠進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)的。按照其起源的差異性，大致分成腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和腫瘤壞死因子β(tumor necrosis factor-β，TNF-β)。TNF-α為按照特定空間排布形式的3個(gè)單體堆疊而成的三聚體，受到抗原刺激的單核-巨噬細(xì)胞可以旁分泌和自分泌的方式分泌TNF-α，在局部發(fā)揮促炎作用；NF-κB(nuclear factor-κB)是一種可以影響多種基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)性轉(zhuǎn)錄因子，由Sen等[4]在1986年利用凝膠電泳遷移率的方法，在有能力轉(zhuǎn)錄免疫球蛋白輕鏈基因的B型淋巴樣細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)。研究[5]表明，NF-κB具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，可以調(diào)控細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子等基因轉(zhuǎn)錄，幾乎在所有的細(xì)胞中均有表達(dá)。最新研究[6]表明NF-κB在UC患者的腸黏膜組織中表達(dá)是增多的。TNF-α可能通過活化NF-κB或AP-1轉(zhuǎn)錄因子來增強(qiáng)相關(guān)靶基因的表達(dá)，使黏附分子、成纖維增殖因子、凝血因子表達(dá)增多，導(dǎo)致炎性細(xì)胞在炎癥部位的聚集增多，進(jìn)而啟動細(xì)胞毒性、凋亡和急性期反應(yīng)等過程來介導(dǎo)腸黏膜損傷。

3.2 TNF-α與UC 研究[7]表明，UC的發(fā)生與腸黏膜組織中細(xì)胞因子的比例失衡有很大關(guān)系。TNF作為細(xì)胞因子家族中的關(guān)鍵促炎因子，雖然其導(dǎo)致UC發(fā)病的具體機(jī)制尚未完全清楚，但TNF-α與UC的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系。Fonseca-Camarillo等[8]利用實(shí)時(shí)定量PCR的方法對36例UC患者、13名健康對照者、11例腸炎患者黏膜中TNF-α表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNF-α表達(dá)在活動性UC患者的腸黏膜中明顯增強(qiáng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；國外更細(xì)致的研究[9]發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因-863位點(diǎn)與UC的發(fā)生較為密切。近幾年關(guān)于TNF-α與UC的關(guān)系，國內(nèi)研究者也進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，王少鑫等[10]通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)TNF-α的表達(dá)在UC小鼠腸黏膜中增加，并利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測62例UC患者和26名正常對照者血清中TNF-α的水平進(jìn)行臨床驗(yàn)證，結(jié)果顯示TNF-α在緩解期UC患者及正常對照組血清中的水平明顯低于活動期UC患者，且與內(nèi)鏡下結(jié)腸炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；劉華龍等[11]通過對UC患者血清中TNF-α水平研究也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)論，即UC患者血清中TNF-α水平明顯升高，且與疾病的活動性呈正相關(guān)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分說明：TNF-α在UC的發(fā)病中占十分重要的地位，其可能作用機(jī)制是通過放大局部腸黏膜組織的炎癥級聯(lián)反應(yīng)來介導(dǎo)腸黏膜的損傷與壞死。

3.3 TNF-α單抗及常用藥物 鑒于TNF-α在UC發(fā)病機(jī)制中的作用，人們嘗試通過某種方法或物質(zhì)來阻斷TNF-α介導(dǎo)腸道黏膜損傷的某個(gè)環(huán)節(jié)，以達(dá)到終止或降低TNF-α的生物學(xué)效應(yīng)?？筎NF-α單抗可與TNF-α特異性地結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，在阻斷炎癥細(xì)胞在局部腸黏膜組織中聚集的同時(shí)，也可加快機(jī)體內(nèi)TNF-α的溶解，促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)，改善患者生活質(zhì)量；抗TNF-α單抗還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α的炎性細(xì)胞發(fā)生凋亡，具體的凋亡機(jī)制尚不清楚[12]。IFX是目前研究最深入、應(yīng)用最廣泛的抗TNF-α單抗，也是最早被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于UC治療的抗TNF-α單抗。上市之初，順利通過了2個(gè)大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的療效評估[13-14]，充分肯定了IFX對UC的治療意義。

3.4 IFX的臨床評價(jià) 雖然IFX使世界上很多國家的UC患者廣泛受益，但并非所有UC患者均需要生物制劑治療，目前國際上IFX主要適用于頑固性中-重度UC、急性重度UC及激素依賴性UC等難治性UC患者。美國胃腸病學(xué)會推薦IFX的起始治療劑量為5 mg/kg靜脈滴注，分別在療程的第0、2、6周給藥，以最快的速度誘導(dǎo)緩解，以后8周為1個(gè)周期，予以同樣劑量維持治療。部分患者在誘導(dǎo)緩解后對IFX的應(yīng)答反應(yīng)下降或失應(yīng)答，可加大藥物用量至10 mg/kg，一些患者可恢復(fù)其對藥物的敏感性。韓國學(xué)者Seo等[15]通過對來自本國7家醫(yī)院的33例UC患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IFX可明顯誘導(dǎo)UC患者癥狀緩解，是難治性UC患者有效而安全的治療措施；Nirei等[16]對1例40歲的女性UC患者進(jìn)行了報(bào)道，該患者從15歲被確診為UC以來，曾多次進(jìn)行手術(shù)，但仍反復(fù)出現(xiàn)癥狀，后患者因UC并發(fā)直腸引道瘺入院，在手術(shù)難度較大的情況下開始IFX治療。經(jīng)過2周的藥物治療后，患者的瘺口基本愈合，由此認(rèn)為IFX對一些合并罕見并發(fā)癥的UC患者有重要的治療意義。自2007年IFX經(jīng)國家批準(zhǔn)進(jìn)入我國以來，國內(nèi)學(xué)者也對其臨床價(jià)值進(jìn)行了深入研究。崔梅花等[17]通過動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：IFX可明顯促進(jìn)UC大鼠腸黏膜的愈合，對UC大鼠具有治療意義，其可能的治療途徑是降低TNF-α的表達(dá)及提高抑炎因子IL-10的表達(dá)；植中敬等[18]研究發(fā)現(xiàn)IFX組治療總有效率(94.00%)高于美沙拉秦組(78.00%)，而不良反應(yīng)發(fā)生率低于美沙拉秦組(16.00%與28.00%)，白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率、CRP反應(yīng)病情活動的指標(biāo)均低于美沙拉秦組。這與鄶國虎等[19]研究結(jié)果基本一致。有研究[20]表明，細(xì)胞因子水平變化反映患者在接受生物制劑的病情活動的優(yōu)越性較紅細(xì)胞沉降率等實(shí)驗(yàn)室檢查更為敏感且持久，因此，我們可以通過檢測細(xì)胞因子水平觀測患者對IFX的敏感性。最近，Mei等[21]通過對近年來國內(nèi)外關(guān)于IFX治療UC的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)：IFX在治療活動性UC患者時(shí)，療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療。

雖然IFX在難治性UC患者的治療中有出色的治療意義，但在使用之前，要全面權(quán)衡藥物使用的可行性與安全性。值得注意的是，在使用IFX后，患者機(jī)會性感染的機(jī)會增加。研究[22]表明，使用該藥物后可增加結(jié)核桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為肺外播散性結(jié)核。Kim等[23]通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了這一點(diǎn)。因此在開始IFX治療前，應(yīng)完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，排除活動結(jié)核性病變。此外，對于乙肝患者及攜帶者，IFX可使乙肝病毒的復(fù)制能力增強(qiáng)，破壞肝功能，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致肝衰竭。在選擇病例進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)做好免疫篩查并密切關(guān)注患者的肝功能變化。新證據(jù)表明在使用IFX治療時(shí)，患者對接種乙肝疫苗的應(yīng)答率降低[24]。IFX的其他副作用主要包括頭痛、惡心、局部皮膚過敏等輸液反應(yīng)。此外，TNF可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻斷這一途徑可能會增加患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。但目前并沒有明確的證據(jù)證明。Khanna等[25]認(rèn)為無論IFX單獨(dú)使用還是和免疫抑制劑合用均不能增加惡性腫瘤的患病率。盡管如此，對于中老年UC患者，在長期用藥時(shí)應(yīng)特別注意用藥安全性，避免腫瘤的發(fā)生。近年來隨著對IFX研究的深入，一些罕見的副作用也慢慢顯現(xiàn)出來。Song等[26]發(fā)現(xiàn)在IFX治療1例69歲UC患者的過程中，患者出現(xiàn)了罕見的Henoch-Sch?nlein紫癜，在停止用藥后，患者紫癜逐步減退。

阿達(dá)木單抗：2001年，阿達(dá)木單抗在美國批準(zhǔn)上市。作為第一個(gè)完全人源化的重組抗TNF-α單克隆抗體，相比于含有部分鼠源性成分的IFX，其發(fā)生自身免疫反應(yīng)的概率要低很多。其目前在臨床上主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、CD的治療。2012年開始被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于UC的治療以來，有學(xué)者[27]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)：阿達(dá)木單抗相對于傳統(tǒng)藥物治療，對難治性UC有出色的療效，且具有一定的安全性；目前關(guān)于阿達(dá)木在我國臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)仍較缺乏，需要進(jìn)一步研究其安全性。

4 展望

雖然關(guān)于抗TNF-α單抗治療UC在醫(yī)學(xué)界有一定的爭議，但越來越多的證據(jù)表明，抗TNF-α單抗生物制劑在一些重度、難治性、激素依賴性UC患者的治療中，可快速誘導(dǎo)緩解，阻止疾病的進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量。值得一提的是最新研究[28]證明抗TNF-α單抗生物制劑對妊娠期UC患者的應(yīng)用也較為安全，可用于妊娠期患者的長期維持治療。生物制劑在過去10年中發(fā)展迅速，不管是從藥物種類還是治療疾病的范圍均有大幅度進(jìn)步。鑒于生物制劑外來免疫原反應(yīng)及價(jià)格昂貴，我們在使用生物制劑之前，一定要全面評估患者情況及藥物應(yīng)用價(jià)值。生物制劑能否作為國內(nèi)治療UC的一線治療，還需進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。盡管如此，我們有理由相信，隨著人們對分子免疫因素研究的深入，生物制劑將會全面改變目前UC的治療現(xiàn)狀。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

New progress of anti-TNFα in the treatment of ulcerative colitis

WANG Meng,WANG Qizhi

Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,China

Recently,the pathogenesis of ulcerative colitis (UC) remains very unclear. The majority think the occurrence of UC is related to factors of hereditary,environment,infection,immune and so on. Medication and surgery are usually used for the treatment of UC. Anti-tumor necrosis factor α (anti-TNFα) monoclonal antibody biotherapy is one of the research hotspots. This paper will review the new progress of the anti-TNFα antibody biotherapy.

Ulcerative colitis; Biotherapy; Infliximab

王猛，在讀碩士，研究方向：消化道疾病的診治。E-mail：xiangyelili@126.com

王啟之，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授，研究方向：消化道腫瘤。E-mail：wangqz2004@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.030

R574.62

A

1006-5709(2016)04-0468-04

2015-06-24