黃連解毒湯為主的方劑預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤化療合并感染性發(fā)熱的臨床觀察

李凱麗，劉聲財(cái)，何　莉，劉尚勤

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢 430071)

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臨床研究

黃連解毒湯為主的方劑預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤化療合并感染性發(fā)熱的臨床觀察

李凱麗，劉聲財(cái)，何莉，劉尚勤

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢 430071)

[摘要]目的評價(jià)黃連解毒湯為主的方劑對多發(fā)性骨髓瘤患者化療合并感染性發(fā)熱的預(yù)防作用。方法回顧性分析111例初治多發(fā)性骨髓瘤患者資料，根據(jù)治療期間是否服用黃連解毒湯將患者分為2組，接受黃連解毒湯治療(治療組)54例和未接受黃連解毒湯治療(對照組)57例，總結(jié)分析患者住院期間的各項(xiàng)檢查及體征。結(jié)果治療組發(fā)熱8例(15%)，治療過程中CRP的最高值中位數(shù)為7.10 mg/L(1.90～38.10 mg/L)，PCT最高值中位數(shù)為0.06 ng/L(0.05～2.00 ng/mL)；對照組發(fā)熱20例(35%)，治療過程中CRP的最高值中位數(shù)為16.10 mg/L(3.50～84.80 mg/mL)，PCT最高值中位數(shù)為0.13 ng/mL(0.05～10.1 ng/mL)。治療組發(fā)熱率和PCT、CRP水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。結(jié)論黃連解毒湯可以明顯降低多發(fā)性骨髓瘤患者化療合并感染性發(fā)熱的發(fā)生率，降低治療過程中血清CRP和PCT的濃度。

[關(guān)鍵詞]黃連解毒湯；多發(fā)性骨髓瘤；感染性發(fā)熱；C反應(yīng)蛋白；降鈣素原

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，治療方法仍然以化療為主，化療患者常合并粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏，容易并發(fā)感染，一旦在治療過程中發(fā)生嚴(yán)重感染，則會中止化療，進(jìn)行抗感染治療。這樣不僅延誤病情，而且加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管醫(yī)護(hù)人員多方注意，患者仍然不可避免地會發(fā)生感染。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥的問題日益加重，無疑會增加抗感染治療的難度。因此，尋找一個(gè)可以預(yù)防化療患者感染的方法迫在眉睫。從傳統(tǒng)中藥方劑中尋找突破口是目前研究的趨勢。黃連解毒湯出自《外臺秘要》，為清熱解毒的方劑，具有抗多發(fā)性骨髓瘤的作用，臨床應(yīng)用的過程中發(fā)現(xiàn)服用黃連解毒湯的患者不容易并發(fā)感染。因此，本研究搜集了我院2013年1月—2015年10月的初治多發(fā)性骨髓瘤患者資料，觀察使用黃連解毒湯的預(yù)防發(fā)熱、感染的效果，對其臨床療效進(jìn)行評價(jià)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料搜集我院血液科上述時(shí)期住院患者中首次接受化療的多發(fā)性骨髓瘤患者111例，符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，患者均為初次確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)已有感染伴發(fā)熱的患者；②嚴(yán)重肝腎功能不全的患者；③既往口服中藥有嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)者；④既往有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者。其中男68例，女43例；年齡49～83(63.70±8.822)歲；患者均接受不同方案化療，其中TD(沙利度胺/地塞米松)方案47例，BTD(硼替佐米/沙利度胺/地塞米松)方案28例，VAD(長春地辛/吡柔吡星/地塞米松)方案10例，MPT(馬法蘭/泥尼松/沙利度胺)方案9例，CTD(環(huán)磷酰胺/沙利度胺/地塞米松)方案14例，LD(來那度胺/地塞米松)方案3例。根據(jù)患者是否服用黃連解毒湯將患者分為接受黃連解毒湯治療(治療組)54例和未接受黃連解毒湯治療(對照組)57例，2組患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓穿刺骨髓瘤細(xì)胞比例、β2微球蛋白、球蛋白、肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性，見表1。

1.2治療方法治療組從入院第2天起，根據(jù)病情辨證論治給予以黃連解毒湯為主方的中藥方劑(湖北天濟(jì)，顆粒劑)，以開水沖服，每天1劑，每天2次，每次200 mL，療程14～35 d，平均給藥時(shí)間21 d。同時(shí)根據(jù)患者病情及本人意愿選擇合適化療方案治療原發(fā)病。對照組僅給予常規(guī)化療方案治療，若出現(xiàn)感染癥狀和體征則給予抗生素抗感染治療。在住院期間進(jìn)行常規(guī)體檢及實(shí)驗(yàn)室檢查，評價(jià)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)情況。

表1　2組治療前基本資料比較

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn)化療過程中檢測患者體溫、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等指標(biāo)，根據(jù)患者有無感染性發(fā)熱的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查作為評判標(biāo)準(zhǔn)。參照2001年衛(wèi)生部頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[2]，以腋下體溫連續(xù)2 d>38 ℃和CRP、PCT高于正常，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有感染病灶，伴或不伴體液培養(yǎng)陽性結(jié)果作為確診感染性發(fā)熱的指征。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。2組數(shù)據(jù)比較時(shí)先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(最小值，最大值)表示，對2組數(shù)據(jù)的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，2組構(gòu)成比采用2檢驗(yàn)法。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2組在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能不全等不良反應(yīng)。治療組患者共有8例(15%)出現(xiàn)了肺部感染伴體溫升高；對照組患者共有20例(35%)出現(xiàn)了發(fā)熱，其中15例肺部感染，2例泌尿系感染，3例敗血癥。2組患者的感染性發(fā)熱發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組CRP中位值7.10 mg/L(1.90～38.10 mg/L)，對照組為16.10 mg/L(3.50～84.80 mg/L)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組PCT最高值中位數(shù)為0.06 ng/mL(0.05～2.00 ng/mL)，對照組為0.13 ng/mL(0.05～10.1 ng/mL)，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性克隆性增殖的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方法主要為化療和造血干細(xì)胞移植。由于漿細(xì)胞的惡性增殖，導(dǎo)致這些患者異常的免疫球蛋白增多，這類患者往往免疫力低下，再加上化療造成對身體的打擊，他們更容易并發(fā)感染。

黃連解毒湯是清熱解毒的方劑，在古代多用于治療“熱毒為盛者”，也就是感染發(fā)熱的患者?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃連解毒湯中的有效成分例如黃芩素、黃芩苷、小檗堿等均具有一定的抗感染作用，尤其是在體外試驗(yàn)中，其抑制細(xì)菌、真菌、病毒等感染的作用尤為突出[3]。胡淑平等[4]研究表明黃連解毒湯中的主要成分黃連素和漢黃芩素能夠在體外抑制小鼠巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子的活性，下調(diào)環(huán)氧酶-2(COX-2)的表達(dá)，從而發(fā)揮其抗感染的作用。更有多項(xiàng)研究表明黃連解毒湯具有逆轉(zhuǎn)細(xì)菌和真菌耐藥的作用[5-6]。

本臨床治療中，接受化療的患者通常需要監(jiān)測體溫的變化，一旦體溫升高出現(xiàn)感染的臨床指征就會及時(shí)應(yīng)用抗生素進(jìn)行抗感染治療。通過測量體溫可以初步判斷患者是否發(fā)生了感染，因此本研究統(tǒng)計(jì)了2組體溫的情況，以連續(xù)2 d體溫>38 ℃作為發(fā)熱的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)接受黃連解毒湯治療者發(fā)熱發(fā)生率低于未接受黃連解毒湯治療者。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，血清CRP水平與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，急性期上升，炎癥反應(yīng)控制后迅速下降[7]。研究表明，CRP的產(chǎn)生受IL-6的調(diào)節(jié)，血清中CRP的濃度可以間接反映IL-6的水平[8-9]。然而，近些年的研究表明PCT以其更加精確的特異性和敏感性成為檢測感染的一個(gè)重要指標(biāo)。在感染的早期，各種炎癥因子(TNF-α、IL-6等)刺激實(shí)質(zhì)細(xì)胞釋放PCT，血清中PCT的濃度迅速達(dá)到高峰并且長時(shí)間維持在高水平，它的濃度高低可以反映感染的嚴(yán)重程度[10]。因此，本研究通過檢測住院患者住院期間CRP和PCT的最高值來間接反映患者感染的程度，發(fā)現(xiàn)接受黃連解毒湯治療者住院期間CRP、PCT水平明顯低于未接受黃連解毒湯者。表明口服黃連解毒湯的患者住院期間感染的程度要低于未接受黃連解毒湯治療的患者。前期研究表明，黃連解毒湯中的有效成分黃芩素在體外可以抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡、抑制遷移，同時(shí)可以降低IL-6的表達(dá)[11-13]。IL-6參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，是炎癥反應(yīng)的促發(fā)劑[14]，另外，IL-6是NF-κB通路的下游基因，它可以促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增殖[11-13]。筆者推斷黃連解毒湯能夠發(fā)揮抗感染作用可能與其有效成分黃芩素能夠降低IL-6的水平有關(guān)。對于多發(fā)性骨髓瘤患者而言，黃連解毒湯也可以抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖，與化療同時(shí)應(yīng)用，具有治療原發(fā)病的作用，減小感染發(fā)生的可能性。

本研究通過回顧性研究，分析了111例初治多發(fā)新骨髓瘤患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)口服黃連解毒湯可以預(yù)防化療過程中的感染，降低感染發(fā)生率。其主要機(jī)制可能為黃連解毒湯可以降低血清炎癥因子的水平，尤其是IL-6的水平，從而降低CRP和PCT的濃度。筆者通過查閱國內(nèi)外的研究結(jié)果，從基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用方面驗(yàn)證了黃連解毒湯的抗感染作用，為臨床應(yīng)用其治療多發(fā)性骨髓瘤合并感染提供了理論依據(jù)。另外，中藥復(fù)方的有效成分復(fù)雜，可能作用于感染發(fā)生的各個(gè)環(huán)節(jié)，黃連解毒湯中是何種成分發(fā)揮了抗感染作用以及它的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]沈悌，張之楠. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]. 北京:科學(xué)出版社,2007:232-235

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部. 醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)[S]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2001，81(5):61-67

[3]戴衛(wèi)波,王賢兒,梅全喜. 黃連解毒湯抗感染作用的研究進(jìn)展[J]. 抗感染藥學(xué),2014，11(4):276-279

[4]胡淑平,王怡,于平野,等. 黃連解毒湯主要成分的體外抗炎作用研究[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2014，31(10):1171-1174

[5]李永偉,王春霞,畢勇毅. 黃連解毒湯對耐藥性大腸桿菌的逆轉(zhuǎn)作用[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(9):264-266

[6]嚴(yán)園園,汪天明,施高翔,等. 黃連解毒湯聯(lián)合氟康唑?qū)δ退幇啄钪榫溄晴薮嫉挠绊慬J]. 中國中藥雜志,2015,40(4):727-732

[7]Korkmaz M,Korkmaz H,Kucuker F,et al. Evaluation of the association of sleep apnea-related systemic inflammation with CRP,ESR,and neutrophil-to-lymphocyte ratio[J]. Med Sci Monit,2015,21:477-481

[8]Bastard JP,Jardel C,Delattre J,et al. Evidence for a link between adipose tissue interleukin-6 content and serum C-reactive protein concentrations in obese subjects[J]. Circulation,1999,99(16):2221-2222

[9]Celik IH,Demirel G,Uras N,et al. The role of serum interleukin-6 and C-reactive protein levels for differentiating aetiology of neonatal sepsis[J]. Arch Argent Pediatr,2015,113(6):534-537

[10] Vikse J,Henry B M,Roy J,et al. The role of serum procalcitonin in the diagnosis of bacterial meningitis in adults: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Infect Dis,2015,38:68-76

[11] Ma Z,Otsuyama K,Liu S,et al. Baicalein, a component of Scutellaria radix from Huang-Lian-Jie-Du-Tang (HLJDT), leads to suppression of proliferation and induction of apoptosis in human myeloma cells[J]. Blood,2005,105(8):3312-3318

[12] Liu S,Ma Z,Cai H,et al. Inhibitory effect of baicalein on IL-6-mediated signaling cascades in human myeloma cells[J]. Eur J Haematol,2010,84(2):137-144

[13] 許超平,蔡惠麗,何莉,等. 黃芩素對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株RPMI8226和U266細(xì)胞增殖和遷移的影響[J]. 中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):938-943

[14] Kishimoto T,Akira S,Narazaki M,et al. Interleukin-6 family of cytokines and gp130[J]. Blood,1995,86(4):1243-1254

[收稿日期]2015-12-10

[中圖分類號]R733.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)15-1635-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.012

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272627)