血管內(nèi)皮生長因子與糖尿病腎病相關(guān)性的中西醫(yī)研究進(jìn)展

張輝　王軍　程曉霞

[摘要] 通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，歸納國內(nèi)外專家及相關(guān)機構(gòu)對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）關(guān)系的研究進(jìn)展，探究糖尿病腎病狀態(tài)下組織細(xì)胞產(chǎn)生VEGF的原因、VEGF高表達(dá)對腎臟的影響以及針對該因子的中西醫(yī)干預(yù)方法，以期為臨床治療糖尿病腎病提供科學(xué)的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 血管內(nèi)皮生長因子；糖尿??；糖尿病腎病；中西醫(yī)治療；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）07-0165-04

[Abstract] To summarize the research progress in correlation between vascular endothelial growth factor（VEGF） and diabetic nephropathy（DN） by literature review and to explore the reason of VEGF production in DN， the effect of VEGF high expression on kidneys， and the intervention therapy in both traditional Chinese and western medicine towards VEGF， thus providing theoretical foundation for clinical treatment of DN.

[Key words] Vascular endothelial growth factor； Diabetes mellitus； Diabetic nephropathy； Traditional Chinese and western medicine therapy； Research progress

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝性疾病，其微血管并發(fā)癥主要為糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）和糖尿病腎?。―N），目前對DR的研究已較為清晰，但對DN的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）作為調(diào)節(jié)DN發(fā)病機制的重要細(xì)胞因子，正受到國內(nèi)外越來越多的研究，本文就這一領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀作以下綜述。

1 血管內(nèi)皮生長因子簡述

VEGF是高度保守的同源二聚體糖蛋白，其成員有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盤生長因子（PIGF）。VEGF-A是分泌性蛋白質(zhì)，可以從細(xì)胞漿中分泌到細(xì)胞外[1]；VEGF-B又稱相關(guān)因子（VRF），其主要作用是促進(jìn)血管的生成[2]；VEGF-C可參與機體的免疫調(diào)節(jié)，與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]；VEGF-D可通過與某些配體結(jié)合發(fā)揮促內(nèi)皮遷移作用，從而促進(jìn)血管生成；PIGF是從人的胎盤cDNA文庫中分離純化而得到的二聚體，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展亦有著十分密切的關(guān)系。其中，VEGF-B和VEGF-D由于可以促進(jìn)血管生成，與DN的發(fā)生發(fā)展最為密切。

2 糖尿病與血管內(nèi)皮生長因子

VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原，在生理狀態(tài)下，VEGF主要表達(dá)于腎小球足細(xì)胞、遠(yuǎn)端腎小管和集合管，其正常表達(dá)可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，維持腎小球的通透性和濾過功能，但當(dāng)其過度表達(dá)時會對腎臟的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生一定的損傷，下面主要闡述糖尿病狀態(tài)下影響VEGF表達(dá)的幾個主要因素。

2.1高糖與血管內(nèi)皮生長因子

高糖是導(dǎo)致DN的最直接因素，很多實驗發(fā)現(xiàn)在DN早期即有VEGF的高表達(dá)，其機制可能是高糖激活足細(xì)胞蛋白激酶C（PKC）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK），促使某些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化從而增加VEGF mRNA和VEGF蛋白表達(dá)。Hoshi S等[4]通過應(yīng)用分化的小鼠足細(xì)胞細(xì)胞系實驗發(fā)現(xiàn)，在DN患者中，高糖主要通過激活PKC和ERK途徑促進(jìn)足細(xì)胞表達(dá)VEGF，此外，這種激活途徑可被特定的PKC/ERK抗體阻止。王潔敏等[5]采用半定量RT-PCR方法及ELISA法發(fā)現(xiàn)不同濃度葡萄糖培養(yǎng)的NRK細(xì)胞在一定條件下VEGF蛋白含量及VEGF mRNA表達(dá)明顯升高，并呈劑量依賴性。

2.2 缺氧與血管內(nèi)皮生長因子

目前研究發(fā)現(xiàn)，缺氧是VEGF最重要的調(diào)節(jié)因子之一。在DM狀態(tài)下，一方面紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白糖化增加，血紅蛋白與氧的結(jié)合力增強，導(dǎo)致氧離曲線左移；另一方面高糖可以減少2-3 二磷酸甘油酸（2.3-DPG）的產(chǎn)生，二者共同引起腎臟組織缺氧。而低氧可誘導(dǎo)炎性因子-1（HIF-1）與 VEGF級聯(lián)信號通路的形式增加VEGF 的轉(zhuǎn)錄[6]。鐘建等[7]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)在調(diào)控腎間質(zhì)纖維化的過程中，組織或細(xì)胞內(nèi)缺氧時，HIF-1 表達(dá)上調(diào)，與 VEGF啟動子中的缺氧反應(yīng)元件發(fā)生特異性結(jié)合，促進(jìn)VEGF 表達(dá)轉(zhuǎn)錄和翻譯。

2.3糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與血管內(nèi)皮生長因子

大量的實驗研究證明，氧化應(yīng)激反應(yīng)和高糖均可促使AGEs的蓄積，Yamaqishi等[8]及Treins等[9]通過細(xì)胞培養(yǎng)試驗發(fā)現(xiàn)，在含有 AGEs 的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的人系膜細(xì)胞VEGF的表達(dá)明顯增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AGEs通過調(diào)節(jié)胞外蛋白激酶（ERK1/ERK2）促進(jìn)低氧可誘導(dǎo)因子HIF-1α表達(dá)，激活HIF后上調(diào) VEGF表達(dá)。盛霞等[10]則從PEDF/VEGF的角度入手，發(fā)現(xiàn)RAGEs可能部分通過RAGE-p38MAPK途徑介導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞VEGF表達(dá)升高，PEDF表達(dá)降低，降低PEDF/VEGF的比值，參與DN的發(fā)病。

2.4 血管緊張素Ⅱ與血管內(nèi)皮生長因子

相關(guān)報道指出血管緊張素 Ⅱ（ATⅡ）促進(jìn)VEGF蛋白的合成和分泌可能與高濃度ATⅡ通過增加二?；视退?、活化蛋白激酶 C從而增加腎小球系膜細(xì)胞對VEGF的高表達(dá)有關(guān)[11]。Rizkalla B等[12]對1型DM大鼠的研究表明，實驗第4周、第8周時AngⅡmRNA和VEGF 表達(dá)水平均較正常組上調(diào)，且上調(diào)程度與血糖濃度有一定關(guān)聯(lián)。近年通過研究人的腎臟和腫瘤上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)AngⅡ可通過AT1受體激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1/JNK/p38MAPK通路上調(diào)VEGF蛋白水平表達(dá)，從而誘導(dǎo)其組織的血管生成[13]。

3 血管內(nèi)皮生長因子與糖尿病腎病

根據(jù)近年的基礎(chǔ)與臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，VEGF對腎臟的影響是顯而易見的，當(dāng)其過度表達(dá)時，會造成蛋白尿的產(chǎn)生、腎臟的肥大及硬化以及新生血管的生成與維持。

3.1蛋白尿

VEGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素、一氧化氮、內(nèi)皮素-1和Von Willebrand因子的產(chǎn)生，從而改變腎臟血流動力學(xué)，使腎小球長期保持在高濾過狀態(tài)，最終導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生。黃娜等[14]最新研究表明糖脂代謝紊亂所致的炎癥和氧化應(yīng)激可以使VEGF-NO軸失衡，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致2型糖尿病腎病早期尿微量白蛋白排出量增加。有學(xué)者通過對糖尿病患者進(jìn)行分期發(fā)現(xiàn)，隨著蛋白尿分期的不同，其VEGF的表達(dá)有顯著的差異，且呈正相關(guān)性[15]。更有研究表明向大鼠體內(nèi)注射大劑量的 VEGF可直接導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生[16]。

3.2 腎臟肥大、間質(zhì)纖維化及硬化

DN的特征性病理改變是腎臟肥大、腎間質(zhì)纖維化及其硬化，VEGF 可誘發(fā)FN等胞外基質(zhì)沉積，促成腎小球硬化、腎小管基底膜增厚和腎間質(zhì)纖維化，從而在糖尿病大鼠腎臟肥大及硬化中發(fā)揮重要作用。周青等[17]動態(tài)觀察證實STZ誘導(dǎo)的DM大鼠腎組織中VEGF參與了早晚期蛋白尿及腎臟肥大硬化的產(chǎn)生。

3.3生成與穩(wěn)定新生血管

國內(nèi)外研究證實，VEGF是目前已知的選擇性最強的血管內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂劑。具體機制為血管生成素與其受體結(jié)合時，內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF的敏感性增加，最終導(dǎo)致血管基底膜和周圍細(xì)胞對血管生長的限制消除，促使新生血管生成。欒健等[18]通過對大鼠腎組織染色發(fā)現(xiàn)VEGF在大鼠血漿中的濃度與內(nèi)皮細(xì)胞增生、K-W結(jié)節(jié)顯著相關(guān)， 表明VEGF在DN血管增生中起重要作用。Ichinose等[19]針對2型DM db/db小鼠的實驗研究亦發(fā)現(xiàn)與正常組比較，DM小鼠腎臟中內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目增加，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 干預(yù)治療的新進(jìn)展

4.1西醫(yī)方面

西醫(yī)治療方法，一方面控制促使VEGF高表達(dá)的高糖、缺氧等相關(guān)因素，另一方面采用VEGF特異性的抑制劑或VEGF溶解體減少VEGF 的表達(dá)，減輕DN的結(jié)構(gòu)和功能改變。有動物實驗發(fā)現(xiàn)磷酸西格列汀這類新型降糖藥物可以明顯減少DN大鼠24 h尿蛋白定量及腎臟組織VEGF的表達(dá)[20]。趙東波等[21]通過對60例DN患者進(jìn)行臨床試驗，發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦聯(lián)合吡格列酮藥物治療可顯著降低DN患者尿VEGF水平，提高臨床療效。王帥等[22]利用VEGF受體抑制劑SU5416對DN大鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)SU5416能降低DN大鼠24 h蛋白定量、改善腎臟病理表現(xiàn)和上調(diào)腎小球足細(xì)胞標(biāo)記蛋白水平，表明VEGF受體抑制劑對DN的治療作用與其足細(xì)胞保護(hù)有關(guān)。

4.2 中醫(yī)藥治療

大量臨床和實驗研究證實，中醫(yī)藥治療DN療效顯著，同時對VEGF的異常表達(dá)具有調(diào)控作用。王和強等[23]通過對80例患者進(jìn)行對照實驗發(fā)現(xiàn)中藥糖通飲方（藥用黃芪、地骨皮、熟地黃、山藥等）治療早期糖尿病腎病能降低患者腎臟VEGF的表達(dá)，改善患者腎功能。吳競等[24]發(fā)現(xiàn)對單純2型糖尿病腎?、羝谔叼龌ソY(jié)證患者，利用腎復(fù)湯可有效降低患者的血清VEGF、尿蛋白及血脂水平。亦有研究稱黃芪雷公藤合劑可以明顯抑制VEGF在腎組織中的表達(dá)，減少蛋白排泄[25]。陳霞波等[26]采用RT-PCR方法測定D大鼠DN模型腎臟組織VEGF mRNA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四種中藥復(fù)方（益氣養(yǎng)陰方組、滋補肝腎方組、補氣養(yǎng)血方組、溫腎健脾方組）均能有效降低VEGF mRNA的表達(dá)。

5總結(jié)

綜上所述，VEGF在DN的的發(fā)病及進(jìn)展環(huán)節(jié)中起了關(guān)鍵的作用，參與了DN復(fù)雜病理過程。因此，利用中醫(yī)藥或者中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢，積極控制DM時促使VEGF高表達(dá)的因素，或者直接利用VEGF拮抗劑減少VEGF的產(chǎn)生，將成為中醫(yī)藥、內(nèi)分泌和腎臟病學(xué)者的研究重點。

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（收稿日期：2015-10-20）