雌激素活性植物中藥研究述評

黃晶晶 虞舜

摘要：本文對具雌激素活性植物中藥的國內(nèi)外研究成果進(jìn)行了梳理，整理了已確定有雌激素活性的植物中藥，分析了其功效分類，概述了相關(guān)臨床研究進(jìn)展。文中對雌激素活性植物中藥的概念和內(nèi)涵進(jìn)行了探討，提出雌激素活性植物中藥的研究必須明確“雙向作用”是否成立以及成立的前提或條件，以解決中藥治療激素依賴性乳腺癌安全性問題；同時亟待解決快速篩查實(shí)驗和標(biāo)準(zhǔn)的建立以及實(shí)驗成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)換等關(guān)鍵問題。

關(guān)鍵詞：植物雌激素；中藥；雌激素活性；雌激素依賴型疾??；述評

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.06.034

中圖分類號：R282.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）06-0123-08

Abstract： This article sorted out research results of traditional Chinese herbal medicine at home and abroad， cleared up confirmed traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity， analyzed the function classifications， and reviewed relevant clinical research progress. It also discussed the concept and connoation of traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity， and proposed that the research on traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity should clarify whether “bidirectional effect” establishes and the preconditions and requirements of the establishment， with a purpose to solve the security problems about hormone dependency caused by TCM therapy. Meanwhile， the problems about quick-screening experiments， standard establishment， and the transformation of experimental achievements to clinical application are waiting to be solved.

Key words： phytoestrogen； traditional Chinese herbal medicine； estrogen activity； estrogen dependent diseases； review

雌激素活性植物中藥，是指含有植物雌激素（PE）成分并整體呈現(xiàn)雌激素活性，能與雌激素受體（ER）特異性結(jié)合的植物中藥。近20年來越來越多學(xué)者致力于雌激素活性植物中藥、復(fù)方及其單體、化合物的篩查與研究。隨著研究的不斷深入，國內(nèi)外正呈現(xiàn)由植物雌激素篩查向疾病防治、由基礎(chǔ)實(shí)驗向臨床實(shí)驗轉(zhuǎn)化的趨勢。筆者在檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對雌激素活性植物中藥相關(guān)國內(nèi)外研究進(jìn)展及存在的問題作一梳理，以備臨床和科研參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

在CNKI高級檢索界面，選擇精確匹配、中英文擴(kuò)展檢索，以[（植物雌激素or類雌激素）and中藥]為檢索式，時間自建庫至2015年10月26日的期刊、碩博士學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫等。在CBM分別以“植物雌激素”“類雌激素”檢索全部數(shù)據(jù)庫；以phytoestrogens、estrogen、MCF-7 cells、Enzyme-linked Immunosorbent Assay、WO-Hybrid Systerm Techniques、Hela cells、uterus和Medicine，chinese traditional、drug，chinese herbal為檢索詞，在Pubmed建庫至2015年10月26日所發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為植物中藥（《中華本草》[1]所收錄），包括植物中藥水煎劑、提取物或明確標(biāo)明來源（出自某種植物中藥）的單體、化合物；②研究方法為雌激素篩查實(shí)驗；③同一植物有相反的實(shí)驗結(jié)果者仍列入，至少有1篇報道實(shí)驗結(jié)果呈陽性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①剔除重復(fù)、綜述、報紙、臨床報道等文章；②未注明來源的PE成分（單體、化合物）。

2 結(jié)果

2.1 已發(fā)現(xiàn)具雌激素活性植物的中藥

本次檢索共得文獻(xiàn)9545篇，其中CNKI文獻(xiàn)6780篇，CBM文獻(xiàn)858篇，Pubmed文獻(xiàn)1907篇；另輔以手工補(bǔ)充檢索得到文獻(xiàn)2篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除重復(fù)、綜述、報紙、臨床報道類文獻(xiàn)，最終按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)212篇，包含63種雌激素活性植物中藥，見表1。

2.2 功效分類

63味植物中藥依據(jù)《中華本草》所載第一功效進(jìn)行分類（見表2）。包括補(bǔ)虛藥21味，清熱藥11味，活血藥7味，解表藥5味，利水滲濕藥、消食藥各4味，溫里藥、祛風(fēng)濕藥、收澀藥各3味，平肝熄風(fēng)藥、止血藥各1味，其中補(bǔ)虛藥比例最大（33.33%），其次為清熱藥（17.46%）。

2.3 雌激素活性植物中藥所含成分分類

植物中藥所含雌激素活性相關(guān)成分的研究，一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。目前其分類多與PE相同。如潘氏等[43]將PE分為異黃酮類（isoflavones）、木酚素類（lignans）、黃豆素類（coumestanes）及真菌雌激素類（mycoestrogen）。有學(xué)者將其分為大豆異黃酮（染料木黃酮和大豆苷元），香豆素類（香豆雌酚），木脂素（腸內(nèi)脂和腸二醇）和芪類（白藜蘆醇）[44]；YILDIZ[45]將其按二分類法進(jìn)行分類，即類黃酮類和非類黃酮類。類黃酮類主要包括3大類：異黃酮類（染料木黃酮、大豆苷元、大豆黃素、鷹嘴豆芽素A、芒柄花素、芒柄花苷、櫻黃素），香豆素類（香豆雌酚、4-甲氧基香豆雌酚），異戊烯基黃酮類化合物[8-異戊烯基柚苷配基、6-異戊烯基柚（苷）配基、黃腐醇、異黃腐醇]，非類黃酮類主要為木酚素類（落葉松脂素、異落葉松脂素、羅漢松樹脂酚甙、開環(huán)異落葉松脂素、松脂酚、真菌類雌激素、玉米赤霉烯酮類、α-玉米赤霉烯酮類、β-玉米赤霉烯酮類、二羥基苯甲酸酮）。

3 植物雌激素與臨床

3.1 癌癥與植物雌激素

早期的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，東方人群的乳腺癌、前列腺癌等疾病發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方人群；另有研究發(fā)現(xiàn)，移居到美國、澳大利亞、英國等西方國家的中國人和日本人發(fā)病率明顯上升[46-47]，因此推測可能與東方飲食富含PE，特別是大豆異黃酮有密切關(guān)系。MULLIGANL等[48]通過歐洲營養(yǎng)與癌癥前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)PE與豆類食品攝入較高的人群，比不吃豆類食品、PE攝入量較低的人群更年輕、更健康，體質(zhì)指數(shù)（BMI）也較低。

3.1.1 乳腺癌 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性癌癥患者死亡最主要的因素。LAHMANN等[49]調(diào)查顯示，在西方國家每日豆制品攝取量少于1～3 mg，而亞洲人群每日攝取量達(dá)5～80 mg。MESSINA等[50]通過進(jìn)一步比較研究亞洲4個地區(qū)——中國、新加坡、日本及中國香港豆制品和大豆異黃酮攝入量，發(fā)現(xiàn)日本成年人每日攝入量最大，每日消耗6～11 g大豆蛋白和25～50 mg大豆異黃酮。

近年來，隨機(jī)對照試驗（RCT）或循證醫(yī)學(xué)研究表明PE可降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。李氏等[51]Meta分析研究顯示，經(jīng)常食用大豆異黃酮人群乳腺癌的發(fā)病率明顯低于其他人群，提示大豆異黃酮可降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。SEIBOLD等[52]通過觀察研究2182例50～74歲乳腺癌患者生活飲食習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)高劑量木脂素可減少乳腺癌的病死率。然而，在不同地區(qū)、不同人群中的研究結(jié)論并不完全一致，一些隨機(jī)試驗研究結(jié)果表明，PE對更年期前后女性乳腺密度的影響不同。CHEN等[53]通過更新Meta分析發(fā)現(xiàn)，攝入大豆異黃酮可同時降低更年期及其以前女性患乳腺癌的風(fēng)險，但人群中的差異很大，即攝入大豆異黃酮飲食可顯著降低亞洲人群罹患乳腺癌的風(fēng)險，而無充分證據(jù)說明在西方國家人群攝入大豆異黃酮可降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。

3.1.2 前列腺癌 中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科協(xié)會2015年發(fā)布“前列腺癌根治術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療熱點(diǎn)問題和專家共識”指出，前列腺癌是我國近年來發(fā)病率上升最快的腫瘤之一，是全球男性第2常見的惡性腫瘤[54]。歐洲泌尿外科學(xué)會2015版指南建議：根治性前列腺癌切除術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療是淋巴結(jié)陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)推薦，輔助內(nèi)分泌治療目的是治療切緣殘存病灶、殘余的陽性淋巴結(jié)及微小轉(zhuǎn)移病灶，以提高患者長期存活率。治療方法包括去勢和抗雄，即睪丸切除術(shù)和阻斷雄激素與其受體的結(jié)合。VAN DIE等[55]通過8項RCT的Meta分析，結(jié)果顯示大豆或大豆異黃酮可降低前列腺癌發(fā)生風(fēng)險，并具有良好安全性。

3.1.3 結(jié)直腸癌 韓國一項病例對照試驗研究表明，飲食攝入較高的豆制品或大豆異黃酮，可降低結(jié)、直腸癌的患病風(fēng)險，對降低遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸癌風(fēng)險的作用尤為顯著[56]。

3.2 圍絕經(jīng)期綜合征及骨質(zhì)疏松與植物雌激素

隨著人口老齡化，圍絕經(jīng)期綜合征越來越突出，骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松引起的骨折成為全球范圍內(nèi)致傷、致殘的一個重要因素[57]。骨質(zhì)疏松是因骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易骨折，并與年齡增長、雌激素缺乏和基因相關(guān)的進(jìn)行性發(fā)展的疾病，以中老年女性居多，雌激素的缺乏被認(rèn)為是最主要的因素。激素療法（hormone therapy，HT）被認(rèn)為是治療圍絕經(jīng)期綜合征及其所引起的骨質(zhì)疏松最有效的方法。然而，2002年美國婦女健康倡議協(xié)會提出：HT特別是雌激素與孕激素聯(lián)合應(yīng)用，可增加50～79歲圍絕經(jīng)期女性發(fā)生血栓、卒中、乳腺癌及心臟病風(fēng)險。這促使研究人員致力于尋找一種天然的具有雌激素樣作用而又無不良反應(yīng)的藥物[58]。因此，PE的研究自然而然成為業(yè)界關(guān)注的熱點(diǎn)，至今業(yè)已有許多RCT及循證醫(yī)學(xué)研究表明，PE可有效防治圍絕經(jīng)期綜合征及骨質(zhì)疏松。YANG等[59]通過臺灣圍絕經(jīng)期女性6個月RCT，發(fā)現(xiàn)每日服用35 mg或70 mg大豆異黃酮可有效改善圍絕經(jīng)期癥狀，降低總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，并能改善骨質(zhì)流失的情況。2015年《中國骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》[60]已將含黃酮類中藥列入抗骨質(zhì)疏松用藥。

3.3 心血管疾病與植物雌激素

血脂代謝紊亂是心血管疾病首要的風(fēng)險，WHO評估報告稱超過60%冠心病和40%缺血性中風(fēng)是由血脂超標(biāo)引起[61]。2013年，美國心臟病學(xué)會制定的“心血管風(fēng)險評估指南”在大樣本沒有動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）臨床癥狀和體征的成人研究中，提出了用于評估ASCVD的一級預(yù)防，并制訂了ASCVD風(fēng)險公式，將年齡、性別、TC水平、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平、收縮壓、是否接受降壓治療、有無糖尿病及吸煙與否列入?yún)⒖家蛩豙62]。流行病學(xué)及RCT研究表明，PE降低TC、LDL-C、血糖及尿酸水平，從而降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。VAN DER SCHOUV[63]研究發(fā)現(xiàn)，攝取PE飲食可降低動脈硬化風(fēng)險，從而降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險。然而，近兩年有臨床研究報道不一致的結(jié)論，豆制品可降低血脂水平，而大豆異黃酮卻不具備類似的作用。LIU等[64]通過6個月的RCT，分別觀察豆制品組、低脂牛奶加大豆苷元組，以及低脂牛奶組對血脂和頸動脈內(nèi)中膜厚度的影響發(fā)現(xiàn)，豆制品組可降低LDL-C的水平，但對頸動脈內(nèi)中膜厚度影響不顯著；大豆苷元組及低脂牛奶組對二者均無顯著影響。

最近更新的Meta分析結(jié)果顯示，豆制品可以提高血清HDL-C水平，降低TC、三酰甘油（TG）及LDL-C水平，但大豆異黃酮對其影響并不顯著。研究者分析其異質(zhì)性時提出，不同產(chǎn)地、不同品種的豆制品，以及不同劑量的大豆異黃酮對結(jié)果都會產(chǎn)生一定的影響[65]。總之，豆制品降低血脂水平是通過PE（大豆異黃酮），還是通過與大豆蛋白共同作用，仍需進(jìn)一步臨床與實(shí)驗研究。

3.4 酒精成癮與植物雌激素

酒精成癮主要表現(xiàn)為對酒精的耐受、強(qiáng)烈的渴求、強(qiáng)迫性覓酒行為，以及中斷飲酒后出現(xiàn)戒斷癥狀。GOWING等[66]研究發(fā)現(xiàn)，酒精濫用障礙的人更可能產(chǎn)生酒精依賴和承受酒精對人體的傷害。酒精在人體內(nèi)絕大部分通過肝臟2個系統(tǒng)3種酶進(jìn)行代謝，即肝代謝酶系統(tǒng)中的乙醇脫氫酶和乙醛脫氧酶，肝內(nèi)約80%的酒精在這2種酶的催化氧化下生成乙醛，最終代謝為二氧化碳和水；其余則通過微粒體乙醇氧化代謝系統(tǒng)代謝，參與的酶主要是細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）[67]。

KEUNG等[68]通過觀察葛根提取物大豆苷元和大豆糖苷（the 7-glucoside of daidzein）抑制敘利亞金黃倉鼠酒精攝取實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)這2種化合物可有效防治嗜酒。GAO等[69]分別測定44種大豆苷元類似物（異黃酮類）對單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）和乙醛脫氧酶2（ALDH-2）的抑制作用，指出這些異黃酮可能通過提高抑制ALDH-2的能力，或抑制ALDH-2作用的同時降低對MAO的抑制，從達(dá)到抑制酒精攝入的作用。HUANG等[70]研究發(fā)現(xiàn)，天胡荽提取物染料木黃酮可顯著降低血液中酒精濃度，保護(hù)因慢性酒精中毒引起的肝損傷，且呈現(xiàn)量效關(guān)系，其機(jī)制可能是清除自由基、抗氧化活性、抑制CYP2E1和弱化肝星狀細(xì)胞活化等。

4 存在的問題

4.1 雌激素活性植物中藥的定義與內(nèi)涵

2005年即有報道在300多種植物中發(fā)現(xiàn)有PE的成分[71]。植物中藥作為PE研究的重要組成部分，又有其獨(dú)特的歷史與文化內(nèi)涵。迄今為止，中藥主要是以飲片方式組方入藥的，因此判斷植物中藥是否具有雌激素活性，不能僅以其是否含PE成分判定，而應(yīng)以其整體效應(yīng)作為客觀依據(jù)評價其是否具有PE活性。植物中藥中檢測出PE成分，并不能代表其整體呈現(xiàn)雌激素活性。如桃仁中含PE成分山柰酚[72]，整體卻并未呈現(xiàn)雌激素活性[7]。

單純從檢測植物中藥中具有PE成分，并不能定義其為雌激素活性植物中藥，但可作為進(jìn)一步實(shí)驗篩查的參考目標(biāo)。

4.2 “雙向作用”與乳腺癌治療安全用藥

BUTERIN等[73]發(fā)現(xiàn)，無論攝入天然或合成的外源性雌激素，都可能與內(nèi)源性雌激素共同作用而對靶組織產(chǎn)生累加效應(yīng)，從而促進(jìn)乳腺癌或其他雌激素依賴型腫瘤細(xì)胞的增殖。但也有人認(rèn)為PE能夠與雌激素受體結(jié)合，在不同條件下可呈現(xiàn)雌激素活性和/或抗雌激素活性，人們稱之為“雙向”作用[74]。KANG等[75]通過淫羊藿提取物及其主要成分的雌激素和抗雌激素活性體內(nèi)外實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)淫羊藿提取物具有雌激素和抗雌激素雙重活性，單獨(dú)應(yīng)用淫羊藿提取物可促進(jìn)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖，當(dāng)與雌二醇聯(lián)用時則抑制MCF-7細(xì)胞的增殖。XIE等[76]通過檢測802例乳腺癌患者木酚素攝入、血清PE腸內(nèi)代謝產(chǎn)物濃度，觀察其與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)只有在體內(nèi)雌激素水平偏低情況下，血清PE腸內(nèi)代謝產(chǎn)物高低才與乳腺癌存在一定聯(lián)系，但仍需要進(jìn)一步研究驗證。

雌激素活性植物中藥的“雙向作用”是否成立以及成立的前提或條件必須明確，這關(guān)系到激素依賴性乳腺癌中藥治療的安全性。由于PE抑制乳腺癌的機(jī)制或條件不明，目前尚不能將PE活性中藥當(dāng)作乳腺癌抑制藥使用。對于乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)，使用具有雌激素活性植物中藥治療時需詳細(xì)調(diào)查，慎重配伍。

4.3 實(shí)驗結(jié)果與臨床應(yīng)用

由于存在體內(nèi)代謝與轉(zhuǎn)化，細(xì)胞與動物實(shí)驗并不能完全反映PE在人體內(nèi)的作用，而且還應(yīng)考慮不同年齡、地區(qū)、人群之間的差異。因此，為進(jìn)一步明確PE對人體的作用及其作用機(jī)制，仍需要大樣本、高質(zhì)量的RCT研究驗證。TSENG等[77]認(rèn)為，人體對大豆異黃酮代謝能力及轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物雌馬酚能力的不同，是導(dǎo)致目前關(guān)于PE抗乳腺癌結(jié)論不一致最主要的原因。因此，他對美國費(fèi)城地區(qū)436名中國僑民進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)攝入大豆異黃酮后雌馬酚的不同產(chǎn)生狀態(tài)對乳腺密度有顯著影響，即大豆異黃酮對乳腺組織密度的影響取決于其將大豆苷元代謝轉(zhuǎn)化為雌馬酚的能力。

4.4 快速篩查實(shí)驗及標(biāo)準(zhǔn)的建立

目前植物中藥雌激素活性的研究仍然停留在個別零散的實(shí)驗基礎(chǔ)上，未進(jìn)行系統(tǒng)篩選和比較。其結(jié)果的不一致性可能因?qū)嶒灢僮鞑灰?guī)范或?qū)嶒炚`差所引起，也可能與其產(chǎn)地、種屬、劑量及其在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收轉(zhuǎn)化在體內(nèi)代謝等因素有關(guān)。因此，系統(tǒng)而規(guī)范化的實(shí)驗篩查和結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)的建立，是其他一切研究的基石。

綜上，現(xiàn)階段除大豆異黃酮已有RCT顯示具有改善更年期女性臨床癥狀、防治骨質(zhì)疏松、降低心臟病風(fēng)險、改善大腦認(rèn)知功能的作用外，大部分研究仍然停留在動物實(shí)驗和細(xì)胞實(shí)驗階段。有雌激素活性植物中藥的研究正日益向縱深發(fā)展，其存在的一些問題，特別是雌激素依賴性疾病臨床使用的安全性，還需多途徑、多方法考察，以尋求解決之道。

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（收稿日期：2015-12-17）

（修回日期：2016-01-07；編輯：梅智勝）