肝素好用 誘導(dǎo)的血小板減少癥怎么處理

近期，來自德國格賴夫斯瓦爾德大學(xué)的 Greinacher 博士通過一則病例介紹了肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，全文發(fā)表在 NEJM 上。

病例介紹

患者，女，64歲，因感染性心內(nèi)膜炎入院，予靜脈抗生素治療，病情穩(wěn)定，但血小板計(jì)數(shù)從入院第7天的161 x 109/L降至第9天的60 x 109/L?；颊咦匀朐洪_始每天注射40 mg 低分子肝素，如此病例，如何進(jìn)一步評估和治療？

概念引出：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是以血小板減少和血栓形成為主要特征的免疫性疾病，其發(fā)病率約為 1/5000，接受普通肝素治療 7-10 天的患者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。近50%確診HIT的患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥，以下肢深靜脈血栓和肺栓塞最為常見，其次為外周動脈血栓和卒中，心肌梗死較為少見。

HIT一般發(fā)生在肝素治療5-10天內(nèi)，但也存在例外。例如，90天內(nèi)（尤其是30天內(nèi)）注射肝素的患者，再次注射肝素后可能突發(fā)HIT，也有患者可能在肝素停用后發(fā)生HIT 或 HIT加重，另外還存在自發(fā)性或自身免疫性HIT，這些患者并未注射肝素，大多數(shù)發(fā)生于大型手術(shù)或近期感染之后。

HIT風(fēng)險(xiǎn)

HIT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)取決于肝素類型和患者人群。普通肝素HIT發(fā)生率達(dá)低分子肝素的10倍，大型手術(shù)較小型手術(shù)或藥物治療更易誘發(fā)HIT。另外，女性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)稍高于男性。

HIT診斷

HIT診斷基于啟動肝素治療5-10天后血小板計(jì)數(shù)減少超過50%或血栓形成，并出現(xiàn)血小板活化HIT抗體。典型HIT血小板計(jì)數(shù)最低值為40-80 x 109/L，但也可能仍在正常范圍內(nèi)，少數(shù)情況下，可能降至20 x 109/L以下。另外，并非所有患者血小板降低幅度均大于 50%，少于 10% 的患者幅度小于50%。

除了監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，評分系統(tǒng)也有助于評估HIT可能性，其中運(yùn)用最為廣泛的是4T 評分系統(tǒng)。4T評分包括4項(xiàng)指標(biāo)：血小板降低幅度、血小板降低時(shí)間、血栓形成和其它引起血小板減少的原因，每項(xiàng)指標(biāo)評分 0-2 分，累積分值越高，HIT可能性越大?？偡中∮? 分，陰性率達(dá)97%-99%，總分4-5分和6-8分陽性率分別為10%-20%和40%-80%。

對于數(shù)據(jù)丟失或存在導(dǎo)致血小板減少合并癥，以及評分中等或高分的患者，需要一步實(shí)驗(yàn)室檢查排除HIT。

抗血小板因子（PF）4-肝素酶免疫測定陰性預(yù)測率達(dá)98%-99%，而陽性預(yù)測率僅為 2%-15%。為了提高特異性，可以將檢測試劑局限于檢測 IgG抗體，因?yàn)橹挥?IgG抗體活化血小板，也可以考慮提高檢測試劑的反應(yīng)性，反應(yīng)性越高，HIT可能性越大。另外，同時(shí)進(jìn)行抗PF4-肝素酶免疫測定和血小板功能檢測也有助于提高HIT診斷準(zhǔn)確性。

HIT試驗(yàn)不應(yīng)用于篩查無癥狀患者，只能在已經(jīng)預(yù)測HIT可能性后根據(jù)具體情況應(yīng)用。4T 評分低分或中等結(jié)合抗原檢測陰性可排除HIT，而評分中等或高分結(jié)合抗原檢測陽性，HIT可能性極高。

對于HIT可能性極高或確診HIT的患者，多普勒超聲可排除亞臨床深靜脈血栓。HIT 患者出現(xiàn)腹痛或低血壓，應(yīng)考慮腎上腺靜脈血栓相關(guān)雙側(cè)腎上腺出血，嚴(yán)重頭痛應(yīng)考慮海綿竇血栓形成。

HIT治療

高度懷疑或確診HIT患者的關(guān)鍵治療措施為停止肝素并啟動治療劑量的替代抗凝藥物。預(yù)防劑量抗凝藥物無法充分抑制大量凝血酶的產(chǎn)生。維生素 K 拮抗劑只能在 HIT 緩解（例如連續(xù)兩次血小板計(jì)數(shù)超過 150 x 109/L）后使用，因?yàn)榇祟愃幬镌黾酉轮珘木绎L(fēng)險(xiǎn)，啟動維生素 K 拮抗劑治療之后，應(yīng)重疊使用一種替代抗凝藥物。

目前有兩種藥物被批準(zhǔn)用于治療HIT，這兩種藥物分別是直接凝血酶抑制劑阿加曲班和凝血酶依賴的 Xa 因子抑制劑達(dá)那肝素。阿加曲班往往用于重癥患者，該藥半衰期相對短，主要在肝臟代謝，但該藥需要靜脈注射，影響國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）且延長活化的部分凝血酶原時(shí)間（APTT）。達(dá)那肝素可通過靜脈或皮下注射給藥，但該藥半衰期較長，腎功能不全患者需調(diào)整劑量，HIT急性加重期較少使用達(dá)那肝素。

另外，盡管FDA尚未批準(zhǔn)磺達(dá)肝葵鈉和比伐盧定，但這兩種藥物也可用于治療HIT。磺達(dá)肝癸鈉只能通過皮下注射，該藥與達(dá)那肝素相似，腎功能不全患者需調(diào)整劑量。HIT患者應(yīng)避免預(yù)防性血小板輸注，因?yàn)檩斪⒀“逶黾友L(fēng)險(xiǎn)。

未知領(lǐng)域

首先，盡管體外研究數(shù)據(jù)顯示，達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班也可治療HIT，但在正式推薦之前仍需開展更多的研究證實(shí)。

其次，HIT合并血栓形成的患者治療劑量抗凝至少3個月，然而，對于HIT無血栓形成的患者，血小板恢復(fù)至穩(wěn)定水平之后的抗凝時(shí)間尚未確定。

再者，靜脈注射高劑量免疫球蛋白G理論上可通過阻斷血小板Fcγ受體治療HIT，但是，目前尚無充分證據(jù)支持免疫球蛋白G作為血栓形成或出血高危，或自身免疫性HIT患者的治療選擇。

最后，對于既往患有HIT并需要心臟手術(shù)的患者，手術(shù)需延遲至血小板活化的抗PF4-肝素抗體消失之后，然后再在術(shù)中使用肝素。另外一種方法是通過血漿置換去除抗PF4-肝素抗體。若無法清除抗體，比伐盧定可作為心臟手術(shù)兼容性抗凝藥物，但是，需要特定方案以避免血流停滯。

HIT指南

由于缺乏隨機(jī)研究數(shù)據(jù)，絕大多數(shù)指南推薦證據(jù)等級較低。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）指南和歐洲指南均推薦在行試劑檢測之前采用 4T 評分系統(tǒng)評估 HIT 可能性，并給予急性 HIT 患者治療劑量抗凝藥物治療。指南在哪些患者需要常規(guī)監(jiān)測血小板以及監(jiān)測頻率方面存在差異，ACCP 指南推薦 HIT 高危（>1%）患者在 4-14 天內(nèi)每 2-3 天檢測一次血小板數(shù)量。

病例討論

上述病例中的患者在使用低分子肝素?cái)?shù)日之后血小板計(jì)數(shù)明顯減少，考慮可能為HIT。該患者4T評分為5分（血小板計(jì)數(shù)減少，2分；時(shí)間，2分；血栓形成，0分；其他可能病因，1分，可能存在抗生素誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥），屬于中危患者。

盡管不推薦常規(guī)篩查PF4-肝素抗體，但中?；蚋呶；颊邞?yīng)進(jìn)行該項(xiàng)目檢測?？?PF4- 肝素 IgG 酶免疫測定陽性為診斷 HIT 必需條件，但為非特異性指標(biāo)。血小板功能測試有助于提高診斷特異性。治療上包括及時(shí)停止肝素，并啟動替代抗凝治療。

臨床要點(diǎn)總結(jié)

1. HIT以啟動肝素治療 5-10 天后，血小板數(shù)目降至最高值 50% 以下為特征，HIT患者血液呈高凝狀態(tài)，并出現(xiàn)抗 PF4- 肝素抗體；

2. 采用包括血小板減少幅度和事件、新發(fā)血栓形成以及其它可能引起血小板減少的病因在內(nèi)的評分系統(tǒng)有助于評估 HIT 可能性；

3. 延遲HIT發(fā)生于停止注射肝素之后，自發(fā)性或自身免疫性HIT發(fā)生于未使用肝素患者；

4. 只有在臨床特征支持HIT的情況下，才可行抗 PF4-肝素酶免疫測定，該檢查陰性預(yù)測率高但陽性預(yù)測率低；

5. 治療急性 HIT 需要停止肝素，并啟動抗凝藥物治療，包括阿加曲班、達(dá)那肝素、磺達(dá)肝癸鈉和比伐盧定；

6. 急性HIT患者應(yīng)避免使用華法林。

來源：丁香園