功夫菊酯固體分散體的制備及性能分析

盧瑞 莫宇星 曹莉慧 楊華

摘要：【目的】制備功夫菊酯不同載體固體分散體，并研究其對(duì)功夫菊酯的增溶效果及溶出特性，為開(kāi)發(fā)功夫菊酯新劑型提供參考?！痉椒ā窟x擇聚乙二醇6000（PEG-6000）、聚乙二醇20000（PEG-20000）和聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP-K30）作為載體，采用溶劑—熔融法和溶劑法制備功夫菊酯固體分散體；采用紫外可見(jiàn)分光光度法測(cè)定功夫菊酯固體分散體的溶解度及溶出度。利用紫外光譜和紅外光譜、掃描電鏡等表征手段對(duì)固體分散體的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分析，并在玉米上采用內(nèi)吸法測(cè)定功夫菊酯固體分散體對(duì)玉米螟的生物活性?！窘Y(jié)果】固體分散體中功夫菊酯的溶解度比功夫菊酯原藥及相同質(zhì)量比物理混合物的溶解度有明顯提高，其中以PVP-K30的增溶效果最好，功夫菊酯的溶解度由0.0050 mg/L增加到28.1776 mg/L。物相分析結(jié)果表明，藥物以非晶型高度分散在載體中。毒力測(cè)定結(jié)果表明，固體分散體的殺蟲(chóng)活性超過(guò)2.5%功夫菊酯微乳液，表現(xiàn)出一定的殺蟲(chóng)效果。【結(jié)論】以PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30為載體制備的功夫菊酯固體分散體能明顯提高功夫菊酯的溶解度，進(jìn)而提高殺蟲(chóng)效果，可在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞： 功夫菊酯；固體分散體；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；溶解度

中圖分類號(hào)： S482.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：2095-1191（2016）02-0234-07

0 引言

【研究意義】難溶農(nóng)藥的溶解性是制約其發(fā)揮藥效的關(guān)鍵因素之一，提高農(nóng)藥的水溶性可以增加藥物傳導(dǎo)，提高殺蟲(chóng)活性，而固體分散技術(shù)是提高難溶藥物溶解性的重要方法。功夫菊酯（Cyhalothrin）又名三氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯，其殺蟲(chóng)譜廣、殺蟲(chóng)活性高，具有速效、高效、低毒、低殘留、對(duì)作物安全等特點(diǎn)，是當(dāng)今殺蟲(chóng)劑中的一大支柱。功夫菊酯作為常用殺蟲(chóng)劑，由于溶解性不佳，影響了其藥效的發(fā)揮，因此，通過(guò)固體分散技術(shù)提高其水溶性對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義?！厩叭搜芯窟M(jìn)展】功夫菊酯常用劑型有2.5%功夫菊酯乳油、2.5%功夫菊酯微乳劑、2.5%功夫菊酯水乳劑、5%～10%功夫菊酯可濕粉等劑型。在功夫菊酯研究方面，常側(cè)重于微乳劑、水乳劑的研究，如黃啟良等（2006）研究了陰離子與非離子表面活性劑復(fù)配使用在高效氯氰菊酯微乳化形成與穩(wěn)定中的作用，張?jiān)吹龋?012）利用酯化淀粉和油酸甲酯制備了高效氯氟氰菊酯水乳劑；而采用固體分散體提高功夫菊酯藥效的研究未見(jiàn)報(bào)道。目前，采用固體分散技術(shù)解決難溶藥物溶解性的報(bào)道多在藥學(xué)領(lǐng)域，如張惠平等（2007）對(duì)固體分散技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)；Mahmoud等（2009）以聚乙二醇4000（PEG-4000）和硬脂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire 50/13為載體，通過(guò)固體分散技術(shù)實(shí)現(xiàn)吲哚美辛的增溶；Pushp等（2010）采用固體分散技術(shù)提高輔酶Q10的溶解性。在載體材料上，由于聚乙二醇（PEG）價(jià)格低廉，增溶效果好，因此被廣泛使用。Dannenfelser等（2004）以PEG和聚山梨醇-80為載體材料提高難溶藥物的溶解性；Heo等（2005）以PEG-6000為載體材料提高酮康唑的溶出度與生物利用度。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）無(wú)毒無(wú)害，與藥物相容性好，其應(yīng)用范圍日益擴(kuò)大。許東暉等（2008）采用聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP-K30）對(duì)姜黃素進(jìn)行增溶研究，與姜黃素本身相比， 其固體分散體中姜黃素的溶解度提高了880倍以上，溶出速度明顯增大；王美榮等（2011）以PVP-K30為載體，二氯甲烷∶甲醇∶乙醇=2∶2∶1為混合溶劑制備的坎地沙坦固體分散體，能有效提高坎地沙坦的溶出度。【本研究切入點(diǎn)】借鑒固體分散技術(shù)在藥學(xué)上的應(yīng)用，針對(duì)功夫菊酯溶解性差的缺陷，制備不同的功夫菊酯固體分散體，對(duì)功夫菊酯增溶，進(jìn)而提高其殺蟲(chóng)活性?！緮M解決的關(guān)鍵問(wèn)題】以PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30為載體材料，采用固體分散技術(shù)制備功夫菊酯固體分散體，通過(guò)增溶試驗(yàn)和田間試驗(yàn)，建立功夫菊酯溶解性增加與殺蟲(chóng)活性提高的對(duì)應(yīng)關(guān)系，篩選出殺蟲(chóng)活性高的功夫菊酯固體分散體，為開(kāi)發(fā)功夫菊酯新劑型提供參考。

1 材料與方法

1. 1 試驗(yàn)材料

藥劑及試劑：99.0%功夫菊酯（南京盼豐化工有限公司）；聚乙二醇6000（PEG-6000）（廣東省化學(xué)試劑工程技術(shù)研究開(kāi)發(fā)中心）；聚乙二醇20000（PEG-20000）（西隴化工股份有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP-K30）、甲醇（分析純）、丙酮（分析純）和二氯甲烷（分析純）均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；2.5%功夫菊酯微乳劑由廣西田園生化股份有限公司提供。

主要儀器設(shè)備：FA12048電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司），HH-S2s數(shù)顯恒溫水浴鍋（金壇市醫(yī)療儀器廠），UV-2201紫外分光光度計(jì)（日本島津制作所），DF-101Z集熱式磁力攪拌器（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司），旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司），F(xiàn)TIR-8400S紅外光譜儀（日本島津制作所），ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），SU-8020場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡（日本日立高新技術(shù)公司），0.45 μm微孔濾膜和膜過(guò)濾器（上海興亞凈化材料廠）。

1. 2 試驗(yàn)方法

1. 2. 1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 采用紫外分光光度法。功夫菊酯甲醇溶液在220 nm處有最大吸收，而載體PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30在此處幾乎無(wú)吸收，故220 nm為功夫菊酯含量測(cè)定的最佳波長(zhǎng)。

精確稱取2.0 mg功夫菊酯標(biāo)準(zhǔn)品，移入50 mL棕色容量瓶中，用甲醇定容后得到母液。準(zhǔn)確移取6、5、4、3、2、1、0 mL母液入10 mL棕色容量瓶中，用甲醇定容，搖勻，即配成24、20、16、12、8、4和0 mg/L的溶液。在220 nm處測(cè)定吸光值。以功夫菊酯的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)、吸光值為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1. 2. 2 固體分散體的制備 固體分散體A和B采用溶劑—熔融法制備。將適量的不同相對(duì)分子質(zhì)量的PEG（PEG-6000和PEG-20000）分別加入到燒杯中，在恒溫水浴中加熱至60～70 ℃完全溶解，期間不斷攪拌。用少量丙酮溶解功夫菊酯，以引流的方式加入到融化的PEG中，形成均一的功夫菊酯-PEG共融物。繼續(xù)攪拌15 min后，揮去丙酮。立即低溫驟冷，冷凍30 min后，放于室內(nèi)自然干燥。粉碎過(guò)80目篩，得到2種質(zhì)量比（1∶10，下同）相同的固體分散體，分別標(biāo)記為A（功夫菊酯-PEG-6000）和B（功夫菊酯-PEG-20000）。

固體分散體C采用溶劑法制備。將適量PVP-K30用二氯甲烷于60 ℃水浴加熱溶解，適量功夫菊酯用二氯甲烷溶解，兩者混合均勻。待混合物至澄清后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出溶劑，并將得到的產(chǎn)物置于干燥器中平衡數(shù)日，粉碎，過(guò)80目篩，即得到功夫菊酯與PVP-K30（質(zhì)量比1∶10，下同）的固體分散體，標(biāo)記為C（功夫菊酯-

PVP-K30）。

1. 2. 3 物理混合物的制備 將功夫菊酯與不同相對(duì)分子質(zhì)量的PEG（PEG-6000和PEG-2000；質(zhì)量比1∶10，下同）、PVP-K30（質(zhì)量比1∶10，下同）混合研磨過(guò)80目篩，得到功夫菊酯與不同載體的物理混合物，分別標(biāo)記為a、b、c，作為固體分散體的對(duì)照品備用。

1. 2. 4 功夫菊酯和固體分散體及物理混合物溶解度的測(cè)定 取功夫菊酯20.0 mg、3種固體分散體A、B、C和3種物理混合物a、b、c（均含功夫菊酯20.0 mg），分別精密加水100 mL配成溶液，25 ℃下攪拌30 min使溶液達(dá)到飽和，分別取樣5 mL過(guò)0.45 μm微孔濾膜，取濾液置于25 mL棕色容量瓶中，加入蒸餾水定容，在220 nm處測(cè)定吸光值，代入標(biāo)準(zhǔn)工作曲線計(jì)算試樣中功夫菊酯的質(zhì)量濃度（張敉等，2013）。

1. 2. 5 功夫菊酯固體分散體溶出度的測(cè)定 溶出度測(cè)定方法參照《中國(guó)藥典》2010年版附錄中規(guī)定的槳法進(jìn)行。轉(zhuǎn)速50 r/min，水浴溫度（25±5）℃，以250 mL蒸餾水為溶出介質(zhì)。精密稱取功夫菊酯原料藥及功夫菊酯固體分散體（A、B、C）適量（相當(dāng)于功夫菊酯5 mg）。自藥物粉末接觸溶出介質(zhì)開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、12.0、24.0、36.0、48.0 h，通過(guò)0.45 μm微孔濾膜定位定時(shí)吸取5 mL溶液，同時(shí)補(bǔ)充同溫度的溶出介質(zhì)5 mL，測(cè)定吸光值，計(jì)算不同時(shí)間溶液中功夫菊酯的質(zhì)量濃度，按照累積釋放百分?jǐn)?shù)的計(jì)算式計(jì)算累積溶出百分?jǐn)?shù)。用Origin 8.0軟件對(duì)獲得的累積釋放百分?jǐn)?shù)對(duì)時(shí)間制圖（徐文杰等，2015）。

1. 2. 6 固體分散體的物相鑒別 分別采用傅里葉變換紅外光譜（FTIR）、場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡（SEM）法對(duì)功夫菊酯原藥、載體材料和固體分散體進(jìn)行鑒別。

紅外光譜分析條件：取適量的功夫菊酯原藥、PEG-6000、PEG-20000、PVP-K30和3種功夫菊酯固體分散體粉末，以溴化鉀壓片法在400～4000 cm-1范圍內(nèi)進(jìn)行紅外掃描，設(shè)置分離度為2 cm-1，掃描次數(shù)為16次。

場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡（SEM）測(cè)試條件：SU-8020場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡，高壓10 kV，樣品均勻分散于貼有導(dǎo)電膠帶樣品坐上，噴金5 min，用干凈鑷子取出，置于掃描電鏡儀器內(nèi)，打開(kāi)計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行掃描測(cè)試。

1. 2. 7 功夫菊酯制劑對(duì)玉米螟（Ostrinia nubilalis）的毒力測(cè)定試驗(yàn) 在玉米上采用內(nèi)吸法測(cè)定功夫菊酯固體分散體A、B、C對(duì)玉米螟的毒力。試驗(yàn)設(shè)3種功夫菊酯固體分散體各112.5和225.0 g.ai/ha用量處理，以霍格蘭試劑為參比樣（CK），共9個(gè)處理，每處理20頭玉米螟，4次重復(fù)，共36個(gè)小區(qū)，小區(qū)面積30 m2。試驗(yàn)前，室內(nèi)培養(yǎng)玉米螟卵塊，待卵孵化后供試。將玉米種子播種在底部有滲水孔的直徑為0.5 m的小土盆中，用沙粒種植，定量澆灌霍格蘭試劑，待玉米發(fā)芽長(zhǎng)至每株約3片真葉后停止?jié)补啵幐膳鑳?nèi)沙粒。然后將土盆放入一次性碗中，在碗內(nèi)灌入定量的藥液，讓玉米幼苗充分內(nèi)吸，每天定時(shí)向一次性碗內(nèi)補(bǔ)霍格蘭試劑，保持盆內(nèi)土壤濕潤(rùn)。內(nèi)吸7 d后，采集相應(yīng)處理的玉米葉片放入培養(yǎng)皿中供試蟲(chóng)取食，試蟲(chóng)于觀察室內(nèi)25 ℃、相對(duì)濕度80%下飼養(yǎng)，藥后2 d觀察各處理玉米螟取食情況及剩余活蟲(chóng)數(shù)。

采用SPASS 19.0軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行差異顯著性分析。

2 結(jié)果與分析

2. 1 紫外光譜掃描圖及標(biāo)準(zhǔn)曲線

功夫菊酯及載體材料、固體分散體的紫外光譜掃描圖見(jiàn)圖1～圖3。功夫菊酯的標(biāo)準(zhǔn)曲線為：在0～24 mg/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，功夫菊酯質(zhì)量濃度與溶液吸光值具有顯著的線性回歸關(guān)系，回歸方程為y=0.0625x- 0.0081，R2=0.99990。

2. 2 功夫菊酯及固體分散體、物理混合物溶解度測(cè)定

由表2可知，PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30均能不同程度地提高物理混合物和固體分散體中功夫菊酯的溶解度，增溶效果表現(xiàn)為：PEG-6000PEG- 20000>PVP-K30，因此PVP-K30的增溶效果最好。

2. 3 功夫菊酯及固體分散體釋放性能

由圖4可以看出，原藥功夫菊酯利用率較低，24 h時(shí)累積釋放百分?jǐn)?shù)為30.3%；而固體分散體在12 h的累積釋放百分?jǐn)?shù)為70.7%、73.0%和78.1%，固體分散體A在24 h時(shí)釋放百分?jǐn)?shù)達(dá)84.6%，固體分散體B和C在48 h累積釋放百分?jǐn)?shù)分別為90.4%和93.7%。固體分散體均表現(xiàn)出良好的利用率。

由圖6可以看出，功夫菊酯原藥的紅外譜圖（a）的特征峰與圖5中譜圖一致；b為功夫菊酯和PEG-20000的譜圖疊加，其中3423.20 cm-1處為聚乙二醇的-OH伸縮振動(dòng)峰，峰較寬，2889.16 cm-1處為C-H伸縮振動(dòng)峰，功夫菊酯的特征峰均有表現(xiàn)；譜圖c與物理混合物的譜圖b很接近，2885.31 cm-1處為C-H伸縮振動(dòng)峰，峰較尖，但在1741.60 cm-1處的C=O吸收峰明顯變?nèi)?，表現(xiàn)出在形成固體分散體中可能是載體材料PEG-2000含量較高，功夫菊酯被PEG-2000所包覆，形成了包埋物。

由圖7可以看出，功夫菊酯原藥的紅外譜圖（a）的特征峰與圖5中譜圖一致；b為功夫菊酯和PVP-K30的譜圖疊加，其中PVP特征峰為1647.38 cm-1處的C=O伸縮振動(dòng)峰，2966.3 cm-1處為-CH反對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰，1271 cm-1處為-CN伸縮振動(dòng)和-NH彎曲振動(dòng)吸收峰，功夫菊酯的特征峰均有表現(xiàn)；譜圖c與物理混合物的譜圖b很接近，明顯看到苯環(huán)的吸收峰減弱，被PVP-K30的C=O振動(dòng)吸收峰所覆蓋，另外在3000 cm-1處的振動(dòng)吸收峰被載體的吸收峰所覆蓋，可能是固體分散體中載體材料含量高，說(shuō)明在固體分散體的形成過(guò)程中發(fā)生的是物理作用，兩者并未形成氫鍵。

2. 5 功夫菊酯掃描電鏡結(jié)果

采用SU-8020場(chǎng)發(fā)射電子掃描電鏡對(duì)功夫菊酯、載體材料及功夫菊酯固體分散體的形態(tài)進(jìn)行表征，結(jié)果見(jiàn)圖8。

圖8-A為原藥功夫菊酯的掃描電鏡圖，由圖可知功夫菊酯組分中存在片狀結(jié)晶，呈不規(guī)則分布。圖8-B為PEG-6000的掃描電鏡圖，PEG-6000片狀大小不一，無(wú)規(guī)則分布。圖8-C、圖8-D分別為功夫菊酯-PEG-6000的固體分散體和功夫菊酯-PEG-20000的固體分散體掃描電鏡圖，可以看出固體分散體中無(wú)功夫菊酯結(jié)晶，載體材料附著在功夫菊酯表面。圖8-E為PVP-K30的掃描電鏡圖，可以看出PVP-K30的外貌形態(tài)為球形，表面有孔洞。圖8-F為功夫菊酯-PVP-K30的掃描電鏡圖，可以看出固體分散體呈近似球形，PVP-K30成膜包覆在功夫菊酯表面上。

2. 6 功夫菊酯固體分散體對(duì)玉米螟的田間防治試驗(yàn)結(jié)果

由表3可知，當(dāng)質(zhì)量濃度為112.5 g.ai/ha時(shí)，功夫菊酯固體分散體的殺蟲(chóng)效果較差；當(dāng)藥劑的質(zhì)量濃度為225.0 g.ai/ha時(shí)，功夫菊酯固體分散體起到殺蟲(chóng)作用，殺蟲(chóng)效果表現(xiàn)為功夫菊酯PEG顆粒劑>功夫菊酯PVP固體分散體>功夫菊酯微乳劑，其中以功夫菊酯-PEG- 20000固體分散體的殺蟲(chóng)效果最佳，玉米螟的平均死亡率達(dá)69.3%。對(duì)玉米螟死亡率進(jìn)行差異顯著性分析，結(jié)果表明，3組藥劑與2.5%功夫菊酯微乳劑對(duì)照樣無(wú)顯著差異（P>0.05）。

3 討論

目前，固體分散技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用比較廣泛，在農(nóng)藥上的應(yīng)用報(bào)道較少。本研究以PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30為載體，采用溶劑—熔融法和溶劑法制備的功夫菊酯固體分散體可明顯提高功夫菊酯的溶解性能。比較研究發(fā)現(xiàn)，功夫菊酯固體分散體比物理混合物具有更好的增溶作用，其中以PVP-K30的增溶效果最好，PEG-20000的增溶效果優(yōu)于PEG- 6000。以PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30為載體制備的功夫菊酯固體分散體，載體材料在制備前后均以無(wú)定形態(tài)存在，藥物與PVP-K30、PEG-6000、PEG-20000均存在相互作用（如氫鍵），能抑制藥物結(jié)晶。FTIR、SEM試驗(yàn)結(jié)果表明，藥物以無(wú)定型態(tài)分散在固體分散體中，從而明顯改善了藥物的溶解度。毒力測(cè)定結(jié)果表明，功夫菊酯固體分散體優(yōu)于常見(jiàn)微乳劑對(duì)玉米螟的殺蟲(chóng)效果，具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力。由于固體分散材料PEG-6000、PEG-20000和PVP-K30不僅對(duì)難溶農(nóng)藥具有分散作用，還可以改變難溶農(nóng)藥的微觀狀態(tài)，從而增加難溶農(nóng)藥的溶解性，且所采用載體材料綠色環(huán)保，因此可作為新的農(nóng)藥劑型在生產(chǎn)上推廣應(yīng)用。

由于難溶農(nóng)藥種類眾多，固體分散技術(shù)采用的載體材料各異，固體分散體制備方法有所不同，因此有必要采用不同類型的難溶農(nóng)藥進(jìn)行研究，進(jìn)而獲得規(guī)律性的結(jié)果。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明，采用固體分散技術(shù)可以明顯提高常用殺蟲(chóng)劑功夫菊酯的溶解性，進(jìn)而提高其殺蟲(chóng)活性。與功夫菊酯可濕粉劑和水乳劑相比，功夫菊酯固體分散體具有溶解性能好、施用方便的特點(diǎn)，功夫菊酯固體分散體可以作為新的農(nóng)藥劑型在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中推廣應(yīng)用。

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（責(zé)任編輯 麻小燕）