獨(dú)活寄生湯調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)抑制骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的作用機(jī)制探討

林平冬　馬玉環(huán)　陳后煌　邵翔　鄭文偉　劉獻(xiàn)祥　李西?！∪~蕻芝

【摘 要】 炎癥是引起骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的重要原因之一，細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路在骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變過程中具有重要作用。獨(dú)活寄生湯具有補(bǔ)肝腎、益氣血、除寒濕、止痹痛的功效，對(duì)于風(fēng)寒濕痹型骨關(guān)節(jié)炎具有良好的臨床療效。文章主要綜述骨關(guān)節(jié)炎中介導(dǎo)炎癥的相關(guān)信號(hào)通路的作用機(jī)制，結(jié)合獨(dú)活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，探討?yīng)毣罴纳鷾{(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)抑制骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的可能作用

機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；獨(dú)活寄生湯；軟骨退變；炎癥細(xì)胞因子；炎癥反應(yīng)

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.01.016

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨退變、骨贅形成為主要病理特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，其中醫(yī)病理特點(diǎn)為“本虛標(biāo)實(shí)，本痿標(biāo)痹”，以肝腎虧虛為本，瘀血痰濁阻絡(luò)為標(biāo)，補(bǔ)益肝腎是OA的基本治法[1]。獨(dú)活寄生湯（《備急千金要方》）以補(bǔ)肝腎、益氣血、除寒濕、止痹痛為主要功效，并具有抗炎鎮(zhèn)痛、擴(kuò)張血管、免疫調(diào)節(jié)、改善微循環(huán)等藥理作用[2]，針對(duì)OA的中醫(yī)病理特點(diǎn)，“方-證”對(duì)應(yīng)，以扶正祛邪，標(biāo)本兼顧，祛除痹證為治則，能夠滿足膝痹的治療需求，對(duì)風(fēng)寒濕痹、肝腎虧虛型OA具有良好的臨床療效[3]。

風(fēng)寒濕痹型是膝OA的常見證型之一，肝腎虧虛、風(fēng)寒濕邪、痰瘀痹阻為其主要病因，但目前OA的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。因此，通過研究相關(guān)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，探討?yīng)毣罴纳鷾{(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)抑制OA軟骨退變的可能作用機(jī)制，對(duì)獨(dú)活寄生湯治療OA在臨床的廣泛應(yīng)用具有重要意義。

1 OA中介導(dǎo)炎癥的相關(guān)信號(hào)通路的作用機(jī)制

炎癥細(xì)胞因子是指參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子，主要有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6等，其中IL-1β和TNF-α是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)較早、最重要的炎癥細(xì)胞因子[4]。炎癥細(xì)胞因子作用于軟骨細(xì)胞，誘導(dǎo)生成基質(zhì)降解酶，引起軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解及其他更多的分解代謝，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎性改變以及軟骨退變[5]。而這些炎癥細(xì)胞因子都是通過特異性地與其相關(guān)受體結(jié)合，傳遞信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)炎癥基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，誘導(dǎo)激活細(xì)胞信號(hào)通路而起作用[6]。細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路主要有絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號(hào)通路、核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號(hào)通路、Toll樣受體4（TLR4）信號(hào)通路以及Wnt/β-catenin信號(hào)通路，這些信號(hào)通路交匯作用，共同參與炎癥時(shí)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因調(diào)控，介導(dǎo)OA軟骨退變。

1.1 MAPKs信號(hào)通路 MAPKs信號(hào)通路是存在于真核細(xì)胞內(nèi)的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，能夠被細(xì)胞外信號(hào)激活，將細(xì)胞外信號(hào)逐級(jí)放大傳至細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá)，進(jìn)而引起細(xì)胞反應(yīng)的一類重要信號(hào)系統(tǒng)，在介導(dǎo)OA軟骨損傷的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用[7]。MAPKs有多個(gè)亞家族，而參與OA發(fā)病的信號(hào)通路有p38 MAPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、c-Jun N-末端激酶（JNK）3條，其中p38 MAPK和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控炎癥反應(yīng)的重要信號(hào)通路[8]。p38 MAPK信號(hào)通路能夠被一氧化氮、IL-1β等激活，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，還參與炎癥信號(hào)介質(zhì)促進(jìn)前列腺素E2（PGE2）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）的合成，激活的p38 MAPK信號(hào)通路引起基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)增加，導(dǎo)致Ⅱ型膠原降解，破壞軟骨，引起OA[9]。JNK信號(hào)通路在關(guān)節(jié)軟骨應(yīng)激損傷中具有重要作用，IL-1β等炎癥細(xì)胞因子可以使JNK磷酸化，磷酸化的JNK通過其下游轉(zhuǎn)錄因子AP-1蛋白使MMPs表達(dá)增加，引起軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解[10-11]。

1.2 NF-κB信號(hào)通路 NF-κB是由復(fù)雜的多肽亞單位組成的蛋白家族，是細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄因子，能夠被多種刺激因子誘導(dǎo)活化，產(chǎn)生炎癥因子、趨化因子、粘附因子等細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)[12]。OA中的NF-κB在MMPs和炎癥基因及蛋白表達(dá)中起主導(dǎo)作用。NF-κB通路被TNF-α或IL-1誘導(dǎo)激活，降低軟骨中Ⅱ型膠原基因和連接蛋白基因的表達(dá)而促進(jìn)軟骨細(xì)胞前炎癥因子、化學(xué)因子以及MMPs的表達(dá)[13]。特異性地抑制NF-κB信號(hào)通路的同時(shí)，還能抑制NF-κB p65蛋白的表達(dá)，從而減少滑液中IL-1β及TNF-α的含量，減輕滑膜炎癥和軟骨丟失[14]。

1.3 TLR4信號(hào)通路 TLRs是一種模式識(shí)別受體，在多數(shù)免疫及非免疫細(xì)胞中表達(dá)，被活化后誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列炎癥因子、趨化因子而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。TLR4是介導(dǎo)內(nèi)毒素/脂多糖應(yīng)答的主要受體，而TLR4/CD14信號(hào)通路是介導(dǎo)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)的重要通路[15]。TLR4信號(hào)通路中的髓樣分化因子（MyD88）依賴性或MyD88非依賴性信號(hào)通路激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起胞質(zhì)區(qū)NF-κB活化，激活炎癥轉(zhuǎn)錄程序，導(dǎo)致IL-1、TNF-α等炎癥因子釋放，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解中具有重要作用[16-17]。

1.4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路 Wnt蛋白是一類由Wnt基因編碼的分泌型糖蛋白，不同的Wnt蛋白可激活不同的信號(hào)通路。Wnt通路是目前骨骼系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制和骨代謝研究的新熱點(diǎn)，是OA軟骨破壞過程中最重要的細(xì)胞信號(hào)通路[18]。Wnt/β-catenin通路是Wnt通路中的經(jīng)典通路，它對(duì)成人軟骨細(xì)胞和組織的功能維持及退變具有重要作用，參與維持關(guān)節(jié)的胚胎發(fā)育和成人骨骼的代謝平衡，調(diào)節(jié)軟骨的增殖分化、凋亡及軟骨基質(zhì)代謝，參與軟骨退變，影響OA的病理過程，是OA軟骨破壞病程中最重要的信號(hào)通路[19]。研究證實(shí)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路以及相關(guān)產(chǎn)物可以通過促進(jìn)COX-2、MMPs等蛋白酶的產(chǎn)生，減少或抑制軟骨細(xì)胞中Ⅱ型膠原以及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成；影響軟骨細(xì)胞的成熟、分化與凋亡；誘使關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜等生化、形態(tài)學(xué)改變等OA一系列病理變化[20]。而特異性地抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的β-catenin信號(hào)后，則會(huì)促進(jìn)MMP-3和MMP-13的基因表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)了IL-1β的效應(yīng)[21]。

2 獨(dú)活寄生湯調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)防治OA的可能作用機(jī)制

目前研究表明，經(jīng)獨(dú)活寄生湯治療后，OA患者關(guān)節(jié)液中IL-1、TNF-α、MMPs等炎癥介質(zhì)的水平均顯著降低，滑膜炎性病變減輕[22-25]。OA中，IL-1β主要在關(guān)節(jié)軟骨和滑膜中分泌，在OA的軟骨退變和降解，以及軟骨與滑膜的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要的作用。IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞退變過程可能激活Wnt/β-catenin以及MAPK通路，并可通過多種途徑加速軟骨的分解代謝，抑制其合成代謝，破壞軟骨穩(wěn)態(tài)及導(dǎo)致軟骨退變，進(jìn)而促使OA的發(fā)生和發(fā)展[26-27]。TNF-α在OA基質(zhì)降解和軟骨破壞中起關(guān)鍵作用。TNF-α以促滑膜成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞增殖作用為主，使滑膜組織纖維性變及滑液中細(xì)胞因子水平異常升高，改變關(guān)節(jié)生物力學(xué)特征和軟骨細(xì)胞的生活微環(huán)境最終使關(guān)節(jié)軟骨降解、退變[28-29]。TNF-α可以誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子如IL-6、IL-8的產(chǎn)生，并協(xié)同IL-1β導(dǎo)致軟骨降解及滑膜炎，通過上調(diào)MMPs表達(dá)使OA炎癥發(fā)生[30]。

MMPs是參與降解包括骨在內(nèi)的全身各種組織ECM的蛋白酶家族，在軟骨退變機(jī)制中起重要作用，其異常表達(dá)導(dǎo)致軟骨基質(zhì)損傷被認(rèn)為是OA發(fā)病的“共同通路”，由炎癥細(xì)胞因子刺激產(chǎn)生MMPs能夠降解ECM的大部分成分，是導(dǎo)致OA產(chǎn)生的主要原因[31-32]。MMPs可被金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）抑制，在OA退變軟骨中MMP-1、MMP-3高表達(dá)而TIMP增加甚少，且隨OA病情發(fā)展，MMP-3含量與軟骨細(xì)胞凋亡呈相關(guān)性。因此，MMPs與TIMP之間的平衡決定了蛋白酶被激活后是否能夠引起OA[33-35]。另外，在炎癥反應(yīng)過程中，小凹蛋白-1（Caveolin-1）作為炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要因素之一，能夠通過調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性，影響炎癥細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)的應(yīng)答，進(jìn)而影響炎癥反應(yīng)過程[36]。Caveolin-1能使p38 MAPK、NF-κB等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活，起促進(jìn)炎癥的作用[37]。研究表明，獨(dú)活寄生湯能通過下調(diào)p38 MAPK信號(hào)通路中Caveolin-1、p-p38的表達(dá)，從而抑制p38 MAPK、JNK、NF-κB等介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞信號(hào)通路的激活，并進(jìn)一步抑制這些細(xì)胞信號(hào)通路的下游效應(yīng)指標(biāo)IL-1β、TNF-α、MMPs等[38]，維持MMPs與TIMP平衡，維護(hù)軟骨ECM穩(wěn)態(tài)，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變；同時(shí)，炎癥細(xì)胞因子水平降低，使得炎癥反應(yīng)減輕，對(duì)OA達(dá)到治療目的。

3 小 結(jié)

OA病因病機(jī)復(fù)雜，高齡是最主要的致病因素之一，其發(fā)病率與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)。隨著人口老齡化的加劇，OA的總體發(fā)病率逐漸升高，已經(jīng)成為整個(gè)社會(huì)關(guān)注的健康問題，因此OA的防治是當(dāng)今國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)問題之一。西藥治療OA療效快，針對(duì)性強(qiáng)，但通常有胃腸道反應(yīng)及毒副作用的局限性，中醫(yī)藥有治法多樣、療效可靠、價(jià)格低廉、副作用小等優(yōu)勢(shì)，從而被廣泛應(yīng)用于OA的治療。近年來，中醫(yī)藥治療OA的實(shí)驗(yàn)研究取得了很大的進(jìn)展，為中醫(yī)藥臨床治療本病提供了大量的理論依據(jù)，但其作用的生物學(xué)機(jī)制尚未明確。獨(dú)活寄生湯治療OA可內(nèi)外兼顧、標(biāo)本兼治，具有良好的療效和安全性。而關(guān)于獨(dú)活寄生湯治療OA的前瞻性研究不多，大多數(shù)屬于臨床療效觀察后的回顧性總結(jié)，包括獨(dú)活寄生湯的單方應(yīng)用、配合其他藥物或治療手段的聯(lián)合應(yīng)用等。獨(dú)活寄生湯治療OA的療效實(shí)驗(yàn)研究為臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，驗(yàn)證了其對(duì)OA的治療作用，而關(guān)于獨(dú)活寄生湯治療OA的具體作用機(jī)制的研究相對(duì)不足。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是現(xiàn)代分子生物研究的前沿，也是影響疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制的重要因素[39]。中藥對(duì)信號(hào)通路的作用靶點(diǎn)和機(jī)制對(duì)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展以及疾病的治療都具有十分重要的意義，而獨(dú)活寄生湯對(duì)OA的治療作用與參與調(diào)控OA的眾多信號(hào)通路，尤其是炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)活化的炎癥信號(hào)通路密切相關(guān)。近年來，對(duì)OA軟骨以及滑膜細(xì)胞中信號(hào)通路的研究不斷深入并取得重要的進(jìn)展，證實(shí)了炎癥細(xì)胞因子在信號(hào)通路的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)上發(fā)揮重要的作用。因此，抑制這些信號(hào)通路的活化，是治療OA的有效途徑之一。探討?yīng)毣罴纳鷾绾瓮ㄟ^調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)信號(hào)通路抑制OA軟骨退變，有助于尋找新的藥物治療靶點(diǎn)，為闡述獨(dú)活寄生湯治療OA的依據(jù)及進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究提供新的思路。

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收稿日期：2015-06-02；修回日期：2015-09-26