伊班膦酸鈉聯(lián)合椎體成形術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛的研究

牛軍強(qiáng)

(河北省邢臺(tái)市第一醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054001)

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伊班膦酸鈉聯(lián)合椎體成形術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛的研究

牛軍強(qiáng)

(河北省邢臺(tái)市第一醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054001)

[摘要]目的評(píng)估伊班膦酸鈉聯(lián)合椎體成形術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛的療效。方法根據(jù)治療方法不同將54例脊椎轉(zhuǎn)移瘤患者分為3組，A組給予伊班膦酸鈉治療，B組行椎體成形術(shù)，C組給予伊班膦酸鈉聯(lián)合椎體成形術(shù)治療，觀察3組治療前及治療后48 h、1個(gè)月、3個(gè)月疼痛情況，治療前及治療后2周體力狀況(以ECOG功能分級(jí)評(píng)估)。結(jié)果3組術(shù)前VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療后VAS 疼痛評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療后48 h及1個(gè)月,B組和C組VAS 疼痛評(píng)分均明顯低于A組(P均<0.05)，但B組和C組治療后48 h VAS疼痛評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后1個(gè)月、3個(gè)月，C組VAS 疼痛評(píng)分均明顯低于B組(P均<0.05)，但A組和B組治療后3個(gè)月VAS 疼痛評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組和C組治療后2周ECOG分級(jí)較治療前明顯改善(P<0.05)，而A組治療后2周ECOG分級(jí)較治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論伊班膦酸鈉和經(jīng)皮椎體成形術(shù)都是治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛的有效方法，二者聯(lián)合應(yīng)用效果更好。

[關(guān)鍵詞]經(jīng)皮椎體成形術(shù)；伊班膦酸鈉；脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤

疼痛性脊柱轉(zhuǎn)移瘤是惡性實(shí)體瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，且胸腰椎椎體轉(zhuǎn)移較其他部位骨轉(zhuǎn)移更為常見(jiàn)[1]。選擇有效的方法治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛是脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療的重要組成部分，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義[2]。雙膦酸鹽類(BPs)能夠強(qiáng)烈抑制骨吸收病變的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量，其中伊班膦酸鈉(Ibandronate)注射液作為第三代BPs藥物，被認(rèn)為是目前開(kāi)發(fā)的最有效的BPs藥物，對(duì)于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶治療取得了較好的效果[3]。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)由于能快速加固病變椎體并緩解疼痛，近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于疼痛性、溶骨性脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療[4]。鑒于伊班膦酸鈉和PVP各自優(yōu)缺點(diǎn)，為最大限度改善脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者劇烈疼痛，筆者設(shè)計(jì)了伊班膦酸鈉與PVP聯(lián)合治療方案，旨在探索一條適合惡性腫瘤晚期患者脊柱轉(zhuǎn)移后劇烈疼痛的姑息治療，提高患者生存質(zhì)量?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2010年1月—2013年12月在本院治療且有3個(gè)月以上完整隨訪資料的54例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，均有明確的原發(fā)惡性腫瘤病變，無(wú)脊髓及神經(jīng)根受損癥狀及體征，持續(xù)腰背痛，經(jīng)包括靜脈內(nèi)使用阿片類止痛藥物或物理治療在內(nèi)的保守治療無(wú)明顯改善，患者經(jīng)影像學(xué)及臨床檢查確認(rèn)經(jīng)治椎體為疼痛源椎體。血常規(guī)、凝血功能、血鈣濃度正常。排除椎間盤(pán)突出、脊髓神經(jīng)根壓迫、椎間盤(pán)源性的疼痛、小關(guān)節(jié)病變及椎管狹窄等脊柱轉(zhuǎn)移瘤外原因引起的腰背痛者。剔除具有精神障礙，不能合作治療及進(jìn)行疼痛調(diào)查表評(píng)分者?；颊呋虮皇跈?quán)人治療前皆簽署知情同意書(shū)。根據(jù)治療方法不同分為3組：A組18例，男10例，女8例；年齡41～79 (59.3)歲；原發(fā)病為肺癌7例，肝癌4例，胃癌3例，乳腺癌2例，食管癌1例，胰腺癌1例；疼痛部位：胸椎(T1—10)4例，胸腰段(T11—L1)10例，腰椎(L2—5)4 例。B組18例，男10例，女8例；年齡34～81(61.1)歲；原發(fā)病為肺癌8例，肝癌3例，胃癌3例，乳腺癌3例，食管癌1例；疼痛部位：胸椎5例，胸腰段10例，腰椎3 例。C組18 例，男10例，女8例；年齡39～76(58.9)歲；原發(fā)病為肺癌7例，肝癌3例，胃癌3例，乳腺癌3例，食管癌1例，腎癌1例；疼痛部位：胸椎5 例，胸腰段11例，腰椎2 例。3組性別、年齡、原發(fā)病、病變部位比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1A組給予伊班膦酸鈉(河北醫(yī)科大學(xué)生物工程中心研制)4 mg溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜滴，滴注時(shí)間不低于3 h。

1.2.2B組行椎體成形術(shù)。局部浸潤(rùn)麻醉，采取俯臥位，使腹部懸空。常規(guī)消毒鋪巾后，在C臂X射線機(jī)監(jiān)視下根據(jù)椎弓根的位置確定雙側(cè)皮膚進(jìn)針點(diǎn)，局麻浸潤(rùn)至骨膜,以進(jìn)針點(diǎn)為中心在皮膚上切一小口，插入含套管的穿刺針并抵至骨膜，在C臂X射線機(jī)監(jiān)視下證實(shí)導(dǎo)針位于椎弓根穿刺點(diǎn)并與椎弓根方向一致后逐漸進(jìn)針并保持導(dǎo)針位于椎弓根內(nèi),至針尖抵達(dá)椎體的前中1/3交界處停止進(jìn)針，拔出針芯，以套管為工作通道。注射骨水泥前10 min給予地塞米松注射液10 mg入壺，將骨水泥或可注射性人工骨調(diào)和至適當(dāng)黏度，用注射器將骨水泥加壓經(jīng)工作通道注入椎體，注射過(guò)程中需在側(cè)位C臂X射線機(jī)下密切監(jiān)視注入物的充填及擴(kuò)散情況 ，一旦發(fā)生骨水泥滲漏則立即停止注射 ，邊注入邊將套管退到椎體后緣，平均注入量約3.0 mL。術(shù)中注意詢問(wèn)患者有無(wú)胸悶、氣促、下肢疼痛等不適及觀察生命體征。注射后待骨水泥凝固，退出套管，觀察10 min，生命體征平穩(wěn)后結(jié)束手術(shù)。

1.2.3C組同B組一樣行椎體成形術(shù)，手術(shù)當(dāng)日給予伊班膦酸鈉靜脈滴注(方法同A組)。

1.3觀察指標(biāo)觀察3組治療前及治療后48 h、1個(gè)月和3個(gè)月疼痛情況，采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)法評(píng)估；采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG)分級(jí)系統(tǒng)[5]評(píng)估治療前及治療2周后功能狀態(tài)。ECOG功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)能力完全正常，與起病前無(wú)任何差異為0級(jí)；能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重體力活動(dòng)為1級(jí)；能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)為2級(jí)；生活僅能部分自理，日間一半以上臥床或坐輪椅為3級(jí)；臥床不起或生活不能自理為4級(jí)。

2結(jié)果

2.13組治療前后VAS疼痛評(píng)分比較3組治療后VAS疼痛評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療后48 h及1個(gè)月,B組和C組VAS 疼痛評(píng)分均明顯低于A組(P均<0.05)，但B組和C組治療后48 h VAS 疼痛評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后1個(gè)月、3個(gè)月，C組VAS疼痛評(píng)分均明顯低于B組(P均<0.05)，但A組和B組治療后3個(gè)月VAS 疼痛評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1　3組治療前后VAS疼痛評(píng)分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

2.23組治療前及治療后2周ECOG分級(jí)比較A組治療前ECOG 分級(jí)4級(jí)6例(其中1例改善為3級(jí))，3級(jí)12例(其中2例改善為2級(jí))，改善率為17%。B組治療前ECOG 分級(jí)4級(jí)8例(其中4例改善為3級(jí))，3級(jí)10例(其中6例改善為2級(jí))，改善率為56%。C組治療前ECOG分級(jí)4級(jí)7例(其中4例改善為3級(jí))，3級(jí)11例(其中7例改善為2級(jí))，改善率為61%。B組和C組治療后2周ECOG分級(jí)較治療前明顯改善(P<0.05)，而A組無(wú)明顯改善。

3討論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，骨轉(zhuǎn)移骨質(zhì)破壞形式大多為溶骨性，少數(shù)為成骨性和混合性。成骨性骨轉(zhuǎn)移大多來(lái)自于前列腺癌，少數(shù)為乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。腫瘤骨轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜有序的慢性浸潤(rùn)過(guò)程，包括腫瘤細(xì)胞的脫落外侵、趨化遷移、黏附以及骨質(zhì)破壞等步驟，涉及趨化因子系統(tǒng)、整合素家族等多種細(xì)胞因子。在正常的骨塑性和骨質(zhì)穩(wěn)態(tài)中，骨代謝平衡主要靠破骨細(xì)胞引發(fā)的骨吸收與成骨細(xì)胞引發(fā)的骨形成間的動(dòng)態(tài)平衡和相互耦聯(lián)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞黏附骨組織微環(huán)境后，分泌的多種細(xì)胞因子與骨組織微環(huán)境的多種細(xì)胞因子相互作用，破壞正常骨組織的破骨、成骨間的動(dòng)態(tài)平衡，從而引起成骨性或溶骨性骨轉(zhuǎn)移[6]。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中脊柱轉(zhuǎn)移較為常見(jiàn)，且脊柱轉(zhuǎn)移會(huì)引起頑固性疼痛，分析原因?yàn)椋孩俟琴|(zhì)破壞，骨膜伸展，而骨膜中存在痛覺(jué)纖維；②腫瘤侵犯周圍組織的神經(jīng)，產(chǎn)生壓迫和破壞，腫瘤侵犯周圍組織的骨、關(guān)節(jié)、軟組織時(shí)，均會(huì)釋放致痛物質(zhì)，作用于疼痛感受器；③骨病灶周圍的肌肉緊張，體位改變時(shí)使疼痛加??；④骨轉(zhuǎn)移瘤本身可分泌前列腺素類致痛物質(zhì)[7]。而頑固性疼痛會(huì)影響患者生活質(zhì)量及原發(fā)灶的治療，因此在全身控制原發(fā)灶的同時(shí)，止痛和預(yù)防截癱等神經(jīng)壓迫癥狀是治療此類患者的主要策略[8-9]。

BPs藥物是近年發(fā)展起來(lái)的一類已廣泛應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛及高鈣血癥的新藥，其機(jī)制為在體內(nèi)與體外均與骨羥磷灰石有很強(qiáng)的親和力，對(duì)骨吸收有強(qiáng)抑制作用，通過(guò)減少破骨細(xì)胞的形成、降低活性并促進(jìn)其凋亡而發(fā)揮療效。近年來(lái)，越來(lái)越多的體內(nèi)外臨床前實(shí)驗(yàn)表明，BPs除能抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的黏附和侵襲，預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生，還能通過(guò)抑制金屬蛋白酶、血管生長(zhǎng)因子的活性，發(fā)揮其直接抗腫瘤作用，尤其是第三代BPs類藥物伊班膦酸鈉，在體內(nèi)外均有直接抗腫瘤作用，并且與放化療等其他抗腫瘤方式聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同作用[10]，能阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與骨質(zhì)破壞之間的惡性循環(huán)，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展，并可導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞的死亡[11]。在本研究中，未觀察到新的骨相關(guān)事件，一方而可能與BPs類藥物伊班膦酸鈉的應(yīng)用有關(guān)，另一方與觀察時(shí)間較短有關(guān)。伊班膦酸鈉治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤鎮(zhèn)痛機(jī)制在于抗腫瘤及溶骨病灶導(dǎo)致骨吸收，不能解決脊柱穩(wěn)定性要求，存在一定弊端。

PVP目前已成為椎體溶骨性病理骨折的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一，廣泛應(yīng)用于椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤、椎體血管瘤、骨髓瘤、淋巴瘤和骨質(zhì)疏松所致椎體壓縮骨折等的治療。其治療機(jī)制至今仍不明確，可能的機(jī)制首先是生物力學(xué)作用，椎體內(nèi)注射骨水泥后，改善了椎體的生物力學(xué)性能，加固了椎體，從而緩解疼痛。其次是骨水泥的毒性作用，骨水泥聚合過(guò)程中的高溫以及骨水泥的化學(xué)毒性可能損傷病變周圍的神經(jīng)末梢，并在一定程度上殺死腫瘤細(xì)胞，從而緩解疼痛[12]。但骨水泥滲漏可導(dǎo)致神經(jīng)根疼痛、椎管受壓以及肺梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。且PVP技術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤存在不足：①脊柱轉(zhuǎn)移瘤不規(guī)則，很難將骨水泥均勻分布到椎體內(nèi)。②骨水泥自身產(chǎn)熱能力有限，很難保證能將癌組織盡可能的殺滅。③在一定的壓力下，癌細(xì)胞或者瘤栓脫落可能通過(guò)周圍靜脈血管網(wǎng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在注入骨水泥的過(guò)程中，理論上存在增加瘤灶壓力而發(fā)生腫瘤播散的可能。腫瘤血管往往比較豐富，骨水泥注入過(guò)程中更容易發(fā)生外漏。

本研究結(jié)果顯示， 3組治療后VAS 疼痛評(píng)分均較治療前明顯降低；B組和C組治療后48 h及1個(gè)月VAS疼痛評(píng)分均明顯低于A組，但B組和C組治療后48 h VAS 疼痛評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C組治療后1個(gè)月、3個(gè)月VAS疼痛評(píng)分均明顯低于B組，但A組和B組治療后3個(gè)月VAS疼痛評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明PVP治療較伊班膦酸鈉靜滴更能盡快緩解疼痛，提示脊柱轉(zhuǎn)移瘤疼痛主導(dǎo)因素可能為脊柱不穩(wěn)定，3個(gè)月后無(wú)明顯差異可能系伊班膦酸鈉作用緩慢，但較持久。C組治療后ECOG分級(jí)明顯改善，提示伊班膦酸鈉聯(lián)合PVP治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤方案兼顧了加固脊柱穩(wěn)定和抑制溶骨雙重作用，有效安全地控制了脊柱轉(zhuǎn)移瘤引發(fā)的疼痛。

綜上所述，伊班膦酸鈉、椎體成形術(shù)或二者聯(lián)合都可以治療椎體破壞導(dǎo)致的疼痛，伊班膦酸鈉與椎體成形術(shù)的效果相似，而兩種方法聯(lián)合應(yīng)用，伊班膦酸鈉對(duì)腫瘤組織的殺傷、抑制疼痛遞質(zhì)的釋放作用加上椎體成形術(shù)的固定骨折、放熱反應(yīng)、脫水作用和缺血壞死等效應(yīng)更加有效地治療了腫瘤溶骨破壞，同時(shí)彌補(bǔ)了相互之間的不足，故可迅速止痛和增加脊柱的穩(wěn)定性，防止椎體塌陷和脊髓壓迫，同時(shí)防止腫瘤進(jìn)一步對(duì)骨質(zhì)的溶解和破壞，延緩骨轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展，效果明顯好于單一使用的任一種療法。但本研究為非隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，且樣本較少，有待進(jìn)行隨機(jī)分組、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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[收稿日期]2015-12-20

[中圖分類號(hào)]R738.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)13-1427-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.020

[基金項(xiàng)目]邢臺(tái)市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃 (2014ZC065)