膝骨關(guān)節(jié)炎動物模型研究進展

陳志達　林瀚洋　余志毅　李炳文

【摘 要】 目前膝骨關(guān)節(jié)炎動物模型的造模方法有很多，各種造模方法各有其優(yōu)缺點。在進行動物研究時應(yīng)根據(jù)各種膝骨關(guān)節(jié)炎動物模型的特點、造模機制及研究目的來進行綜合考慮，以選擇和建立理想的膝骨關(guān)節(jié)炎動物模型。文章對近年來膝骨關(guān)節(jié)炎動物模型的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝；動物模型；造模方法；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.01.019

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種包括遺傳、代謝、發(fā)育、應(yīng)力失衡、創(chuàng)傷、內(nèi)分泌等生物性和機械性因素相互作用，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨變性、軟骨下骨硬化、軟骨下骨囊腫和骨贅形成的慢性、進行性骨關(guān)節(jié)病[1]。KOA發(fā)病率隨著人口老齡化而逐年上升，嚴重影響人類的健康[2]。KOA的發(fā)病機制復(fù)雜，理想的KOA動物模型是研究其發(fā)病機制、危險因素及治療方法等的重要手段。KOA動物模型可分為兩大類：自發(fā)性動物模型和誘發(fā)性動物模型，現(xiàn)對這兩類動物模型研究進展綜述如下。

1 自發(fā)性動物模型

建立自發(fā)性KOA動物模型方法主要有天然自發(fā)及基因敲除，用于研究的實驗動物有C57黑鼠、豚鼠、轉(zhuǎn)基因小鼠，甚至恒河猴等[3]。

1.1 天然自發(fā) Silberberg等[4]首先發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，C57黑鼠能自發(fā)形成KOA。但其與人KOA存在一定的差異，主要表現(xiàn)為滑膜炎癥不明顯，關(guān)節(jié)軟骨剝落呈腐蝕狀，無骨棘形成等。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在自然增齡基礎(chǔ)上，增加C57小鼠的運動負荷訓(xùn)練，其運動負荷與KOA的自發(fā)率呈正相關(guān)[5]。Muraoka等[6]通過連續(xù)觀察12月齡的雄性Hartley豚鼠膝關(guān)節(jié)，可見軟骨表層破損，膠原溶解斷裂，表層軟骨細胞丟失，其病理變化與人KOA十分相似。天然自發(fā)KOA動物模型受外界因素干擾少，但造模周期相對較長，因此在研究中限制了其應(yīng)用。

1.2 基因敲除 隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展，轉(zhuǎn)基因動物模型為KOA研究提供了新的選擇。動物研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的疾病過程中，通過基因敲除調(diào)控軟骨細胞凋亡的相關(guān)基因會造成軟骨細胞的過度凋亡，最終導(dǎo)致OA的發(fā)

生[7-8]。Del1轉(zhuǎn)基因小鼠在3個月時膝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨就有表淺的原纖維形成，這種表面的缺陷迅速進展為侵蝕，并伴隨著關(guān)節(jié)內(nèi)各種結(jié)構(gòu)的退變，軟骨下骨外露和囊腫形成[9]。敲除小鼠CoL11A1基因后，可引起a1（Ⅺ）軟骨膠原蛋白鏈缺損，導(dǎo)致小鼠的軟骨發(fā)育不全出現(xiàn)KOA表現(xiàn)[10]。郝振明等[11]用雙向電泳技術(shù)結(jié)合肽質(zhì)量指紋譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，Smad3敲除小鼠自發(fā)的KOA主要與關(guān)節(jié)基質(zhì)成分的減少有關(guān)。

其他關(guān)于基因修飾的方法還有膜聚糖和纖維調(diào)節(jié)素基因、解整合素金屬蛋白酶-15基因、基質(zhì)金屬蛋白酶-14基因和白細胞介素（IL）-6基因敲除等[12]。雖然通過轉(zhuǎn)基因的方式能夠成功建造KOA動物模型，但其發(fā)病機制是由于基因異常引起且實驗費用高昂，與人KOA的發(fā)病機制是否一致還存在一定爭議。

2 誘發(fā)性動物模型

2.1 藥物誘發(fā) 多種化合物注入實驗動物的膝關(guān)節(jié)后，可以誘導(dǎo)實驗動物出現(xiàn)類似人KOA的病理改變。由此可見，關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境與關(guān)節(jié)軟骨代謝關(guān)系密切相關(guān)，該造模方法是研究藥物治療較理想的方法。常用的藥物包括：木瓜蛋白酶、膠原蛋白酶、尿激酶型纖溶酶原等。

2.1.1 木瓜蛋白酶 韓冠英等[13]在兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射不同濃度的木瓜蛋白酶誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨退變，

1周后出現(xiàn)組織炎性反應(yīng)，6周后發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨及滑膜變性，且所造KOA模型的嚴重程度與木瓜蛋白酶注射的濃度及觀察時間成一定正比關(guān)系。

2.1.2 膠原蛋白酶 鄧宇等[14]將新西蘭兔隨機分成2組，并將木瓜蛋白酶和Ⅱ型膠原蛋白酶溶液分別注入兔膝關(guān)節(jié)中，6周后其大體及顯微鏡病理檢查均顯示內(nèi)側(cè)脛骨平臺關(guān)節(jié)軟骨呈炎性退變，且膠原蛋白酶組的軟骨退變程度較木瓜蛋白酶組嚴重。

2.1.3 尿激酶型纖溶酶原 石輝等[15]在兔膝關(guān)節(jié)腔注射尿激酶型纖溶酶原激活物，分別在光鏡下觀察4，8，12周的關(guān)節(jié)滑膜、軟骨變化，發(fā)現(xiàn)尿激酶可使軟骨發(fā)生退變，且隨著時間的延長，關(guān)節(jié)軟骨退變的程度逐漸加重，12周后形成KOA模型，并符合KOA的組織病理特征。

2.1.4 其他藥物 菲律賓素、腎上腺皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸酶、軟骨碎片或異物等注入實驗動物關(guān)節(jié)腔，也可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退變[16]。

2.2 寒冷誘發(fā) 當人體的四肢關(guān)節(jié)長期處于寒冷環(huán)境時，局部血管收縮，血液循環(huán)不暢，致使組織缺血缺氧，同時寒冷可誘導(dǎo)細胞凋亡，破壞正常軟骨及滑膜細胞的生存環(huán)境，隨著細胞代謝產(chǎn)物的增多，引起腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6等多種炎癥因子及趨化因子升高，最終引起關(guān)節(jié)軟骨細胞和基質(zhì)的降解[17-18]。張志勝等[19]對雞膝關(guān)節(jié)每日進行持續(xù)2 h的冰浴，30 d后制備軟骨石蠟切片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，軟骨細胞出現(xiàn)排列紊亂，毛細血管滋生及膠原纖維減少等軟骨退化現(xiàn)象。劉杰等[20]采用冷水刺激小鼠膝關(guān)節(jié)，30 d后血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，模型小鼠血清中透明質(zhì)酸和TNF-α含量顯著升高，蘇木精伊紅染色顯示小鼠出現(xiàn)典型的KOA病變癥狀。綜上研究明確了寒冷刺激對膝關(guān)節(jié)軟骨的直接刺激損傷，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及滑膜的慢性退行性變化，同時為中醫(yī)的寒邪誘發(fā)“痹證”提供理論依據(jù)。

2.3 機械誘發(fā) 當實驗動物的膝關(guān)節(jié)長期機械制動后，首先出現(xiàn)骨骼肌萎縮、韌帶組織結(jié)構(gòu)紊亂、半月板血流量減少、關(guān)節(jié)軟骨損傷等變化，最終出現(xiàn)與臨床相似的膝關(guān)節(jié)退行性變[21]。張洪等[22]用管型石膏將兔膝關(guān)節(jié)固定在伸直位6周后，觀察到兔膝關(guān)節(jié)軟骨變薄、碎裂，滑膜充血水腫，呈現(xiàn)典型的KOA特征。尚平等[23]分別在過伸位和過屈位固定兔膝關(guān)節(jié)，固定第7，13周后觀察兔膝關(guān)節(jié)軟骨的變化，發(fā)現(xiàn)2種固定方法均能成功建立KOA動物模型，且過屈位更有利于KOA模型的建立。通過強迫膝關(guān)節(jié)固定在伸直位或屈曲位雖然能獲得KOA動物模型，但在實際操作中可能出現(xiàn)石膏脫落或磨損動物皮膚造成感染而引起死亡。

2.4 手術(shù)誘發(fā)

2.4.1 前交叉韌帶橫斷術(shù) 是近年采用較多的建立KOA動物模型的方法。劉建湘等[24]于直視下切斷兔膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶，待傷口愈合后，患肢開始負重，隨時間推移表層帶軟骨出現(xiàn)纖維化及軟骨細胞數(shù)量減少，8周后病變進一步加重，軟骨表層大部分細胞消失，說明切斷前交叉韌帶能夠?qū)е翶OA，且隨著造模時間延長，KOA的病理改變逐漸加重。這可能由于膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定時，關(guān)節(jié)應(yīng)力發(fā)生變化，引起關(guān)節(jié)的退行性改變。

2.4.2 Hulth法[25] 采用Hulth法切除實驗動物前后交叉韌帶、內(nèi)側(cè)副韌帶及內(nèi)側(cè)半月板，造成關(guān)節(jié)失穩(wěn)、關(guān)節(jié)面的摩擦增加以及半月板所起的緩沖作用的缺失，術(shù)后12周可得到KOA模型。王云峰等[26]改良Hulth法，在切斷前交叉韌帶的同時剔除內(nèi)側(cè)半月板，成功復(fù)制不同時期KOA，觀察發(fā)現(xiàn)造模2周即有早期OA改變，6，10，14周后分別出現(xiàn)中期、晚期和極晚期KOA改變。李炳輝等[27]在Hulth法的基礎(chǔ)上引入直立負重，增加關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力，3周后即有早期OA改變，5周后得到穩(wěn)定中期KOA動物模型。改進的Hulth法不僅縮短造模時間，且建立穩(wěn)定的KOA中期模型周期短，適用于中早期KOA的基礎(chǔ)研究。

2.4.3 半月板切除 李忠等[28]經(jīng)關(guān)節(jié)鏡切除豬雙膝外側(cè)部分半月板，術(shù)后12周可見膝關(guān)節(jié)局限性軟骨表面纖維化，伴股骨髁間切跡骨贅形成。謝靖等[29]將內(nèi)側(cè)半月板切除后，并進行關(guān)節(jié)軟骨病理評分，發(fā)現(xiàn)其分值與術(shù)后時間呈正相關(guān)關(guān)系。該法手術(shù)創(chuàng)傷小，降低了關(guān)節(jié)內(nèi)積血和創(chuàng)傷性滑膜炎對實驗的干擾，可以簡便、可靠地建立KOA動物模型。

2.4.4 膝關(guān)節(jié)刻痕法 Marijnissen等[30]將該造模方法與前交叉韌帶橫斷模型相比，發(fā)現(xiàn)該法引起滑膜炎癥較輕，更符合OA的病理變化。李釗等[31]用小針刀在兔股骨髁軟骨面、髕軟骨及脛骨平臺上刻痕，術(shù)后第2天開始強迫動物活動，5周后肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)軟骨表面粗糙，色澤暗，并可見軟骨明顯缺損及部分碎片。利用小針刀進行刻痕，避免打開關(guān)節(jié)腔，大大減少了造模時的損傷，并可避免創(chuàng)傷性滑膜炎的干擾。

2.4.5 血循阻斷法 戴七一等[32]通過結(jié)扎新西蘭兔單側(cè)的臀下靜脈、股靜脈和大隱靜脈，術(shù)后8周后光鏡下可見：膝關(guān)節(jié)軟骨表面局部凹凸不平，軟骨層明顯變薄。關(guān)節(jié)軟骨病理評分達到KOA初中期變化。通過結(jié)扎臀下靜脈、股靜脈和大隱靜脈造成下肢骨內(nèi)靜脈回流障礙，使得膝關(guān)節(jié)骨骺附近關(guān)節(jié)軟骨的鈣化線增寬及松質(zhì)骨硬化，可成功獲得KOA動物模型，也證實了各種因素造成機體經(jīng)絡(luò)氣血阻滯不通，不通則痛的中醫(yī)理論。

2.4.6 應(yīng)力改變 非生理性關(guān)節(jié)應(yīng)力負荷，包括關(guān)節(jié)應(yīng)力負荷過大或不足，都會改變軟骨的結(jié)構(gòu)，刺激致炎細胞因子和蛋白酶的產(chǎn)生，進而破壞關(guān)節(jié)軟骨合成，加速軟骨基質(zhì)的分解代謝，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退變[33-34]。方航等[35]通過切除大鼠的膝內(nèi)側(cè)半月板及內(nèi)側(cè)副韌帶后，分別取第1，2，

4周軟骨下骨的RNA，并采用全基因表達譜芯片技術(shù)研究軟骨下骨全基因表達，發(fā)現(xiàn)與應(yīng)力相關(guān)的3個重要基因（Postn、Ihh和Bmp5）的表達隨時間的延長而增高，可見應(yīng)力因素的改變是KOA發(fā)病的重要因素。朱鴻飛等[36]在無菌條件下造成兔雙后肢膝內(nèi)側(cè)髕韌帶2/3缺損，術(shù)后每日強迫兔活動1 h，6周后出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨細胞變化、基質(zhì)分解破壞、滑膜增生等KOA早期改變。髕韌帶的缺損會引起膝關(guān)節(jié)力線的不穩(wěn)定，使Q角發(fā)生改變，造成髕骨的不穩(wěn)定，直接影響關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力分布情況，從而引起KOA。

3 討 論

KOA的發(fā)病機制復(fù)雜，一般認為是多因素聯(lián)合所致，關(guān)節(jié)應(yīng)力改變是其重要原因。建立理想的動物模型是研究KOA病因病機的基礎(chǔ)。自發(fā)性KOA模型受外界干擾因素少，可排除操作所致的誤差，在研究原發(fā)性KOA的發(fā)病機制、關(guān)節(jié)軟骨生化改變和治療效果的比較等方面具有極大優(yōu)勢，可幫助研究人KOA眾多病理生理改變之間的因果關(guān)系。但自發(fā)性KOA模型發(fā)病過程相對較長，因此在研究中常常應(yīng)用誘發(fā)性動物模型。誘發(fā)性動物模型以造成關(guān)節(jié)應(yīng)力改變及關(guān)節(jié)不穩(wěn)所誘發(fā)的KOA模型最常用，其中手術(shù)誘發(fā)的模型，操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷大，出血及創(chuàng)傷性滑膜炎易影響KOA早期軟骨、滑膜的生化代謝，不宜用于探討藥物對早期KOA的生化影響及觀察KOA早期病變；非手術(shù)誘發(fā)的KOA，其優(yōu)點在于無關(guān)節(jié)損傷，不存在創(chuàng)傷性滑膜炎干擾，方法簡單，創(chuàng)傷小，成功率高，更接近人KOA的病理過程，可用于觀察KOA早期病理改變及研究藥物對骨關(guān)節(jié)病變的影響。

綜上所述，動物模型誘發(fā)KOA機制各不相同，但共同之處是都出現(xiàn)了軟骨的退行性變并繼發(fā)骨質(zhì)改變，根據(jù)不同的方法所建立的KOA動物模型，對后期實驗的影響不盡一致。因此，在選擇動物模型時，應(yīng)考慮KOA模型的特點、不同方法的造模機制、動物的種屬及研究目的等。

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收稿日期：2015-08-21；修回日期：2015-09-23