兩種新輔助化療方案應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌術(shù)前治療中的療效研究

蔡靈樂(lè)

[摘要] 目的 比較兩種新輔助化療方案應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌術(shù)前治療中的療效。 方法 選擇2008年3月～2014年3月在我院普外科和腫瘤科進(jìn)行治療的將110例進(jìn)展期胃癌患者，將其分為A、B、C三組，A、B組在手術(shù)治療前分別采用XELOX和FOLFOX化療方案，C組采取單純手術(shù)治療，比較臨床療效和不良反應(yīng)。 結(jié)果 A組化療后緩解率（69.0%）高于B組（67.6%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A、B兩組治療后較治療前腫瘤的平均體積顯著縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A、B兩組根治性切除率（73.8%、70.3%）明顯高于C組（45.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但A、B兩組之間根治性切除率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。B組在惡心嘔吐、粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉發(fā)生率方面均高于A組，在外周神經(jīng)毒性發(fā)生率方面低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 XELOX方案和FOLFOX 方案均可有效提高進(jìn)展期胃癌患者的臨床緩解率和手術(shù)根治性切除率，但前者不良反應(yīng)更少，安全性更高，在臨床應(yīng)用中具有一定的優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞] 進(jìn)展期胃癌；新輔助化療；XELOX；FOLFOX

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）06-0062-04

Research on the efficacy of two neoadjuvant chemotherapy treatments applied in the treatment advanced gastric cancer before operation

CAI Lingle

Department of General Surgery， Ninth People's Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450000， China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of two neoadjuvant chemotherapy treatments applied in the treatment before advanced gastric cancer operation. Methods A total of 110 cases of advanced gastric cancer patients who received treatment in department of general surgery and department of oncology of our hospital from March 2008 to March 2014 were chosen and analyzed， and these patients were divided into group A， group B and group C. Patients in group A and group B received XELOX chemotherapy treatment and FOLFOX chemotherapy treatment before operation respectively， and patients in group C received simple surgical treatment. The clinical efficacy and adverse reactions were compared. Results The remission rate of group A （69.0%） was higher than that of group B （67.6%）， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. The average tumor volumes of group A and group B after treatment significantly reduced， compared with those before treatment， the difference was statistically significant（P<0.05）. The radical resection rates of group A and group B（73.8%， 70.3%） were significantly higher than those of group C（45.2%）， the difference was statistically significant（P<0.05）， but the difference in radical resection rate between group A and group B was not statistically significant（P>0.05）. The incidence rate of nausea and vomiting， neutropenia reduction， thrombocytopenia reduction， and the incidence rate of diarrhea in group B were higher than those in group A， and the outer peripheral neurotoxicity incidence rate in group B was lower than that in group A， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Both XELOX and FOLFOX can effectively improve the clinical remission rate and the surgical radical resection rate of patients with advanced gastric cancer， but the former can cause less adverse reactions， is more secure， and has certain advantages in clinical application.

[Key words] Advanced gastric cancer； Neoadjuvant chemotherapy； XELOX； FOLFOX

在我國(guó)，胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居各類腫瘤的首位，是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。胃癌在早期常無(wú)臨床癥狀，約90%的胃癌在確診時(shí)已到進(jìn)展期[1]，手術(shù)根治性切除是唯一可能治愈胃癌的手段，但由于此時(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移范圍廣，浸潤(rùn)程度深，根治性切除率較低，嚴(yán)重影響了治療效果，因此，此如何提高進(jìn)展期胃癌患者的手術(shù)切除率，就成為胃癌治療的關(guān)鍵，而近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，術(shù)前新輔助化療可提高手術(shù)根治性切除率，提高胃癌的治療效果[2]。但目前胃癌的新輔助化療方案還存在一定的爭(zhēng)議。本研究通過(guò)對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案（XELOX）和奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案（FOLFOX）的治療效果和不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)照分析，目的是為提高進(jìn)展性胃癌的根治性切除率探索更為有效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年3月～2014年3月在我院普外科和腫瘤科進(jìn)行治療的110例進(jìn)展期胃癌患者做為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前經(jīng)過(guò)胃鏡、腹部B超和CT檢查均證實(shí)為進(jìn)展期胃癌者；（2）預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重心腦血管疾病及嚴(yán)重肝腎功能損害者；（2）合并其他部位原發(fā)性腫瘤者；（3）精神異常及抑郁癥患者；（4）不能獲得隨訪者。所有入選病例按照化療方案的不同分為XELOX方案組（A組，n=42）和FOLFOX方案組（B組，n=37），另外未接受術(shù)前化療的患者為對(duì)照組（C組，n=31）。A組男25例，女17例，年齡23～79歲，平均（54.7±8.9）歲；病理分期：Ⅱ期9例、Ⅲ其27例、Ⅳ6例。B組男22例，女15例，年齡22～78歲，平均（53.6±8.5）歲；病理分期：Ⅱ期7例、Ⅲ其24例、Ⅳ6例。C組男18例，女13例，年齡24～77歲，平均（52.9±8.3）歲；病理分期：Ⅱ期5例、Ⅲ其20例、Ⅳ6例。三組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

C組：術(shù)前不采取化療，直接采取手術(shù)治療。具體方法：入院后完成相關(guān)輔助檢查，根據(jù)病情采取D2根治手術(shù)治療，將胃癌組織原發(fā)病灶，連同胃遠(yuǎn)端的2/3或4/5，全部大、小網(wǎng)膜，十二指腸第一部分和區(qū)域淋巴結(jié)以及局部受浸潤(rùn)的臟器整塊切除，胃或十二指腸斷端無(wú)癌細(xì)胞殘留，具體參照文獻(xiàn)[3]進(jìn)行。B組：采用FOLFOX方案。具體方法：奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣。第1天2 h內(nèi)輸完奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064297）100 mg/m2和亞葉酸鈣（廣東嶺南制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040612）400 mg/m2，46 h內(nèi)持續(xù)輸入5-氟尿嘧啶（西安海欣制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字20050511）2400 mg/m2。每2周為1個(gè)周期，共化療2個(gè)周期。A組：采用XELOX方案。具體方案：奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064297）86 mg/m2，第1天持續(xù)靜脈滴人3 h；卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024）每日2.5 mg/m2，連用14 d，休息1周，共2個(gè)療程。A、B兩組化療結(jié)束后4周采取與C組相同的手術(shù)方式治療。

1.3 療效評(píng)定

1.3.1 臨床療效 采用 WHO 推薦評(píng)價(jià)實(shí)體腫瘤客觀指標(biāo)以判定療效[4]，分為完全緩解（CR）：所有病灶完全消失；部分緩解（PR）：雙徑可測(cè)病灶，各病灶最大垂徑乘積之和縮小50%以上，單徑可測(cè)病灶，各病灶最大徑之和減少50%以上；穩(wěn)定（SD）：雙徑可測(cè)病灶，各病灶最大垂徑乘積之和縮小不足50%，或增大未超過(guò)25%，單徑可測(cè)病灶，各病灶最大徑之和縮小不足50%，或增大不超過(guò)25%；進(jìn)展（PD）：一個(gè)或多個(gè)病灶增大超過(guò)25%，或出現(xiàn)新病灶；以CR+PR統(tǒng)計(jì)緩解率（RR）。

1.3.2 根治性切除率 行胃癌不同根治程度的患者數(shù)與觀察病例總?cè)藬?shù)的比例。

1.3.3 腫瘤體積影像學(xué)評(píng)估[5] 術(shù)前術(shù)后分別進(jìn)行螺旋CT檢查，在CT片上測(cè)量腫瘤的最大直徑（a）、最小直徑（b）和腫瘤厚度（c）。計(jì)算腫瘤體積，計(jì)算公式為：1/6πabc。

1.3.4 不良反應(yīng) 治療前后全面體檢，每周期化療前做三大常規(guī)及肝腎功能?；熎陂g每周檢查血常規(guī) 1～2次，首次化療前及每 2周期后拍胸部 CT、腹部及盆腔 CT。不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、骨髓移植、神經(jīng)毒性等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組化療后療效比較

A組完全緩解5例，部分緩解24例，穩(wěn)定10例，進(jìn)展3例，緩解率為69.0%，B組完全緩解4例，部分緩解21例，穩(wěn)定8例，進(jìn)展2例，緩解率為67.6%，A組緩解率高于B組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.879，P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 A、B兩組化療后療效比較[n（%）]

2.2 A、B兩組治療前后腫瘤體積變化的比較

兩組治前腫瘤的平均體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.258，P>0.05）；A、B兩組治療后腫瘤的平均體積顯著縮小，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.31、4.89，P<0.05）；兩組治療后腫瘤的平均體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.470，P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腫瘤體積比較（x±s，mm3）

2.3 三組根治性切除率的比較

A組根治性術(shù)為31例，11例行姑息性手術(shù)，根治性切除率為73.8%；B組根治性術(shù)為26例，11例行姑息性手術(shù)，根治性切除率為70.3%；C組根治性術(shù)為14例，17例行姑息性手術(shù)，根治性切除率為45.2%；A、B兩組根治性切除率明顯高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但A、B兩組之間根治性切除率比較差異無(wú)顯著性（χ2=0.982，P>0.05）。

2.4 A、B兩組術(shù)前化療不良反應(yīng)比較

A組發(fā)生惡心嘔吐11例，粒細(xì)胞減少13例，血小板減少2例，腹瀉5例，外周神經(jīng)毒性12例，B組發(fā)生惡心嘔吐27例，粒細(xì)胞減少26例，血小板減少6例，腹瀉10例，外周神經(jīng)毒性5例，B組在惡心嘔吐、粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉發(fā)生率方面均高于A組，在外周神經(jīng)毒性發(fā)生率方面低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.856、9.598、14.077、9.075、16.095，P<0.05）。

3 討論

對(duì)進(jìn)展期胃癌而言，雖然喪失了手術(shù)治愈的時(shí)機(jī)，但手術(shù)治療仍然是延長(zhǎng)生存期和可能取得臨床顯著好轉(zhuǎn)的最重要手段[5]。然而，由于單純手術(shù)治療根治性切除率較低，極大的影響了治療效果和預(yù)后。另外，即使在手術(shù)治療后采取放化療治療，臨床效果仍不能令人滿意[6]。因此，如何提高進(jìn)展期胃癌治療效果和預(yù)后就變成了人們研究的重點(diǎn)。

目前，在胃癌外科已經(jīng)達(dá)成的共識(shí)是根治性切除手術(shù)可改善進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)提高進(jìn)展期胃癌根治性切除率的方法進(jìn)行了眾多探索和研究，其中胃癌新輔助化療，即術(shù)前化療就是較為有效的方法之一[7]。研究顯示，新輔助化療具有明顯的優(yōu)勢(shì)：首先它能降低腫瘤的臨床分期，并且減少腫瘤周圍組織的侵襲，從而提高手術(shù)切除率；其次還能 減少術(shù)中播散的機(jī)會(huì)，降低腫瘤細(xì)胞活性，消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的幾率；最后，通過(guò)術(shù)前新輔助以了解腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，從而確定患者是否需要繼續(xù)治療[8]。

本研究結(jié)果顯示，A、B兩組不同新輔助化療方案均能提高進(jìn)展期胃癌患者的緩解率，并且治療后腫瘤的平均體積顯著縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A、B兩組根治性切除率明顯高于單純采用手術(shù)治療的C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示本研究中兩種化療方案均可提高進(jìn)展期胃癌患者的臨床緩解率和根治性切除率。

然而，不同化療方案對(duì)進(jìn)展期胃癌的臨床緩解率和根和治性切除率也有所不同[9]。本研究中B組采用FOLFOX 方案，即奧沙利鉑聯(lián)合 5-FU 和亞葉酸鈣化療方案，是目前國(guó)內(nèi)外使用最廣泛的輔助化療和姑息性治療方案，在胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取得了良好的效果。奧沙利鉑又稱草酸鉑，屬于第 3代鉑類抗腫瘤藥物，通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，其消化道和骨髓移植等不良反應(yīng)均較順鉑輕，且研究顯示，隨著劑量的增加會(huì)出現(xiàn)外周感覺(jué)神經(jīng)異常[10]。5-FU作為治療胃癌的一種傳統(tǒng)有效的藥物，它通過(guò)阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），從而影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成[11]。亞葉酸鈣為抗貧血藥，也是抗腫瘤的輔助用藥。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈣可增加5-FU的藥物敏感性，從而達(dá)到增效的目的[12]。

本研究中奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案即XELOX方案?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶類藥物，其代謝產(chǎn)物并不具有細(xì)胞殺傷性，但TP酶在腫瘤組織內(nèi)具有高度活性可使5-Fu選擇性在腫瘤部位釋放，從而使 5-Fu全身暴露程度達(dá)到最小化，使毒性明顯降低[13]。國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)它可取代氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療晚期結(jié)直腸癌以及部分乳腺癌，并擴(kuò)展到胃癌等惡性消化系統(tǒng)腫瘤[14，15]。

本研究結(jié)果顯示，A、B兩組不良反應(yīng)中，惡心嘔吐發(fā)生率最高，其次是粒細(xì)胞減少。B組在惡心嘔吐、粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉發(fā)生率方面均高于A組，在外周神經(jīng)毒性發(fā)生率方面低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），本結(jié)果提示從整體來(lái)講，XELOX方案不良反應(yīng)較FOLFOX方案少，安全性更佳。

總之，XELOX方案和FOLFOX方案做為兩種不同的新輔助化療方案應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌術(shù)前治療中，對(duì)提高胃癌患者的臨床緩解率，減少腫瘤平均體積和提高手術(shù)根治性切除率效果均較顯著，但XELOX方案不良反應(yīng)較FOLFOX方案更少，安全性更高，在臨床應(yīng)用中具有一定的優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2015-10-30）