洛鉑與復(fù)方苦參注射液聯(lián)合應(yīng)用治療晚期肺癌惡性胸腔積液的效果及機(jī)制

劉學(xué)軍　許金偉

050051　石家莊市，河北省人民醫(yī)院藥劑科(劉學(xué)軍)，呼吸一科(許金偉)

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·論著·

洛鉑與復(fù)方苦參注射液聯(lián)合應(yīng)用治療晚期肺癌惡性胸腔積液的效果及機(jī)制

劉學(xué)軍許金偉

050051石家莊市，河北省人民醫(yī)院藥劑科(劉學(xué)軍)，呼吸一科(許金偉)

【摘要】目的觀察洛鉑與復(fù)方苦參注射液聯(lián)合應(yīng)用對(duì)晚期肺癌惡性胸腔積液的治療效果及機(jī)制。方法確診的晚期肺癌合并惡性胸腔積液的患者90例，隨機(jī)分為洛鉑與復(fù)方苦參注射液聯(lián)合組(聯(lián)合組)、單純應(yīng)用洛鉑組(洛鉑組)、單純應(yīng)用順鉑組(順鉑組)，每組30例。記錄3組治療效果，并檢測(cè)3組治療前后胸腔積液生化指標(biāo)[乳酸脫氫酶(LDH)、腺苷脫氫酶(AOA)]、腫瘤因子[癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(A19-9)]、外周血T細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD4/CD8)及胸腔積液脫落細(xì)胞的生存素(Survivin)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA的表達(dá)情況。結(jié)果3組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他2組(P<0.05)。治療后3組患者的生化指標(biāo)、腫瘤因子、外周血T細(xì)胞亞群水平較治療前均有所改善，聯(lián)合組各指標(biāo)改善程度優(yōu)于洛鉑組和順鉑組(P<0.05)。治療后3組Survivin、VEGF的mRNA均明顯下降，聯(lián)合組變化最為顯著(P<0.05)。結(jié)論洛鉑與復(fù)方苦參注射液聯(lián)合應(yīng)治療晚期肺癌惡性胸腔積液有良好的效果，并可有效改善患者相關(guān)指標(biāo)，其機(jī)制可能與藥物抑制Survivin、VEGF的表達(dá)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】肺癌；胸腔積液；洛鉑；苦參注射液；藥物療法；檢測(cè)指標(biāo)

肺癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，且近年逐漸上升。由于許多患者僅有咳嗽等非特異性癥狀甚至無(wú)明顯癥狀，這些患者就診時(shí)多已處于晚期，治療效果較差。胸腔積液是晚期肺癌經(jīng)常合并的表現(xiàn)，甚至部分患者以胸腔積液為首發(fā)癥狀而就診[1,2]。胸腔積液將給患者帶來(lái)較為明顯的癥狀，也是腫瘤擴(kuò)散的標(biāo)志。有效消除胸腔積液對(duì)延長(zhǎng)晚期肺癌患者的生命、改善生活質(zhì)量有重要的意義。因此，選用有效藥物進(jìn)行胸腔注射消除惡性胸腔積液，在晚期肺癌患者的綜合治療中占有重要地位。目前已有順鉑、卡鉑等多種藥物用于惡性胸腔積液的治療且取得了一定效果，但總有效率還不能令人滿意[3,4]。洛鉑(Lobaplatin)是第三代鉑類抗腫瘤藥物，有研究表明，該藥物具有更好的效果及更低的耐藥性[5]。復(fù)方苦參注射液(kushen injection)是提取苦參、白土苓的有效成分制成的注射用藥，對(duì)于抗腫瘤、改善機(jī)體免疫功能有良好的效果[6]。但有關(guān)洛鉑與復(fù)方苦參注射液聯(lián)合治療晚期肺癌惡性胸腔積液效果的報(bào)道還不多見(jiàn)。故本研究應(yīng)用洛鉑與復(fù)方苦參注射液對(duì)晚期肺癌惡性胸腔積液進(jìn)行了治療，對(duì)其效果進(jìn)行了觀察，并對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，對(duì)藥物作用機(jī)制進(jìn)行了一定分析。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013至2015年于河北省人民醫(yī)院住院診治的患者90例，所有患者均為晚期肺癌患者，合并中等量以上胸腔積液，胸腔積液均經(jīng)穿刺找到癌細(xì)胞，證實(shí)為肺癌導(dǎo)致的惡性胸腔積液。其中男62例，女28例;年齡32～76歲，平均年齡(58±9)歲?；颊唠S機(jī)分為洛鉑與復(fù)方苦參注射液聯(lián)合組(聯(lián)合組)、單純應(yīng)用洛鉑組(洛鉑組)、單純應(yīng)用順鉑組(順鉑組)，每組30例。3組一般資料有均衡性。患者均由同一組醫(yī)師進(jìn)行操作，均征得患者的同意并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均有明確的病理學(xué)診斷，且胸腔積液中找到癌細(xì)胞；患者的影像學(xué)檢查符合中量以上胸腔積液，有注射治療指征；患者在用藥前1個(gè)月未接受放化療或生物治療等針對(duì)肺癌的治療。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：患者胸腔積液中未找到癌細(xì)胞；患者有肝腎功能不全、凝血指標(biāo)不正常等情況；患者不能耐受胸腔穿刺或不愿接受胸腔穿刺者。

1.3治療方法患者進(jìn)行胸腔穿刺，條件允許時(shí)盡量抽盡備檢。洛鉑為海南長(zhǎng)安制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格為50 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)H20050308；復(fù)方苦參注射液為山西振東制藥公司產(chǎn)品，規(guī)格為5 ml/支，批準(zhǔn)文號(hào)Z14021231；洛鉑為山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為10 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)H37021358。聯(lián)合組：洛鉑30 mg/m2、地塞米松磷酸鈉10 mg溶于20 ml 0.9%氯化鈉溶液中，加入復(fù)方苦參注射液30 ml配至50 ml；洛鉑組：洛鉑30 mg/m2、地塞米松磷酸鈉10 mg溶于50 ml 0.9%氯化鈉溶液；順鉑組：順鉑30 mg/m2、地塞米松磷酸鈉10 mg溶于50 ml 0.9%氯化鈉溶液。藥物經(jīng)胸腔注射，1次/周，以4周為1個(gè)療程。胸腔注射當(dāng)日給予靜脈輸液1 000 ml以上，同時(shí)給予托烷司瓊預(yù)防藥物性嘔吐。注意患者當(dāng)日尿量及不良反應(yīng)。胸腔注射結(jié)束后2 h囑患者15 min變換體位1次。每次抽出的胸腔積液均在-80℃留存，取患者治療前及最后1次抽出的胸腔積液用于后續(xù)檢測(cè)。將標(biāo)本溶解后在3 000 r/min條件下離心10 min，離心后的上清標(biāo)本用于生化指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，沉淀細(xì)胞用于Survivin、VEGF的檢測(cè)。

1.4檢測(cè)指標(biāo)

1.4.1胸腔積液生化指標(biāo)檢測(cè)：胸腔積液中離心后的上清液以美國(guó)BEKMAN全自動(dòng)生化5800分析儀檢測(cè)其中乳酸脫氫酶(LDH)和腺苷脫氨酶(ADA)的水平。

1.4.2胸腔積液腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)：以瑞士全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀羅氏E601檢測(cè)治療前后胸腔積液上清液中癌胚抗原(CEA)和糖類抗原CA19-9的水平。

1.4.3外周靜脈血T細(xì)胞亞群檢測(cè)：抽取入組者的外周靜脈血2 ml，用檢測(cè)患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD4/CD8)的水平，流式細(xì)胞儀為美國(guó)Beckman Coulter公司Epics-XL Ⅱ型。

1.4.4實(shí)時(shí)定量RT-PCR法檢測(cè)胸腔積液中Survivin、VEGF的mRNA表達(dá)情況：應(yīng)用Trizol試劑一步法提取總RNA，取2 μg產(chǎn)物反轉(zhuǎn)錄生成cDNA，取2 μl進(jìn)行PCR檢測(cè)。實(shí)時(shí)定量PCR試劑盒為美國(guó)Promega公司產(chǎn)品，按試劑盒的指導(dǎo)操作。PCR反應(yīng)體系終體積為20 μl：包括反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物2 μl、SYBR Green Mix 10 μl、上下游引物各0.5 μl，去離子水7 μl。PCR循環(huán)參數(shù)如下：95℃ 5 min，然后94℃變性30 s、60℃退火30 s，共45個(gè)循環(huán)。各基因引物序列：Survivin上游5’-GCCAGATTTGAATCGCGGGA-3’，下游-GCAGTGGATGAAGCCAGCCT-3’；VEGF上游5’-GCCTTGCCTTGCTGCTCTAC-3’，下游5’-GATGATTCTGCCCTCCTCCTT-3’；GAPDH上游5’-CGGAGTCAACGGATTTGGTCGTAT-3’，下游5’-AGCCTTCTCCATGGTGGTGAAGAC-3’。結(jié)果經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳鑒定，實(shí)時(shí)定量PCR數(shù)據(jù)采用2-ΔΔCt法進(jìn)行計(jì)算。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)按WHO的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]確定胸腔積液治療的效果。完全緩解(CR)：治療后胸腔積液短期內(nèi)完全吸收，癥狀完全或基本消失，持續(xù)時(shí)間超過(guò)1個(gè)月；部分緩解(PR)：治療后患者胸腔積液量減少超過(guò)治療前1/2，患者的癥狀明顯減輕，持續(xù)時(shí)間超過(guò)1個(gè)月；無(wú)效(NR)：治療后胸腔積液量繼續(xù)增加或積液雖有減少，但不足1/2，癥狀無(wú)明顯改善，需繼續(xù)抽液治療者?？傆行?(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%。

2結(jié)果

2.13組患者臨床療效情況經(jīng)胸腔注射治療后，聯(lián)合組CR率為56.67%(17/30)，PR率為36.67%(11/30)，總有效率93.33%(28/30)；洛鉑組CR率為46.67%(14/30)，PR率為40.00%(12/30)，總有效率86.67%(26/30)；順鉑組CR率為33.33%(10/30)，PR率為36.67%(11/30)，總有效率70.00%(21/30)。3組總有效率比較聯(lián)合組最高，與順鉑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與洛鉑組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1　3組患者臨床療效比較　n=30,例(%)

注：與聯(lián)合組比較，*P<0.05

2.23組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較本研究的藥物不良反應(yīng)指患者出現(xiàn)與洛鉑或順鉑直接有關(guān)的不適表現(xiàn)，包括頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、乏力、肢端皮膚麻木、藥物相關(guān)性發(fā)熱及藥物相關(guān)性過(guò)敏等。聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(4/30)，洛鉑組為26.67%(8/30)，順鉑組為43.33%(13/30)。3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.76, P=0.03)，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率最低。

2.33組治療前后胸腔積液LDH、ADA檢測(cè)結(jié)果3組患者治療前胸腔積液的上清液中LDH、ADA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后聯(lián)合組、洛鉑組的LDH、ADA水平較治療前明顯升高(P<0.05)，順鉑組ADA水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后聯(lián)合組LDH水平高于洛鉑組及順鉑組(P<0.05)；3組ADA水平治療后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　3組患者胸腔積液生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與聯(lián)合組比較，#P<0.05；與洛鉑組比較，△P<0.05

2.43組患者治療前后胸腔積液CEA、CA19-9檢測(cè)結(jié)果3組患者治療前胸腔積液的上清液中CEA、CA19-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后各組CEA、CA19-9水平均較治療前降低(P<0.05)。聯(lián)合組、洛鉑組的CEA、CA19-9水平較順鉑組明顯降低；與洛鉑組相比，聯(lián)合組CEA、CA19-9水平降低更為明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　3組患者胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與順鉑組比較，#P<0.05；與洛鉑組比較，△P<0.05

2.53組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平3組治療前外周血T淋巴細(xì)胞亞群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后聯(lián)合組、洛鉑組患者CD3、CD4、CD4/CD8水平均明顯升高，而順鉑組僅CD4/CD8升高(P<0.05)。治療后各組T淋巴細(xì)胞亞群比較，聯(lián)合組的CD3、CD4、CD4/CD8水平升高最明顯(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　3組患者外周血免疫指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與順鉑組比較，#P<0.05；與洛鉑組比較，△P<0.05

2.63組患者治療前后胸腔積液沉淀Survivin、VEGF mRNA水平治療前3組細(xì)胞Survivin、VEGF mRNA表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3組細(xì)胞中Survivin、VEGF mRNA均明顯下降(P<0.05)，聯(lián)合用藥組的Survivin、VEGF mRNA水平降低最明顯(P<0.05)。見(jiàn)表5。

3討論

胸腔積液是晚期肺癌經(jīng)常合并的并發(fā)癥之一，處在該階段的患者已為腫瘤晚期，多已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。

表53組患者胸腔積液中Survivin、VEGF mRNA檢測(cè)結(jié)果

組別Survivin治療前治療后VEGF治療前治療后順鉑組0.89±0.150.48±0.22*0.88±0.250.58±0.21*聯(lián)合組0.92±0.130.26±0.08*#△0.88±0.230.21±0.05*#△洛鉑組0.93±0.200.38±0.14*#0.86±0.220.40±0.18*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與順鉑組比較，#P<0.05；與洛鉑組比較，△P<0.05

肺癌導(dǎo)致的惡性胸腔積液對(duì)患者危害極大，這些患者有呼吸困難、胸痛、干咳等癥狀，胸腔積液量大時(shí)甚至可危及患者生命。同時(shí)，惡性胸腔積液還可導(dǎo)致患者消瘦、貧血、惡病質(zhì)等臨床表現(xiàn)。由于惡性胸腔積液中有癌細(xì)胞，因而也是腫瘤進(jìn)一步擴(kuò)散的重要原因與途徑[8]。因此，在這些患者的綜合治療中，有效消除胸腔積液可延長(zhǎng)患者的生命，并能明顯改善患者的生活質(zhì)量。而傳統(tǒng)用藥(如順鉑、卡鉑等)胸腔注射的效果不能令人滿意[3,4]，尋找新的藥物對(duì)惡性胸腔積液進(jìn)行治療具有重要的實(shí)用價(jià)值。洛鉑是近年來(lái)研發(fā)的第三代鉑類化療藥物，化學(xué)名稱為1，2二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，分子式C9H18N2O3Pt·3H2O。該藥物與順鉑等藥物相比具有更強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞的能力，已經(jīng)用于乳腺癌、肺癌、白血病等疾病的治療并取得了較好的效果[9]。已有研究將洛鉑用于胸腔注射以消除惡性胸腔積液[10]，本研究也顯示，洛鉑用于惡性胸腔積液的效果優(yōu)于順鉑，且沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，說(shuō)明洛鉑用于治療晚期肺癌導(dǎo)致的惡性胸腔積液是值得在臨床推廣的。

由于洛鉑胸腔注射仍存在一定的不良反應(yīng)，為進(jìn)一步改善治療效果、降低不良反應(yīng)發(fā)生，使患者更容易接受胸腔穿刺治療，本研究還進(jìn)一步將苦參注射液與洛鉑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患者進(jìn)行了治療。中醫(yī)認(rèn)為肺癌發(fā)生的病機(jī)在于痰凝氣滯、瘀毒交結(jié)，阻滯于肺，久而久之形成肺部腫塊，該病患者體虛氣滯，局部實(shí)熱。因而應(yīng)根據(jù)病因進(jìn)行治療?？鄥⒆⑸湟旱闹饕煞譃榭鄥ⅰ淄淋?，其主要功能為清熱利濕，涼血解毒，散結(jié)止痛?？鄥⒆⑸湟河糜诜伟┲委熡幸欢ㄐЧ鸞11,12]，且已有研究將該藥用于惡性胸腔積液的治療[6]。但苦參注射液與洛鉑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肺癌惡性胸腔積液效果如何報(bào)道尚少。本研究將二者聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效率有高于洛鉑單獨(dú)應(yīng)用的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。我們認(rèn)為這可能是由于本研究入組例數(shù)較少造成的，擴(kuò)大樣本量并規(guī)范化治療程序?qū)⒖傻玫礁鼮闇?zhǔn)確的結(jié)果。

為檢測(cè)聯(lián)合用藥對(duì)機(jī)體的影響，我們進(jìn)一步檢測(cè)了胸腔積液的生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及外周血淋巴細(xì)胞亞群在各組的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組的指標(biāo)在治療后都較治療前有所好轉(zhuǎn)，聯(lián)合組這些指標(biāo)的改善較另外2組更為明顯。本結(jié)果提示苦參注射液的應(yīng)用有助于改善患者的免疫狀態(tài)、降低腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)改善患者全身情況有益。

為了解洛鉑與苦參注射液聯(lián)合應(yīng)用消除胸腔積液的機(jī)制，本研究進(jìn)一步檢測(cè)了胸腔積液脫落細(xì)胞中Survivin、VEGF的表達(dá)變化。Survivin具有明顯的凋亡抑制功能，是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)家族成員中分子量最新的蛋白，該基因?qū)Φ蛲龊诵奶於彼岬鞍姿饷?cysteinyl aspartate specific proteinase, caspases)有直接調(diào)控作用，是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡抵抗形成的重要因子，也是在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用的基因之一[13]。VEGF是促進(jìn)腫瘤血管生成的重要基因，其高表達(dá)是腫瘤血管生成能力強(qiáng)的標(biāo)志，對(duì)腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用[14]。本結(jié)果顯示，3組用藥后Survivin、VEGF表達(dá)均有降低，聯(lián)合組降低最為明顯。提示抑制Survivin、VEGF的表達(dá)可能是洛鉑與苦參注射液消除胸腔積液的機(jī)制之一。

我們的研究表明洛鉑與苦參注射液聯(lián)合用藥對(duì)晚期肺癌并發(fā)惡性胸腔積液有良好的治療效果，還可改善各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)，還顯示聯(lián)合組控制胸腔積液的機(jī)制可能與抑制Survivin、VEGF的表達(dá)有關(guān)。研究結(jié)果提示洛鉑與苦參注射液聯(lián)合具有良好的臨床應(yīng)用前景。但本研究的研究對(duì)象較少，相關(guān)機(jī)制也不深入。應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模，并進(jìn)行體外細(xì)胞研究及體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)深入探討。

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Therapeutic effects and action mechanism of lobaplatin combined with Kushen injection on malignant pleural effusion in patients with advanced lung cancer

LIUXuejun*,XUJinwei.

*DepartmentofPharmacy,HebeiProcincialPeople’sHospital,Shijiazhuang050051,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of lobaplatin combined with Kushen injection on malignant pleural effusion in patients with advanced lung cancer,and to explore its action mechanism.MethodsNinety patients with advanced lung cancer complicated by malignant pleural effusion were randomly divided into 3 groups:lobaplatin combined with Kushen injection group (combination group), lobaplatin group, cisplatin group, with 30 patients in each group. The therapeutic effects were observed and recorded in the three groups.Moreover the biochemical indexes including lactate dehydrogenase (LDH) adenosine dehydrogenase (AOA),tumor markers including carcinoembryonic antigen (CEA), saccharide antigen (A19-9) in pleural effusion and T lymphocyte subsets in peripheral blood including CD3,CD4,CD4/CD8 as well as the expression levels of mRNA of Survivin, vascular endothelial growth factor (VEGF) in cast-off cells of pleural effusion were detected by Real time RT-PCR before and after treatment.ResultsThere were significant differences in the total effective rates among three groups (P<0.05). The incidences of adverse reaction in combination group were significantly lower than those in the other two groups (P<0.05).After treatment the biochemical indexes, tumor markers, T lymphocyte subsets were improved,as compared with those before treatment in three groups,furthermore,the improvement degree in combination group was superior to that in lobaplatin group or cisplatin group (P<0.05). After treatment the expression levels of Survivin mRNAS,VEGF mRNA were significantly decreased,especially in combination group (P<0.05).ConclusionLobaplatin combined with Kushen injection is obviously effective in treating malignant pleural effusion in patients with advanced lung cancer,which can significantly improve patient’s related indexes,and its action mechanism may be correlated to the inhibitive effects of drugs on the expressions of Survivin and VEGF.

【Key words】lung cancer; pleural effusion; lobaplatin; Kushen injection; pharmacotherapy; detection indexes

(收稿日期：2015-10-20)

【中圖分類號(hào)】R 734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)10-1461-04

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.10.005