兒童及青少年多發(fā)性硬化患者治療的研究進展

劉英秀

【摘要】多發(fā)性硬化（MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。約3-5%的MS患者在18歲前經(jīng)歷首次發(fā)病，兒童及青少年患者在臨床特征、疾病進展及治療預(yù)后等方面與成人患者仍有差別。此類患者多表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解的病程，復(fù)發(fā)頻率高于成人，發(fā)展到殘疾的時間較成人晚，但易出現(xiàn)認知功能的損害。目前國際上有越來越多相關(guān)的研究成果，基于倫理學(xué)等多方面原因，雖然目前沒有大規(guī)模的隨機對照試驗，但是己有部分研究將成人MS患者的治療方法應(yīng)用于兒童及青少年患者，并評估了其的安全性和有效性。

【關(guān)鍵詞】MS；兒童；青少年；患者治療

越來越多的研究認識到MS可在兒童及青少年時期發(fā)病，占整個人群的約3-5%，最年幼的患者僅2歲。在兒童時期，患者發(fā)病的性別比例幾乎相等，僅僅到青春期后，女性患者才明顯增多。臨床病程以復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）居多，占80%以上，與成人相比較高。在一項37名患者參與的研究中，60%的患者有認知功能障礙，而在一項有63名患者和57名對照的研究中，約1/3的患者有認知功能障礙，表現(xiàn)在復(fù)雜注意力、命名、視覺記憶等方面，在2年的隨訪中，2/3的患者認知功能障礙仍在進展。此類患者的擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分值一般較成人低EDSS達到4分的平均時間約20年，而成人該時間約為10年，但由于其發(fā)病時間早，仍可能在較為年輕時進展到無法獨立行走的殘疾程度。磁共振成像（MRI）在T2加權(quán)像上可見更多的病灶，提示炎癥表現(xiàn)更明顯，且腦脊液（CSF）白細胞計數(shù)在發(fā)病時也較高。

一，急性期治療

類固醇激素治療可促進急性癥狀的恢復(fù)，但對疾病遠期進展的作用則不明確，主要的作用機制為抗炎與免疫抑制。急性發(fā)作時給予3-5天的大劑量甲基強的松龍沖擊一般作為首要的選擇，針對該類患者可根據(jù)發(fā)作的嚴(yán)重程度決定是否使用，如體重小于30kg，需每天按3Omg/kg計算使用，如大于等于30kg，則可每天使用1g。而對于是否使用口服激素，沒有適應(yīng)此人群相關(guān)研究支持。可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括面部潮紅、睡眠障礙、過敏、增加食欲等，盡管高血壓和高血糖等副反應(yīng)在兒童及青少年中不易出現(xiàn)，但大劑量使用時需注意監(jiān)測血壓、尿糖、血鉀等指標(biāo)，抑制生長也是兒童青少年使用類固醇激素需注意的問題。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）在許多自身免疫疾病中使用，劑量為0.4g/kg連用5天。一項研究在成人患者使用類固醇激素的基礎(chǔ)上使用IVIG治療，與安慰劑對比二者沒有明顯差別，其并不改善MS的疾病進程，所以并不作為急性復(fù)發(fā)的推薦。在兒童青少年患者急性脫髓鞘發(fā)作，而使用類固醇治療無效的情況下，才作為治療的選擇。血漿置換（PE）是治療自身免疫相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常用方法，有利于清除炎癥介質(zhì)，如自身抗體、免疫復(fù)合物、細胞因子等。在一項雙盲的成人臨床實驗中，急性發(fā)作者42%癥狀改善。在41名成人患者參與的研究中，多次復(fù)發(fā)的炎性脫髓鞘患者，39%的臨床癥狀得到改善，其應(yīng)用于兒童及青少年MS患者的研究相對有限。

二，疾病修飾治療（DMT）

DMT主要用于MS緩解期，目的在于減少疾病再發(fā)的頻率，降低惡化的程度。一線治療一般作為首要選擇，多來自于在成人治療的實踐中，藥物包括干擾素- （IFN- ）和醋酸格拉默（GA），干擾素包括IFN- la及IFN- 1b，三者均為注射藥物。在成人的MS治療研究中，一線治療可防止30-40%的新的復(fù)發(fā)，并在一定程度上減輕遠期殘疾。約有一半的兒童青少年MS患者在使用一線治療后轉(zhuǎn)向使用二線治療，其中有28%因為治療失敗，而19%因為對于治療本身的耐受性差。近10年越來越多二線治療在兒童青少年MS應(yīng)用，特別是難治性。其中FDA僅批準(zhǔn)部分藥物作為成人MS的治療用藥。關(guān)于藥物在兒童青少年中應(yīng)用的安全性和有效性基于一些觀察性和回顧性分析。

1，一線治療

IFN- 在成人MS患者的治療中應(yīng)用廣泛，其治療RRMS的機制在于抑制炎性細胞因子、誘導(dǎo)抗炎介質(zhì)、減少淋巴細胞的遷移，減弱自身反應(yīng)T細胞活性。在成人MS患者的研究中，使用IFN- 治療2-3年中，與安慰劑的對比可減少30%的惡化率。一系列樣本量較小的回顧性研究證明，在兒童及青少年人群中使用成人劑量的IFN- la及IFN- 1b，同樣是可耐受的。通過模擬人類髓磷脂堿性蛋白，誘導(dǎo)活化特異性T淋巴細胞，分泌的抗炎細胞因子抑制自身反應(yīng)性T細胞。發(fā)次數(shù)在治療成人RRMS的三期臨床試驗中，GA與安慰劑對比能減少29%的復(fù)。在一項使用GA治療7名兒童患者的研究，在隨訪患者完全未復(fù)發(fā)，年的回顧性研究中3名患者EDSS保持穩(wěn)定。在另一項包括24個月后，有2名14名兒童患者青少平均ARR由發(fā)病前的2.8降至0.25，結(jié)果與成人相似。主要的不良反應(yīng)均較輕微，包括注射局部反應(yīng)和胸痛。

2，二線治療

NTZ是重組的人源單克隆抗體，通過阻止血管內(nèi)皮粘附分子與其相應(yīng)受體結(jié)合，從而抑制炎癥反應(yīng)，減少復(fù)發(fā)頻率。在一項德國的研究中，對3名兒童患者對一線治療反應(yīng)差，其中最小的患者為12歲，的研究使用NTZ治療中，在6個月的隨訪中均未見MRI新發(fā)病灶。因為可能與導(dǎo)致進行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）相關(guān)，曾一度在美國撤市，現(xiàn)經(jīng)過FDA批準(zhǔn)在嚴(yán)密監(jiān)控下仍可使用該藥。PML是一種有少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，與JC病毒感染相關(guān)，有研究表明JC病毒的抗體檢測可將催患PML的風(fēng)險分層。其中有一項病例報告提到使用NTZ治療1名14歲女孩發(fā)生了PML，故如治療過程中相關(guān)癥狀突然惡化，需警惕PML的可能。

環(huán)磷酞胺作為化療藥物并未應(yīng)用于MS的治療中，目前在使用環(huán)磷酞胺脈沖療法治療成人MS的一期實驗中，發(fā)現(xiàn)可減少疾病活躍程度，且年齡小于40歲者對藥物的反應(yīng)較好。在一項回顧性分析中，17名患者年齡跨度從9歲到18歲，分別使用脈沖或誘導(dǎo)療法，在治療1年后，復(fù)發(fā)頻率和EDSS均有改善。而不良反應(yīng)包括嘔吐、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松、閉經(jīng)，其中1例患者發(fā)現(xiàn)膀肌腫瘤。在環(huán)磷酞胺在治療兒童及青少年其他自身免疫性疾病己經(jīng)有一定的經(jīng)驗，但用于MS患者仍需要進一步研究。

結(jié)語

兒童及青少年MS受到了全世界越來越多的重視，目前的研究表明此類患者較成人患者有更高的疾病負擔(dān)。成人MS的治療方法包括急性期治療和緩解期的治療，如一線治療的IFN- 和GA，二線治療中的NTZ、環(huán)磷酞胺、芬戈莫德等?；谝恍┬颖镜幕仡櫡治龊筒±龍蟾?，將這些治療應(yīng)用于兒童及青少年患者中大部分是安全且有效的。但這些藥物仍可能存在短時或者長期的健康風(fēng)險，因此

有必要針對此類人群進行設(shè)計嚴(yán)謹、多中心合作、長期隨訪的大型臨床對照試驗。對兒童及青少年MS的治療提供進一步指導(dǎo)。

【參考文獻】

[1]楊海琴，重慶市2008-2013年多發(fā)性硬化患者的健康狀況和影響因素研究[D].重慶醫(yī)科大學(xué)2014