他氟前列素等前列腺素類(lèi)藥物用于青光眼治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

趙 亮 林其敏 韓 晟 史錄文, 李文勝,（北京大學(xué)藥學(xué)院 北京 009；北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心 北京 009）

他氟前列素等前列腺素類(lèi)藥物用于青光眼治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

趙 亮1林其敏1韓 晟2史錄文1,2李文勝1,2（1北京大學(xué)藥學(xué)院 北京 100191；2北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心 北京 100191）

目的：研究藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)降低青光眼治療成本、促進(jìn)臨床合理用藥的重要性。內(nèi)容與方法：分析比較他氟前列素與其他前列腺素類(lèi)藥物治療青光眼的有效性和安全性，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)和上市后影響預(yù)測(cè)兩個(gè)角度分析應(yīng)用他氟前列素的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)論：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)優(yōu)化青光眼治療方案、控制藥品費(fèi)用、減輕患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)具有重要意義。

青光眼；前列腺素類(lèi)藥物；他氟前列素；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

深化醫(yī)改降低醫(yī)療成本已成為各方共識(shí)。首選是促進(jìn)合理用藥，降低藥品費(fèi)用。引入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)有助于了解治療同一適應(yīng)癥各藥品的成本和效果，有助于醫(yī)生和患者選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案，從而促進(jìn)合理用藥，節(jié)約藥品費(fèi)用。

青光眼是危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)眼病，是當(dāng)前致盲的主要原因之一。治療藥物以前列腺素類(lèi)衍生物、局部碳酸酐酶抑制劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和膽堿受體激動(dòng)劑五類(lèi)降眼壓藥物為主。當(dāng)前由于其昂貴的單價(jià)，導(dǎo)致費(fèi)用占比很高，而且增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯，我國(guó)前列腺素類(lèi)藥物的使用量比例不高。隨著越來(lái)越多的國(guó)家推薦前列腺素類(lèi)藥物作為青光眼局部降眼壓的一線藥物以及國(guó)內(nèi)眼科學(xué)界對(duì)這類(lèi)藥物的認(rèn)可[9,10,12]，可預(yù)見(jiàn)，我國(guó)青光眼治療中前列腺素類(lèi)藥物的使用比例將會(huì)增加，并帶來(lái)更大的費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

目前，國(guó)內(nèi)已上市的前列腺素類(lèi)藥物共三種，分別為拉坦前列素、曲伏前列素和貝美前列素。此外，新藥他氟前列素在國(guó)內(nèi)外已有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。本文從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對(duì)上述四種前列腺素類(lèi)藥物在青光眼治療中的應(yīng)用進(jìn)行了分析。

1 前列腺素類(lèi)藥物的成分及藥理作用

青光眼治療藥物以前列腺素類(lèi)衍生物、局部碳酸酐酶抑制劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和膽堿受體激動(dòng)劑五類(lèi)降眼壓藥物為主。其中，前列腺素類(lèi)衍生物的作用機(jī)理是提高鞏膜-葡萄膜通道的房水引流，降低眼內(nèi)壓。其代表藥品包括拉坦前列素、貝美前列素、曲伏前列素和他氟前列素[10]。

1.1 拉坦前列素

拉坦前列素是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的前列腺素類(lèi)藥物。拉坦前列素為前列腺素F2α的類(lèi)似物，是一種選擇性前列腺素F2α受體激動(dòng)劑，可通過(guò)增加葡萄膜-鞏膜通路房水外流的機(jī)制來(lái)降低眼壓。至今尚未清楚其準(zhǔn)確的作用機(jī)制。多數(shù)研究者認(rèn)為其降眼壓效應(yīng)是通過(guò)增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性，并相應(yīng)降低了睫狀肌纖維素間的細(xì)胞外基質(zhì)密度，從而增加了房水流出。

拉坦前列素本身是一種無(wú)活性物質(zhì)，但能迅速滲透到角膜中，經(jīng)水解轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘挠坞x酸——拉坦前列素酸。這種游離酸從角膜擴(kuò)散出來(lái)并進(jìn)入房水中。用藥3-4小時(shí)后眼壓開(kāi)始下降，8-12小時(shí)達(dá)到最大下降幅度，降眼壓作用至少可維持24小時(shí)。拉坦前列素酸隨房水流出時(shí)被排出，半衰期約為2小時(shí)。通過(guò)結(jié)膜或黏膜產(chǎn)生全身吸收，被吸收的藥物在血液循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)肝代謝后主要隨尿排泄。

1.2 曲伏前列素

曲伏前列素同樣通過(guò)增加葡萄膜鞏膜通路房水外流的機(jī)制來(lái)降低眼壓，但至今尚未清楚其準(zhǔn)確的作用機(jī)制。曲伏前列素是無(wú)活性的異丙酯前體，能很快被角膜酯酶水解為具有生物學(xué)活性的游離酸。降眼壓作用大約在用藥2小時(shí)后開(kāi)始出現(xiàn)，在12小時(shí)達(dá)到最大，至少持續(xù)24小時(shí)。

1.3 貝美前列素

貝美前列素為一種合成的前列酰胺，是具有降低眼內(nèi)壓活性的前列腺素結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，選擇性地模擬了天然存在的前列酰胺的作用。與其他前列腺素類(lèi)藥物不同，貝美前列素被認(rèn)為是可以同時(shí)通過(guò)增加房水經(jīng)小梁網(wǎng)及葡萄膜-鞏膜兩條外流途徑而降低眼內(nèi)壓的。滴用約4小時(shí)后眼內(nèi)壓開(kāi)始降低，約于8-12小時(shí)之內(nèi)作用達(dá)到最大。

1.4 他氟前列素

他氟前列素是一種新型的合成前列腺素、氟代前列腺素受體激動(dòng)劑，與前列腺素受體結(jié)合相關(guān)。他氟前列素作為一種全新的藥物，目前已在歐洲、日本和韓國(guó)等地區(qū)上市。他氟前列素已經(jīng)在中國(guó)完成了III期臨床試驗(yàn)，即將在中國(guó)上市。國(guó)外已有他氟前列素的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，結(jié)果顯示他氟前列素滴眼液的降眼壓效果優(yōu)于拉坦前列酸素滴眼液，且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，因不含防腐劑所以局部不良反應(yīng)較少[2]。

2 效果與不良反應(yīng)[10]

2.1 拉坦前列素

多中心臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)開(kāi)角型青光眼或高眼壓患者拉坦前列素有顯著降眼壓效果，晝夜眼壓從基線降低27%-34%。據(jù)一項(xiàng)有277例患者參與為期2年的試驗(yàn)結(jié)果表明，用藥后第1年眼壓由25.3mmHg降到17.3mmHg，到第2年底仍保持在17.6mmHg，長(zhǎng)期使用沒(méi)有“漂移”現(xiàn)象。觀察到的絕大多數(shù)不良事件均在眼部。在一項(xiàng)5年的開(kāi)放性的拉坦前列素安全性研究中，33%的病人出現(xiàn)虹膜色素沉著。其他的眼部不良事件一般都是短暫的且只在用藥時(shí)發(fā)生。

2.2 曲伏前列素

臨床研究表明0.004%曲伏前列素滴眼液可降低眼壓7-8mmHg。有研究發(fā)現(xiàn)黑人患者的平均眼壓降低比非黑人患者多降1.8mmHg。但至今仍不清楚是否這種差異與種族或較重的虹膜色素沉著有關(guān)。

在多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾再加用0.004%曲伏前列素滴眼液眼壓可以再降低6-7mmHg。

臨床對(duì)照研究中，觀察到的最常見(jiàn)眼部不良反應(yīng)是眼充血，見(jiàn)于35%-50%的患者。大約3%的患者因結(jié)膜充血停止用藥。

2.3 貝美前列素

臨床研究顯示開(kāi)角型青光眼患者和高眼壓癥患者使用貝美前列素滴眼液可以降低眼內(nèi)壓7-8mmHg。

臨床研究中，有15%-45%的患者使用貝美前列素曾出現(xiàn)不良事件，最常見(jiàn)的不良事件為結(jié)膜充血、睫毛增生、眼部瘙癢。大約有3%的患者因結(jié)膜充血而中斷治療。

2.4 他氟前列素

他氟前列素作為新型的合成前列腺素以及氟代前列素受體激動(dòng)劑，所有臨床試驗(yàn)報(bào)道了其能夠有效治療原發(fā)性開(kāi)角型青光眼，絕大多數(shù)研究報(bào)道了其與拉坦前列素相比具有非劣效性。在安全性和耐受性反面，不含防腐劑的他氟前列素均更好。

3 經(jīng)濟(jì)因素分析

3.1 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

他氟前列素作為一種全新的藥物，目前已在歐洲、日本和韓國(guó)等地區(qū)上市。韓國(guó)Song等（2009）研究表明，他氟前列素比拉坦前列素期望成本更低（$603.08：$615.33），療效更加優(yōu)異（眼壓降低率25.68%：24.76%），他氟前列素是具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的的替代方案[4]。澳大利亞Makino等（2012）研究指出，他氟前列素未使用防腐劑苯扎氯銨而使得患者不良反應(yīng)減少，47.6%使用含防腐劑拉坦前列素的患者會(huì)產(chǎn)生眼部不良反應(yīng)，而他氟前列素是29%，不含防腐劑的他氟前列素相比含防腐劑的拉坦前列素成本效果更優(yōu)[1]。巴西Eemilio等（2006）比較他氟前列素與多佐胺聯(lián)合噻嗎洛爾的療效，發(fā)現(xiàn)他氟前列素單藥治療組在第3周和第6周眼壓平均降低7.5mmHg和7.1mmHg，多佐胺與噻嗎洛爾聯(lián)合用藥組在第3周和第6周眼壓平均降低4.8mmHg和4.5mmHg，顯示他氟前列素的降眼壓效果顯著優(yōu)于多佐胺與噻嗎洛爾聯(lián)合用藥[3]。

他氟前列素在國(guó)內(nèi)的III期臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)編號(hào)2008L00901）已完成。受試者為196例原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者，試驗(yàn)組使用0.0015%他氟前列素滴眼液進(jìn)行單藥治療，對(duì)照組使用0.005%拉坦前列素滴眼液。效果指標(biāo)為眼壓降低率（相對(duì)于基線眼壓）超過(guò)25%的患者百分比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療4周后，他氟前列素單藥治療有效率為 82.3%，拉坦前列素單藥治療有效率為80.0%[5,6]。

表1 青光眼治療藥物平均DDDc

由中國(guó)藥學(xué)會(huì)科技開(kāi)發(fā)中心全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)（CMEI）數(shù)據(jù)庫(kù)中690家醫(yī)院青光眼治療藥物的購(gòu)銷(xiāo)數(shù)據(jù)可以得到2011-2013年青光眼治療藥物中各類(lèi)藥物的總使用金額及總使用量（以DDDs表示），進(jìn)而得到各類(lèi)藥物的日均治療費(fèi)用（DDDc）（見(jiàn)表1）。

由于他氟前列素還未在中國(guó)上市，而相關(guān)信息顯示其單價(jià)可能在310元左右，因此結(jié)合擬上市的他氟前列素每瓶裝量（5ml）、每瓶滴數(shù)（200）、每天用藥量（2滴）及限定日劑量（0.05ml?人-1?天-1）可以得出他氟前列素的DDDc，為3.10元?人-1?天-1，低于拉坦前列素和曲伏前列素，僅略高于貝美前列素。

由III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果可以得到他氟前列素的治療效果略?xún)?yōu)于拉坦前列素，同時(shí)他氟前列素的DDDc低于拉坦前列素。通過(guò)最小成本分析，可以得到他氟前列素相對(duì)于拉坦前列素是具有成本效果的。

3.2 他氟前列素上市后的影響預(yù)測(cè)

林其敏等（2015）利用CMEI數(shù)據(jù)庫(kù)中全國(guó)690家醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品購(gòu)銷(xiāo)數(shù)據(jù)，分析了樣本醫(yī)療機(jī)構(gòu)青光眼治療藥物的市場(chǎng)結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)樣本醫(yī)療機(jī)構(gòu)青光眼治療藥物使用金額及使用量整體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其中前列腺素類(lèi)藥物使用金額及金額占比、使用量及使用量占比均呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)。其中，前列腺素類(lèi)藥物（含貝美前列素、拉坦前列素和曲伏前列素三種藥物）使用量結(jié)構(gòu)如圖1[7]。

在此基礎(chǔ)上，林其敏等（2015）外推現(xiàn)有前列腺素類(lèi)藥物使用結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了預(yù)算影響分析模型，對(duì)比兩種市場(chǎng)情形對(duì)醫(yī)保支出的預(yù)期影響。對(duì)照情形為他氟前列素未在中國(guó)上市的市場(chǎng)狀態(tài)；新藥情形為他氟前列素在中國(guó)上市并列入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄的市場(chǎng)狀態(tài)。根據(jù)2011-2013年各青光眼治療藥物月度使用量占比數(shù)據(jù)，采用成分?jǐn)?shù)據(jù)分析法預(yù)測(cè)對(duì)照情形下2014-2019年各青光眼治療藥物月度使用量占比；利用貝美前列素上市后市場(chǎng)份額的變化趨勢(shì)（因上市較晚，數(shù)據(jù)可得）模擬他氟前列素上市后的表現(xiàn)，確定他氟前列素上市后在前列腺素類(lèi)藥物使用量的年度市場(chǎng)份額及其他青光眼治療藥物的市場(chǎng)份額（見(jiàn)表2）[8]。

表2 新藥情形下2015-2019年各青光眼治療藥物的年度市場(chǎng)份額

圖1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)青光眼治療藥物中各前列腺素類(lèi)藥物的使用量結(jié)構(gòu)

根據(jù)表2中顯示的市場(chǎng)結(jié)構(gòu)，將前列腺素類(lèi)新藥他氟前列素可能的單價(jià)（310元）代入，結(jié)果顯示如果2015年他氟前列素在中國(guó)上市并進(jìn)入醫(yī)保目錄，由于其相對(duì)較低的日治療費(fèi)用（3.10元?人-1?天-1），預(yù)計(jì)將會(huì)節(jié)約醫(yī)保預(yù)算，估計(jì)到2019年將能累計(jì)節(jié)約的醫(yī)保預(yù)算總費(fèi)用為11316.65萬(wàn)元，并且隨著他氟前列素市場(chǎng)份額的增大，其節(jié)約的醫(yī)保費(fèi)用將越來(lái)越大。

4 討論與結(jié)論

臨床用藥時(shí)，除考慮治療效果外，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注安全性、依從性、醫(yī)保政策、患者及其家庭經(jīng)濟(jì)情況等問(wèn)題。通過(guò)以上分析可以看出，新藥他氟前列素不僅在效果上與已上市的拉坦前列素有可比性，并且在安全性方面有較大的優(yōu)勢(shì)。已上市國(guó)家進(jìn)行的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)顯示他氟前列素的成本效果明顯優(yōu)于拉坦前列素；此外，他氟前列素在中國(guó)III期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)也顯示他氟前列素有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。預(yù)算影響分析顯示他氟前列素在中國(guó)上市并進(jìn)入醫(yī)保目錄將能顯著降低醫(yī)保支出。

隨著青光眼患者患病率和就診率的上升[13,14]，前列腺素類(lèi)藥物作為治療原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的一線藥物，其相對(duì)于非前列腺素類(lèi)藥物較高的DDDc將導(dǎo)致青光眼治療費(fèi)用不斷增長(zhǎng)，這會(huì)給患者和醫(yī)保帶來(lái)巨大壓力，因此有必要參考藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)進(jìn)行臨床治療決策。

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(本欄目責(zé)任編輯：劉允海）

Pharmaco-economic Analysis of Applying Prostaglandins Analogue for the Treatment of Glaucoma

Zhao Liang1, Lin Qimin1, Han Sheng2, Shi Luwen1,2, Li Wensheng1,2(1Peking University School of Pharmaceutical Sciences, Beijing, 100191;2International Research Center of Medicinal Administration, Beijing, 100191)

Objective To Study on the importance of introducing pharmacoeconomics into the treatment of glaucoma by medicine in decreasing the cost and promoting rational drug use. Methods The ef fi cacy and safety of ta fl uprost and three other kinds of prostaglandins analogues were compared. The economical ef fi ciency of ta fl uprost was analyzed from the perspectives of both pharmacoeconomic evaluation and possible post-marketing impact. Conclusion Introducing pharmacoeconomics can optimize the treatment of glaucoma, control drug cost and reduce fi nancial burden of patients.

Glaucoma, Prostaglandins Analogue, Ta fl uprost, Pharmacoeconomics

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）2-56-4

2016-1-14

趙亮，碩士研究生；北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，主要研究方向：藥事管理。

doi∶10.369/j.issn.1674-3830.2016.2.14