奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素持續(xù)泵入治療首發(fā)進(jìn)展性腦梗死療效及對(duì)PAgT、血液流變學(xué)影響

劉占卿，朱建國(guó)，王曉燕，李青麗，李愛(ài)娣，盧國(guó)亮，黃　松

(1. 河北省饒陽(yáng)縣中醫(yī)醫(yī)院，河北 饒陽(yáng) 053900；2. 河北省衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000)

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奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素持續(xù)泵入治療首發(fā)進(jìn)展性腦梗死療效及對(duì)PAgT、血液流變學(xué)影響

劉占卿1，朱建國(guó)2，王曉燕1，李青麗1，李愛(ài)娣1，盧國(guó)亮1，黃松1

(1. 河北省饒陽(yáng)縣中醫(yī)醫(yī)院，河北 饒陽(yáng) 053900；2. 河北省衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000)

[摘要]目的研究奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素治療首發(fā)進(jìn)展性腦梗死患者的療效及對(duì)PAgT、血液流變學(xué)的影響。方法將100名首發(fā)的進(jìn)展性腦梗死患者按數(shù)字隨機(jī)法分為研究組和對(duì)照組，對(duì)照組給予常規(guī)綜合治療，研究組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用普通肝素靜脈持續(xù)泵入和奧扎格雷鈉靜脈滴注，治療2周后進(jìn)行NIHSS和ADL評(píng)分，并測(cè)定PAgT、血液流變學(xué)的變化。結(jié)果治療組的有效治愈率74%，對(duì)照組54%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，各組全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組更顯著(P均<0.05)； 2組的ACCI、PCCI的PAgT大多恢復(fù)正常范圍，較治療前有顯著下降(P均<0.05)，且治療組下降程度顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。治療后，治療組NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療1周時(shí)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為8%，對(duì)照組為22%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論奧扎格雷注射液聯(lián)合持續(xù)泵入普通肝素治療進(jìn)展性腦梗死療效顯著，且對(duì)不同部位腦梗死均有效。

[關(guān)鍵詞]奧扎格雷鈉；進(jìn)展性腦卒中；神經(jīng)功能缺損評(píng)分；血小板聚集率

腦梗死是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺氧缺血所導(dǎo)致的腦部組織局限性缺血性壞死和軟化。其發(fā)病原因有多種，與吸煙、高血壓、冠心病等眾多高危因素相關(guān)[1]。血管壁病變、血液成分和血流動(dòng)力學(xué)改變是引起腦梗死的主要原因。腦梗死占腦卒中的60%～80%[2]。進(jìn)展性腦梗死是指在缺血性腦梗發(fā)生后雖經(jīng)臨床治療，但仍在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展，出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺陷和惡化的腦部血管病變。進(jìn)展性腦梗死占腦梗的20%～40%[3]。本病如果控制不及時(shí)或治療效果不佳，患者最終預(yù)后不良，神經(jīng)功能缺損較嚴(yán)重，具有較高的致殘致死率[4]。進(jìn)展性腦梗病因病機(jī)復(fù)雜，治療原則是早期抗血小板聚集、降低血黏度、擴(kuò)張腦血管、控制腦水腫、抑制腦細(xì)胞氧化作用，促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)。奧扎格雷鈉能有效抑制血小板聚集，擴(kuò)張腦血管。本研究觀察了其與普通肝素聯(lián)合使用治療進(jìn)展性腦梗死的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料收集饒陽(yáng)縣中醫(yī)醫(yī)院2014年2月—2015年2月收治的首發(fā)進(jìn)展性腦梗死患者100例，均為首次發(fā)病72 h內(nèi)腦梗死患者，符合中國(guó)腦血管病防治指南中腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)腦CT或MRI確診，病情持續(xù)性加重。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合溶栓治療者，有溶栓禁忌證，有明顯意識(shí)障礙的患者，影像學(xué)提示有腦出血或其他血管病變導(dǎo)致的腦梗死者，TIA和腦栓塞，非進(jìn)展性缺血性腦梗死者。本研究得到醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，且患者知情同意。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組：研究組男27例，女23例；年齡40～78(61.3±10.2)歲；入院至發(fā)病時(shí)間6～72(20.23±11.2)h;NIHSS評(píng)分(17.27±3.52)分；ADL評(píng)分(43.32±7.65)分；血小板聚集率(PAgT)(75.12±3.37)%；前循環(huán)腦梗死(ACCI)30例，后循環(huán)腦梗死(PCCI)20例。對(duì)照組男29例，女21例；年齡43～75(62.1±11.2)歲；入院至發(fā)病時(shí)間6～72(20.33±11.5)h;NIHSS評(píng)分(17.34±3.42)分；ADL評(píng)分(43.33±7.67)分；PAgT(74.94±3.42)%；ACCI 28例，PCCI 22例。2組性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、NIHSS和ADL評(píng)分及腦梗死的發(fā)生部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法入院后對(duì)照組接受常規(guī)綜合治療，包括吸氧、脫水降低顱內(nèi)壓、控制腦水腫、改善腦部血液循環(huán)、腦保護(hù)制劑、調(diào)整血糖血壓電解質(zhì)等。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予奧扎格雷鈉注射液(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970307，規(guī)格：80 mg/100 mL)100 mL/80 mg靜脈滴注，每12 h 1次，每天2次，連用2周。同時(shí)靜脈泵入普通肝素(安徽豐源藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020055，規(guī)格：12 500 IU/2 mL)100～150 mg溶于生理鹽水注射液50 mL中12～24 h內(nèi)泵入，每天監(jiān)測(cè)APTT值，根據(jù)APTT數(shù)值調(diào)整肝素泵入的速度，使APTT值保持在正常值2.5倍左右，以防止出血。肝素連續(xù)泵入5 d后停用。

1.3觀察指標(biāo)①臨床療效。按照全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]判定療效?；救? NIHSS減少≥90%;顯著進(jìn)步: NIHSS減少46%～89%;進(jìn)步: NIHSS減少18%～45%;無(wú)變化: NIHSS減少或增加17%;惡化:NIHSS 增加18%以上。所有評(píng)定由統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)師完成，評(píng)定者未被告知患者分組情況，不參與治療，實(shí)行盲法評(píng)測(cè)。有效=基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。②治療前后按1995年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議通過(guò)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行NIHSS、ADL評(píng)分，輕度計(jì)1～15分，中度16～30分，重度30～45分。③治療前后測(cè)定血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，包括全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白原。④治療前后采用比泏法測(cè)定PAgT。

2結(jié)果

2.1臨床療效比較治療組合計(jì)有效及不同部位有效率均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

2.2血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化比較各組治療后全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白、紅細(xì)胞聚集指數(shù)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，治療組血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注:①與對(duì)照組比較，2=8.43，P<0.05;②與對(duì)照組比較，2=9.42，P<0.05;③與對(duì)照組比較，2=11.53，P<0.05。

表2　2組治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化比較±s)

組別n紅細(xì)胞變形指數(shù)治療前治療后tP紅細(xì)胞聚集指數(shù)治療前治療后tP纖維蛋白原/(g/L)治療前治療后tP治療組500.41±0.110.53±0.133.935<0.055.12±1.124.47±1.115.622<0.054.21±1.233.02±1.114.332<0.05對(duì)照組500.42±0.100.48±0.133.882<0.055.11±1.214.87±1.114.332<0.054.23±1.213.45±1.135.601<0.05t0.4152.0760.3243.7210.2822.879P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3PAgT比較2組ACCI、PCCI患者的PAgT大多恢復(fù)正常，較治療前下降顯著(P均<0.05),治療組下降程度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后PAgT比較，%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4NIHSS和ADL評(píng)分比較治療后2組NIHSS評(píng)分較治療前顯著下降(P均<0.05)，ADL評(píng)分顯著升高(P均<0.05)。治療后治療組NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5不良反應(yīng)治療1周時(shí)，治療組出現(xiàn)小便少量出血3例，大便帶黑血1例，調(diào)整劑量后癥狀消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%；對(duì)照組出現(xiàn)泌尿出血5例，黑便6例，經(jīng)調(diào)整劑量后出血停止，不良反應(yīng)發(fā)生率為22%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

腦卒中占所有腦血管病發(fā)病率的70%～85%，致殘率和致死率較高，大多發(fā)病突然，病情進(jìn)展迅速，如果不能及時(shí)控制病情會(huì)嚴(yán)重惡化。在腦卒中發(fā)病后數(shù)小時(shí)到1周內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)行性加重者為進(jìn)展性腦梗死[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，血栓形成、血小板活化和聚集黏附是腦梗死卒中的重要病理機(jī)制，因此，抗凝抗血栓在治療中占重要地位[8-11]，根據(jù)1995年版全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦血管病分類法中腦梗死包含動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、出血性梗死及無(wú)癥狀性梗死、其他。而腦梗死的臨床分型根據(jù)梗死血管部位和臨床表現(xiàn)分為：完全前循環(huán)梗死，表現(xiàn)為三聯(lián)征[8]，即大腦中動(dòng)脈綜合征的表現(xiàn)；部分前循環(huán)梗死，有三聯(lián)征中的2個(gè)，或只有高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)障礙或感覺(jué)運(yùn)動(dòng)缺損；后循環(huán)梗死，表現(xiàn)為不同程度的椎基底動(dòng)脈綜合征；腔隙性腦梗表現(xiàn)為腔隙綜合征，多為基底節(jié)或腦橋小穿通支病變引起。目前普遍認(rèn)為前、后循環(huán)腦梗死的臨床表現(xiàn)并無(wú)太大差異[8]，前三位臨床表現(xiàn)相似，一側(cè)偏癱，一側(cè)面舌癱，一側(cè)感覺(jué)障礙，傳統(tǒng)的特征性表現(xiàn)交叉性感覺(jué)障礙，交叉性運(yùn)動(dòng)障礙，象限盲，動(dòng)眼神經(jīng)癱等，出現(xiàn)率低。而血栓形成、顱內(nèi)外血管閉塞，特別是大腦中動(dòng)脈頸內(nèi)動(dòng)脈等水平段的動(dòng)脈，最容易發(fā)生栓塞、低灌注等，均為腦卒中進(jìn)展的原因。因此，在治療時(shí)，早期抑制血小板的活化，減少血栓形成，改善腦部組織的缺氧和低灌注，降低腦水腫等是主要原則，早期靜脈溶栓非常重要，但由于群眾對(duì)腦卒中認(rèn)識(shí)不夠，受時(shí)間窗、不良反應(yīng)、基礎(chǔ)疾病等客觀因素的影響，在西方國(guó)家靜脈溶栓率不到10%[9]，我國(guó)只有2%左右[10]，隨后出現(xiàn)的進(jìn)展性腦梗死遺留較重的神經(jīng)功能缺損，預(yù)后較差。

表4　2組治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較，分)

奧扎格雷鈉是一種血栓素A2酶抑制劑，能抑制阻礙前列腺素H2向血栓烷 A2轉(zhuǎn)化[8-13]，同時(shí)，還可促使血小所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板聚集形成血栓，其擴(kuò)張血管的作用可以改善腦缺血時(shí)的血液循環(huán)障礙和腦細(xì)胞能量異常，促進(jìn)腦組織的功能恢復(fù)[9]。肝素主要通過(guò)與抗凝血酶結(jié)合，增強(qiáng)對(duì)活化的凝血因子的抑制，促進(jìn)纖維蛋白的降解，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時(shí)纖維蛋白原水平降低使血栓形成的底物減少，阻止血栓的進(jìn)一步發(fā)展，從而防止不完全性腦梗死向完全性腦梗死的進(jìn)展。由于其半衰期較短，持續(xù)靜脈泵入可維持有效血藥濃度，速度恒定，減少其不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示治療組治療有效率顯著高于對(duì)照組，提示在急性期腦梗死時(shí)，常規(guī)綜合治療聯(lián)合抗血板治療有重要意義，能有效改善患者的預(yù)后，可見積極給予奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素持續(xù)泵入可顯著改善患者臨床進(jìn)展，提高療效。但研究也發(fā)現(xiàn)，治療組ACCI、PCCI臨床治療有效率均顯著高于對(duì)照組ACCI、PCCI患者，主要在于奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素經(jīng)血循環(huán)，對(duì)不同部位的栓塞具有同樣的血小板抑制作用。栓后效果及預(yù)后取決于患者的側(cè)支循環(huán)代償[10]，患者出現(xiàn)急性進(jìn)展性腦梗死時(shí)，側(cè)支循環(huán)與時(shí)間窗、正確積極的治療直接決定了預(yù)后。此外，腦干對(duì)缺血的耐受性較強(qiáng)，椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)比頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死的治療時(shí)間窗可相對(duì)延長(zhǎng)，故后循環(huán)梗死對(duì)再灌注損傷及出血等風(fēng)險(xiǎn)比前循環(huán)腦梗死小[10]，故治療組對(duì)ACCI、PCCI患者的溶栓基礎(chǔ)治療聯(lián)合奧扎格雷鈉聯(lián)合肝抗血小板聚集表現(xiàn)出較單純基礎(chǔ)治療的一定優(yōu)勢(shì)。另外，由于栓后效果及預(yù)后取決于患者的側(cè)支循環(huán)代償，當(dāng)患者出現(xiàn)急性進(jìn)展性腦梗死時(shí)，側(cè)支循環(huán)與時(shí)間窗、正確積極的治療直接決定了預(yù)后。故認(rèn)為腦梗死的部位對(duì)溶栓后效果及預(yù)后有一定影響。

腦梗死發(fā)生時(shí)心腦血管內(nèi)膜發(fā)生損傷，露出皮下膠原，屏障功能減低，凝血因子被激活。血小板通過(guò)3種途徑[11]激活后，黏附于暴露的局部膠原上，同時(shí)釋放α顆粒和致密顆粒向血小板外，血液中ADP、血栓素A2和凝血酶對(duì)血小板的不斷聚集黏附起了重大作用，在膠原單邊暴露的局部形成持久性血小板黏聚而致血栓形成。 此外，腦梗死血流動(dòng)力學(xué)的改變也促進(jìn)了血栓的形成，由于比重的關(guān)系，各種血細(xì)胞在血管中都是分層排列，外層血小板流速較血細(xì)胞慢，最外圍是血漿帶。組織血小板和內(nèi)膜接觸，當(dāng)血流速度減慢或者血流產(chǎn)生漩渦時(shí)，被激活的凝血因子、凝血酶在局部濃度升高，凝血系統(tǒng)激活。當(dāng)血液凝固性增加時(shí)，如DIC、游走性血栓性脈管炎等疾病，可以促使血液處于高凝狀態(tài)[12]，血小板數(shù)量增多或血小板聚集率增加，血栓形成的可能性就增加。PAgT是指血小板與血小板之間的黏附，顯示活化的血小板之間相互作用聚集成團(tuán)的特征[12]，反映了血液中血小板的活性、血栓的程度，幫助篩選出血小板高凝的患者，血小板的狀態(tài)對(duì)血液觀測(cè)指標(biāo)如血黏度、紅細(xì)胞聚集度等有較大影響，血小板黏附、聚集后紅細(xì)胞易吸附形成血栓。本研究2組ACCI、PCCI患者的PAgT大多恢復(fù)正常范圍，較治療前下降顯著，提示奧扎格雷鈉聯(lián)合肝素的抗血板治療能顯著改善進(jìn)展性腦梗死患者活化血小板的聚集，降低血栓形成，與劉秀蘭等[3]研究結(jié)論相符。此外，本研究選用了全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白值、紅細(xì)胞聚集指數(shù)為血液學(xué)觀察指標(biāo)[9]，其中全血黏度、血漿黏度比反映血液的流動(dòng)性情況，可監(jiān)測(cè)腦血管是否缺氧缺血等；紅細(xì)胞聚集指數(shù)反映血細(xì)胞濃度的指標(biāo)，此指標(biāo)增加全血各黏度指標(biāo)都可能增加；纖維蛋白反映血管中纖溶系統(tǒng)的狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后各組全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白、紅細(xì)胞聚集指數(shù)與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；可見基礎(chǔ)溶栓治療對(duì)血液流變學(xué)有一定影響，且治療組紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白及全血黏度等均顯著低于對(duì)照組?？梢妸W扎格雷鈉聯(lián)合肝素的抗血小板治療能顯著改善患者腦缺氧缺血狀態(tài)，降低栓塞局部血細(xì)胞濃度，改善腦血管纖溶狀態(tài)，能更好地發(fā)揮其抗血小板凝聚的作用，促進(jìn)局部血運(yùn)，充分反映指南中大力推薦早期溶栓和抗血小板聚集藥物應(yīng)用的觀點(diǎn)。

此外，NIHSS和ADL評(píng)分是一項(xiàng)臨床常用的評(píng)價(jià)腦梗死患者神經(jīng)功能障礙程度的量表，與腦梗死病灶的大小、臨床嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉聯(lián)合普通癌性潰瘍是惡性腫瘤晚期侵犯皮膚導(dǎo)致的嚴(yán)重合并癥，由于患者本身營(yíng)養(yǎng)狀況已經(jīng)非常低下，加之惡性腫瘤對(duì)機(jī)體免疫功能的損害，所以，發(fā)生皮膚癌性潰瘍后往往經(jīng)久不愈，伴隨著不斷擴(kuò)大的潰爛面常發(fā)生感染，進(jìn)而出現(xiàn)滲液、腐臭、流膿[1]。此外，癌性潰瘍的局部創(chuàng)面一般存在血管瘤栓形成，這使得創(chuàng)面血液循環(huán)不好，成為癌性潰瘍難治愈的又一因素[2]。營(yíng)養(yǎng)不足、免疫功能低下、微循環(huán)差對(duì)肉芽組織的生長(zhǎng)不利，并成為繼發(fā)感染的誘因，且局部感染后難以控制[3]?？祻?fù)新液是經(jīng)過(guò)多年臨床使用的中藥，其益氣養(yǎng)陰、斂瘡生肌的作用十分可靠，同時(shí)也能提高機(jī)體免疫功能，具有抗腫瘤效果[4]。莫匹羅星軟膏對(duì)多數(shù)感染菌都敏感，控制淺表創(chuàng)面感染效果良好[5]。2012年7月—2015年4月筆者采用口服康復(fù)新液聯(lián)合外用莫匹羅星軟膏方案治療癌性潰瘍?nèi)〉昧藵M意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

肝素可顯著改善患者的NIHSS和ADL評(píng)分，對(duì)進(jìn)展性腦梗死患者的治療和預(yù)后有良好療效。此外，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，奧扎格雷注射液聯(lián)合持續(xù)泵入普通肝素治療不同部位進(jìn)展性腦梗死療效顯著，可以在臨床推廣使用。

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[收稿日期]2015-11-20

[中圖分類號(hào)]R743.33

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)15-1647-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.017