高遷移率族蛋白1和Treg細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性的研究進(jìn)展

王貴　黃晶　徐慧慧　郭明慧　呂爽　趙宏艷　肖誠(chéng)

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展過程與免疫細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的相互作用有密切聯(lián)系。高遷移率族蛋白1（HMGB1）是一種新發(fā)現(xiàn)的晚期炎性介質(zhì)，具有促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抑制細(xì)胞免疫及炎癥反應(yīng)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者Treg細(xì)胞數(shù)量減少且輸注Treg細(xì)胞后癥狀得到改善，提示Treg細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病變中發(fā)揮作用。晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是第一個(gè)被證實(shí)的HMGB1受體，Toll樣受體（TLRS）是誘導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)重要的模式識(shí)別受體（PRRs），HMGB1是其家族中TLR2、TLR4的內(nèi)源性配體。Treg細(xì)胞表達(dá)TLR2、TLR4和RAGE受體，HMGB1作為這些受體的配體可作用于Treg，故表明HMGB1和Treg細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)展有密切聯(lián)系。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；高遷移率族蛋白1；Treg細(xì)胞；RAGE受體；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)、滑膜病變?yōu)橹鞯南到y(tǒng)性炎性自身免疫性疾病，其主要病理改變?yōu)槁赃M(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜炎、骨和關(guān)節(jié)軟骨的破壞。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，已發(fā)現(xiàn)炎癥因子及自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的免疫功能紊亂在RA的發(fā)病中起重要作用?？乖蔬f細(xì)胞對(duì)自身抗原的異常加工、處理及呈遞，使機(jī)體免疫細(xì)胞數(shù)量功能改變，如自身反應(yīng)性T細(xì)胞大量激活，免疫球蛋白的產(chǎn)生，致炎細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)增多，機(jī)體對(duì)自身正常組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)，引起炎細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜增生、血管翳形成、骨及軟骨破壞，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形功能喪失[1]。高遷移率族蛋白1（HMGB1）是一種晚期炎性介質(zhì)和致炎細(xì)胞因子，RAGE、TLR2、TLR4是其3種主要的受體，結(jié)合后可促進(jìn)炎癥因子釋放延長(zhǎng)、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，并介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫[2]。HMGB1在RA患者血液、滑膜等組織中高表達(dá)。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）通過釋放抑炎因子抑制免疫細(xì)胞的作用、降低炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及抗體分泌等多種途徑發(fā)揮免疫抑制功能。RA患者Treg數(shù)量較正常人減少，嚴(yán)重RA患者輸注Treg細(xì)胞后，癥狀明顯改善，提示Treg細(xì)胞與RA疾病進(jìn)展有一定關(guān)聯(lián)作用。Treg細(xì)胞表達(dá)TLR2、TLR4、RAGE，HMGB1可能通過作用于這些受體抑制Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，造成炎癥反應(yīng)。前期研究證實(shí)，RA模型大鼠關(guān)節(jié)淋巴、滑膜組織高表達(dá)HMGB1，提示其在RA的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。綜上所述，HMGB1和Treg細(xì)胞在影響RA疾病進(jìn)程中聯(lián)系密切，本文將圍繞此三者關(guān)系進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 HMGB1與RA

1.1 HMGB1 HMGB1是一種廣泛存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的非組DNA結(jié)合蛋白，在大多數(shù)真核細(xì)胞中表達(dá)豐富（106分子/細(xì)胞），在哺乳動(dòng)物中具有高度的同源性。HMGB1由215個(gè)氨基酸殘基組成，包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端的2個(gè)串聯(lián)的L型結(jié)合DNA的“Box”結(jié)構(gòu)域（A-box和B-boxDNA受體結(jié)合模體），C端1個(gè)由30個(gè)氨基酸組成的帶負(fù)電荷的酸性尾端，分子量約為24 894 Da[3]。

HMGB1有雙重職能，當(dāng)體內(nèi)細(xì)胞處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，HMGB1主要存在于細(xì)胞核，其功能為結(jié)合DNA參與穩(wěn)定核小體，其DNA結(jié)合域與DNA的雙螺旋小溝結(jié)合引起DNA構(gòu)象變化，調(diào)節(jié)DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄及重組[4]。

當(dāng)遇到外界相應(yīng)的信號(hào)刺激時(shí)，HMGB1可通過活化的免疫細(xì)胞主動(dòng)分泌到胞外，也可由壞死及受損的細(xì)胞被動(dòng)釋放到胞外而發(fā)揮其生物學(xué)活性[5]。單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞以及滑膜細(xì)胞均可主動(dòng)分泌HMGB1。其釋放到細(xì)胞外是通過溶血磷脂酰膽堿觸發(fā)以一種非典型的囊泡方式將賴氨酸殘基乙酰化的HMGB1釋放到細(xì)胞外。

在細(xì)胞外，HMGB1作為警報(bào)素激活固有免疫，介導(dǎo)廣泛的生理病理反應(yīng)。HMGB1通過與受體相互作用，包括RAGE、TLR2、TLR4以及其他協(xié)同作用的炎性介質(zhì)共同引起反應(yīng)，包括激活相關(guān)信號(hào)通路，啟動(dòng)和維持下游級(jí)聯(lián)式炎癥反應(yīng)[6]，誘導(dǎo)細(xì)胞活化[7]，導(dǎo)致組織損傷等。體外研究證明，脂多糖（LPS）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和γ干擾素（IFN-γ）可以刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放HMGB1，而這些細(xì)胞在HMGB1的作用下又會(huì)產(chǎn)生TNF-α等炎癥因子，從而產(chǎn)生持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)[8]。

1.2 HMGB1對(duì)RA的作用 越來越多的研究證實(shí)，HMGB1以其促炎性和免疫刺激性作為發(fā)病源促進(jìn)慢性炎癥及自身免疫性疾病的發(fā)展，是骨-免疫的重要參與分子，在RA疾病進(jìn)程中起了重要作用[9]。Palmblad等[10]研究顯示，在CIA大鼠巨噬細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外間隙，HMGB1都有顯著性表達(dá)。RA動(dòng)物模型及RA患者炎性關(guān)節(jié)滑膜液中HMGB1表達(dá)水平均升高[11]。徐力等[8]研究結(jié)果顯示，活動(dòng)期RA患者血清HMGB1水平高于緩解期組和正常對(duì)照組，且與C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）呈正相關(guān)。在青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者中，疾病早發(fā)性和HMGB1水平升高是一致的[12]。進(jìn)一步的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1不僅與RA疾病的活動(dòng)度呈正相關(guān)，還與骨破壞關(guān)系密切，其在伴有骨破壞的RA患者中水平明顯升

高[13]。體外實(shí)驗(yàn)研究證明，HMGB1可對(duì)多種細(xì)胞產(chǎn)生作用。在破骨細(xì)胞生成過程中，HMGB1可由破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞產(chǎn)生并作用于本身刺激破骨細(xì)胞分化成熟[14]。HMGB1可刺激人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)HIF-1α和VEGF的表達(dá)及提高NF-κB和DNA結(jié)合活性。脂多糖聯(lián)合HMGB1能夠使滑膜成纖維細(xì)胞凋亡減少，TNF-α、IL-1β等促炎因子表達(dá)增多，NF-κB p65、MAPK p38和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路磷酸化水平升高，且促其向RA滑膜成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，增加釋放多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），如MMP-3、MMP-13，加重關(guān)節(jié)軟骨破壞[15]。HMGB1還可以促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)和激活[16]，SIRTI蛋白減少[17]，進(jìn)而導(dǎo)致血管增生，引起滑膜炎癥的發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在顯微鏡下給大鼠關(guān)節(jié)腔注射重組HMGB1蛋白后可引起關(guān)節(jié)輕中度滑膜炎癥，給膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型使用HMGB1抗體或重組HMGB1boxA蛋白干預(yù)后，滑膜炎癥有所緩解[18-19]，有力地說明了HMGB1在RA發(fā)病機(jī)制中的重要作用。

2 Treg細(xì)胞與RA

2.1 Treg細(xì)胞 Treg細(xì)胞是具有獨(dú)立功能的成熟T細(xì)胞亞群，Treg細(xì)胞以多種方式對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞過度活化，分泌細(xì)胞因子抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，抑制器官特異性自身免疫性疾病，以及在維持外周免疫功能穩(wěn)態(tài)及免疫耐受中發(fā)揮重要作用。Treg細(xì)胞依據(jù)細(xì)胞發(fā)育、特異性及作用機(jī)制分為天然Treg（nTreg）與獲得性Treg（iTreg）。天然Treg在胸腺發(fā)育成熟，以CD4+CD25+FoxP3+為特異性標(biāo)記。獲得性Treg在外周淋巴組織中產(chǎn)生，成熟T細(xì)胞受特異性抗原或免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）的刺激作用活化產(chǎn)生，Trl、Th3屬獲得性Treg。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有2個(gè)功能特性，免疫無能性和免疫抑制性。Treg對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞的抑制作用可以通過以下幾種途徑：細(xì)胞直接接觸機(jī)制、活化抗原提呈細(xì)胞以及細(xì)胞因子分泌方式。在體外Treg細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)CD4+CD25-T細(xì)胞的免疫抑制功能主要通過以下2條途徑[20]：分泌IL-10抑制T淋巴細(xì)胞增殖活性，促其由Th1向Th2方向分化。

2.2 Treg細(xì)胞與RA的相互關(guān)系 RA患者Treg細(xì)胞數(shù)量減少或功能下降，且嚴(yán)重RA患者輸注Treg細(xì)胞后，癥狀明顯改善，提示Treg細(xì)胞與RA病變相關(guān)。劉運(yùn)夏等[21]對(duì)RA患者外周血Th17及Treg細(xì)胞數(shù)量的Meta分析結(jié)果顯示，RA患者外周血中Th17細(xì)胞顯著增多，Treg細(xì)胞數(shù)量較正常人低。陳瑞林等[22]進(jìn)一步表明，RA患者Treg細(xì)胞數(shù)量減少或功能異常，且與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。Shalini等[23-24]通過對(duì)RA患者的血樣本和滑膜液樣本成對(duì)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫過程中IFN-γ、TNF-α、IL-10在滑膜液中的表達(dá)多于外周血中，滑膜液中Treg細(xì)胞表達(dá)FoxP3高達(dá)80%，F(xiàn)oxP3的表達(dá)與TNF-α呈負(fù)相關(guān)，提示TNF-α通過影響Treg細(xì)胞上FoxP3磷酸化及作用來破壞Treg細(xì)胞。該研究表明，RA患者滑膜液中的大量的Treg細(xì)胞是對(duì)滑膜微環(huán)境的炎癥反應(yīng)的應(yīng)答。Xu等[25]的臨床實(shí)驗(yàn)用艾拉莫德治療RA療效顯著，且檢測(cè)到艾拉莫德下調(diào)Th1、Th17型反應(yīng)，上調(diào)Treg細(xì)胞，治療期間Treg細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子都有所增加。

3 HMGB1對(duì)Treg的影響

在RA病變局部及淋巴結(jié)內(nèi)HMGB1高表達(dá)，許多研究探究了在這種特定環(huán)境下HMGB1的作用，均提示HMGB1能夠降低小鼠Treg細(xì)胞對(duì)CD4+CD25-T淋巴細(xì)胞的免疫抑制功能。Treg細(xì)胞經(jīng)HMGB1刺激后IL-10分泌量明顯下降，且呈時(shí)間和劑量依賴性[26]，HMGB1改變Treg細(xì)胞引起的脾T淋巴細(xì)胞免疫無能性，誘導(dǎo)其向Th1方向漂移，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生持續(xù)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[27]。Zhang等[20]研究同樣證實(shí)，HMGB1刺激后Treg細(xì)胞表達(dá)CTLA-4和Foxp3減少，IL-2、TNF-γ分泌增加，IL-4和IL-10分泌減少，對(duì)CD4+CD25-T淋巴細(xì)胞的增殖抑制作用減弱。Wang等[28]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)HMGB1刺激的Treg細(xì)胞，F(xiàn)oxp3表達(dá)呈時(shí)間劑量依賴性減少。Li等[29]研究發(fā)現(xiàn)，重組HMGB1蛋白下調(diào)Treg抗炎蛋白，上調(diào)CD4+CD25-T促炎蛋白。

3.1 HMGB1通過TLR2對(duì)Treg的調(diào)節(jié) TLR2表達(dá)于Treg細(xì)胞表面，HMGB1是其內(nèi)源性配體，二者結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB信號(hào)通道，發(fā)揮促炎效應(yīng)，參與調(diào)控Treg細(xì)胞活性。姚詠明等[30]通過大鼠膿毒血癥動(dòng)物模型研究顯示，嚴(yán)重腹腔感染后組織HMGB1可顯著促進(jìn)TLR2 mRNA表達(dá)，應(yīng)用HMGB1合成抑制劑干預(yù)有助于調(diào)節(jié)體內(nèi)致炎抗炎反應(yīng)平衡。

3.2 HMGB1通過TLR4對(duì)Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié) Treg

細(xì)胞表面TLR4表達(dá)水平可影響對(duì)致炎因子的識(shí)別，相關(guān)炎性通路的激活及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。姚詠明等[31]發(fā)現(xiàn)HMGB1能下調(diào)Treg表達(dá)TLR4及誘導(dǎo)CTL-4 FoxP3水平下調(diào)，減弱Treg的免疫抑制活性[32]。Wild等[33]發(fā)現(xiàn)，HMGB1通過TLR4受體直接抑制效應(yīng)性T細(xì)胞TNF-γ的釋放，并抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖。

3.3 HMGB1通過RAGE對(duì)Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié) 晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是第一個(gè)被證實(shí)的HMGB1受體，HMGB1/RAGE信號(hào)通路在維持免疫作用下骨骼穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[19]。胞外的HMGB1與RAGE結(jié)合后可活化NF-κB，加快炎癥細(xì)胞趨化、炎癥介質(zhì)的釋放，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞表面RAGE受體的表達(dá)高于效應(yīng)性T細(xì)胞，HMGB1能夠通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞遷移和延長(zhǎng)其生存來調(diào)節(jié)其生物功能。HMGB1通過作用于RAGE受體增加IL-10釋放，增強(qiáng)Treg細(xì)胞的抑制能力[33]。

4 結(jié) 語

RA作為一種自身免疫性疾病，免疫調(diào)節(jié)在其發(fā)病中起重要作用。HMGB1在RA病灶及血液中高表達(dá)，并通過與Treg細(xì)胞上RAGE和（或）TLR2和（或）TLR4受體作用，影響Treg細(xì)胞的分泌功能，減弱Treg細(xì)胞的免疫抑制作用，造成持續(xù)的炎癥反應(yīng)。因此RA中高表達(dá)的HMGB1可調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞而減弱機(jī)體的免疫抑制效應(yīng)，促進(jìn)RA的發(fā)展，但其深入的分子生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。了解HMGB1和Treg細(xì)胞之間的關(guān)系不但有助于明確RA的發(fā)病機(jī)制，也為RA的治療提供新的思路，新的診療靶點(diǎn)。

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收稿日期：2016-05-26；修回日期：2016-06-28