帕金森病癡呆的臨床特征及診治研究進展

鐘德芳

【摘要】 帕金森?。╬arkinson disease，PD）是一種臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要以老年為高發(fā)人群，中青年發(fā)病相對較為罕見。臨床病理研究證實帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病，但其致病的確切病因尚未明確。而帕金森病癡呆則不同于帕金森病，臨床表現(xiàn)可部分甚至全部類似帕金森病，帕金森病癡呆的臨床治療主要以藥物治療為主，提倡對癥綜合治療，即根據(jù)患者實際臨床癥狀選擇藥物應(yīng)用，本研究綜合近年來國內(nèi)外有關(guān)帕金森病癡呆臨床特征的研究以及診斷、治療進展展開總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】 帕金森癡呆； 臨床特征； 診治

中圖分類號 R74 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）7-0163-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.7.089

帕金森病是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常等，同時帕金森病還存在很多非運動癥狀，包括感覺異常、自主神經(jīng)功能失調(diào)、睡眠紊亂和神經(jīng)精神癥狀，神經(jīng)精神癥狀中的癡呆對患者、家庭和社會帶來一系列嚴重影響。我國現(xiàn)有的帕金森患者數(shù)約200萬，近年國外的研究發(fā)現(xiàn)，18.9%～36.0%新近診斷為PD的患者存在認知功能障礙[1-2]；每年約有10%的PD患者出現(xiàn)帕金森癡呆（PPD），最終發(fā)展為PPD者高達80%，故盡早識別、治療帕金森癡呆，對帕金森病患者愈后和生活有重要意義。

1 帕金森病的病理研究

帕金森病發(fā)病原因與年齡老化、環(huán)境、遺傳、氧化應(yīng)激等有關(guān)，PD的主要病理特點為黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元變性脫失和殘留神經(jīng)元胞漿中有路易小體（lewy body），同時腦內(nèi)路易小體病理變化會逐漸由黑質(zhì)紋狀體向大腦皮質(zhì)發(fā)展，多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏、乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進產(chǎn)生震顫、強直、運動減少等臨床癥狀，也是患者產(chǎn)生認知功能障礙的基礎(chǔ)。PD其他受累區(qū)包括腹側(cè)被蓋的多巴胺能神經(jīng)元、藍斑區(qū)的腎上腺素能神經(jīng)元、中縫核的5-羥色胺能神經(jīng)元及Meynert基底核的膽堿能神經(jīng)元，這些區(qū)域的乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺、氨基丁酸、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是導(dǎo)致PD患者非運動癥狀的基礎(chǔ)[3]。Caviness等[4]研究認為額葉皮層-基底節(jié)區(qū)-丘腦環(huán)路與認知有關(guān)，黒質(zhì)紋狀體可通過丘腦進行環(huán)路鏈接，多巴胺在認知過程中起主要作用。額葉多巴胺能神經(jīng)元受損導(dǎo)致執(zhí)行障礙，Meynert基底核的膽堿能神經(jīng)元減少導(dǎo)致膽堿能通路的損害、致記憶障礙，上行的單胺能系統(tǒng)（如去甲腎上腺素能和5-羥色胺能通路）損害導(dǎo)致注意障礙、抑郁等。PDD患者額葉、扣帶回、杏仁核和中央前回等部位存在特征性路易小體，路易小體的分布范圍和密度與認知障礙程度密切相關(guān)，PPD晚期病理改變又與阿爾茨海默病相同的神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[5]。

PDD患者大腦皮質(zhì)萎縮范圍相對PD無癡呆患者更廣泛，可累及額葉、顳葉、頂葉及枕葉，而枕葉的萎縮是PDD患者與非癡呆PD患者的鑒別特點[6]；質(zhì)子磁共振波普分析發(fā)現(xiàn)，與正常組比較PDD患者枕葉乳酸鹽/N-乙酰天冬氨酸鹽比值增加，提示帕金森病伴癡呆患者存在氧化能量代謝障礙；采用PET及SPECT對靜息狀態(tài)大腦代謝和血流灌注研究發(fā)現(xiàn)：PD伴認知功能障礙者頂枕葉交界區(qū)和顳葉皮質(zhì)葡萄糖攝取較PD非癡呆患者明顯減少。有研究顯示，行磁共振彌散加權(quán)檢查，PDD患者多處腦區(qū)包括額葉皮質(zhì)、胼胝體膝部、前中扣帶回、頂葉、顳葉皮質(zhì)FA值可見明顯降低，同時還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)小腦齒狀核損害[7]。

2 帕金森病的臨床表現(xiàn)

PDD患者的臨床特征是錐體外系癥狀體征、認知功能障礙、精神行為異常及自主神經(jīng)功能障礙。國外有研究顯示，年齡增長、晚期發(fā)病、病程、癥狀的嚴重程度、抑郁、幻覺以及記憶和語言功能受損都是PD患者發(fā)生癡呆的危險因素[8]。

靜止性震顫、肌張力增高、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常，黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的多巴胺功能障礙導(dǎo)致運動癥狀，也是導(dǎo)致患者執(zhí)行功能障礙的原因；同時患者活動受限，外出參加活動及與人交流的機會減少，可間接導(dǎo)致患者認知功能障礙。PDD患者的錐體外系癥狀與路易體癡呆的錐體外系癥狀有相似之處，均以姿勢障礙、步態(tài)異常等中軸癥狀更明顯，運動癥狀以靜止性震顫為主的PDD較PD非癡呆者相對少見。Locascio等[9]依據(jù)Hoeh&Yahr（H-Y）分級，發(fā)現(xiàn)運動障礙損害程度越重，認知功能障礙也越重。有研究顯示，PDD患者組UPDRSⅢ評分明顯高于非癡呆組，表明PDD患者運動障礙病情更為嚴重[10]。（1）認知功能障礙。PDD通常被認為皮質(zhì)下癡呆，主要表現(xiàn)為注意力下降和包括啟動、計劃、組織、有效的進行有目的活動等在內(nèi)的執(zhí)行功能障礙。患者在完成常規(guī)性任務(wù)時存在困難，特別是當任務(wù)需多個步驟且有一定次序時更加明顯，執(zhí)行障礙也是目前公認的PDD患者認知障礙的核心癥狀，如進行100連續(xù)減7測試、畫鐘實驗及連線測驗等檢查均可發(fā)現(xiàn)患者注意力、執(zhí)行能力下降。早期非遺忘型認知域損害較遺忘型認知域的損害更常見。PDD晚期認知障礙表現(xiàn)為混合性癡呆的特點，包括注意力、執(zhí)行能力、視空間能力、記憶力及語言等方面均有受損，與AD患者相比較，PDD患者為檢索型記憶障礙，即：可形成并貯存信息，但難以回憶，給予線索提示和再認有助于準確回答、提高回憶成績；而提示對AD患者無效[11]；PDD患者與記憶有關(guān)的視空間能力輕度障礙，但與記憶無關(guān)的視空間力明顯障礙；PDD患者的視空間能力、執(zhí)行功能等方面的損害重于AD患者[12]；語言方面，PDD患者主要表現(xiàn)為流暢性下降、語音低弱、理解和表達較好，而AD患者主要表現(xiàn)為失語或找詞困難等。也有研究顯示，PDD患者的認知損害以執(zhí)行障礙為主，亦存在命名損害，是一種伴有皮質(zhì)功能損害的、以額葉皮質(zhì)下功能障礙為特點的認知損害性疾病，語言的流暢性測驗與命名測驗在PDD患者的評估中有重要意義[13]。（2）精神行為異常?；颊叱０橛卸喾N精神行為癥狀，包括生動的視幻覺、錯覺、妄想、抑郁焦慮、情感淡漠、沖動控制障礙等，其中以視幻覺、錯覺及焦慮抑郁較多見。相關(guān)研究顯示，PD不伴認知功能障礙組、PD伴輕度認知功能障礙組及PDD組相比較，運動癥狀期后非運動癥狀的總個數(shù)以次明顯增多，其中增高較明顯的是幻覺，并且幻覺與認知障礙的出現(xiàn)及嚴重程度有關(guān)[14]。有超過70%的PDD患者有精神癥狀，其中輕度癡呆組PDD患者的精神癥狀的出現(xiàn)頻率及NPI分值明顯高于AD患者[12]。早期患者對幻覺有分辨能力，隨認知障礙損害加重這種分辨力也會喪失。（3）自主神經(jīng)功能障礙等非運動癥狀，Braak提出帕金森病分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期，在Ⅲ、Ⅳ期（運動障礙）前后均可出現(xiàn)非運動癥狀，常見癥狀有嗅覺缺失、便秘、體位性低血壓、不寧腿綜合征、睡眠障礙等，認知障礙嚴重的患者自主神經(jīng)功能障礙也越重。

3 診斷與治療

PDD診斷必須建立在確診帕金森病的基礎(chǔ)上，包括對帕金森病和癡呆的確定。根據(jù)2011年中華醫(yī)學(xué)會制定的PDD診斷治療指南，臨床診斷必備條件是：（1）按照英國腦庫PD診斷標準和2006年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)分會PD及運動障礙學(xué)組制定的PD診斷標準確診原發(fā)性PD；（2）在此基礎(chǔ)上，1年后隱匿出現(xiàn)緩慢進展的認知障礙，且此認知障礙足以影響患者的日常生活能力[15]。同時中華醫(yī)學(xué)會列出診斷的各種支持條件、不支持的診斷的條件，因PDD與DLB的認知障礙有較多重疊之處，目前還是根據(jù)“1年原則”，需明確兩組綜合征發(fā)生的時間聯(lián)系，同時需排除其他藥物等繼發(fā)性因素。1年的時間間隔沒有特別充分的依據(jù)，有專家支持以下觀點，如癡呆癥狀出現(xiàn)早且為疾病的突出癥狀，考慮為DLB；若認知障礙隨典型的帕金森病癥狀出現(xiàn)，并且逐漸加重，則考慮為PDD[16]。

因PDD患者病理、發(fā)病機制及診斷均以帕金森病為基礎(chǔ)，故治療以治療帕金森病為基礎(chǔ)，但仍遵守應(yīng)停用抗膽堿能藥物（苯海索）和金剛烷胺，并及早使用改善認知治療；多巴遞質(zhì)與認知障礙的聯(lián)系呈倒“U”型，多巴胺水平下降時補充DA能制劑對認知功能有改善作用，但多巴胺過量時卻損害認知功能[17]。針對認知障礙和癡呆的治療，可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，如利伐斯明、多奈哌齊、卡巴拉汀等，以及NMDA受體拮抗劑美金剛，其中利伐斯明的證據(jù)較為充分[18]。目前被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于PDD的藥物有卡巴拉汀，也有較多的研究者認為多奈哌齊對PDD有效；有學(xué)者總結(jié)近年的研究后認為，膽堿酯酶抑制劑對改善PDD患者整體功能、認知功能、行為障礙和日常生活能力等均有益處[19]。

PDD患者出現(xiàn)幻覺等精神癥狀時目前仍遵循逐漸停用苯海索、金剛烷胺、多巴受體激動劑及單胺氧化酶-B抑制劑，必要時可減少左旋多巴胺用量，但相關(guān)研究顯示，PD治療藥物中僅多巴胺受體激動劑培高利特與幻覺有顯著相關(guān)[20]。治療可選用非典型抗精神病藥物（氯氮平等），但部分抗精神病藥物可加重患者的錐體外系癥狀，遵循小劑量短療程原則[21]。目前PDD患者伴抑郁仍然推薦使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），也有研究提示普拉克索在PD治療中有抗抑郁作用、并且優(yōu)于經(jīng)典的抗抑郁藥物。

參考文獻

[1] Aarsland D，Ballard C，Walker Z，et al.Memantine in patients with Parkinsons disease dementia or dementia with Lewy bodies： a double-blind， placebo-controlled，multicentre trial[J].Lancet Neurol，2009，8（7）：613-618.

[2] Thomas A J，Burn D J，Rowan E N，et al.A comparison of theefficacy of donepezil in Parkinsons disease with dementia anddementia with Lewy bodies[J].Int J Geriatr Psychiatry，2005，20（10）：938-944.

[3]孫莉，余舒暢，張巍.帕金森病認知障礙的研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（19）：6004-6007.

[4] Caviness J N，Driver D E，Connor D J，et al.Deft-ning mild cognitive impairment in Parkinson s disease[J].MOV Disord，2007，22（9）：1272.

[5]陳曉春，葉欽勇.帕金森病癡呆的發(fā)病機制與治療[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2009，9（3）：221-223.

[6]譚玉燕，陳生弟.帕金森病癡呆的臨床特征及治療進展[J].中華神經(jīng)科雜志，2006，39（6）：413-414.

[7]張雷，范國光，武成華，等.伴發(fā)認知障礙帕金森病的彌散張量成像研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（20）：9059-9062.

[8] Mamikonyan E，Moberg P J，Siderowf A，et al.Mildcog nitive impairment is common in Parkinson s disease pa-tients with normal Mini.Mental State Examination（MMSE）scores[J].Parkinsonism Relat Disord，2009，15（3）：226.

[9] Locascio J J，Corkin S，Growdon J H.Relation between clinical characteristiccs of Parkinsons disease and cognitive decline[J].J ClinExp Neuropsychol，2003，25（1）：94-109.

[10]陳彤，王魯寧，王振福，等.帕金森病癡呆相關(guān)影響因素分析[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2009，9（5）：469-473.

[11]賈建平，王蔭華，蔡曉杰，等.中國癡呆與認知障礙診治指南（七）：照料咨詢及相關(guān)倫理[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（16）：1081-1083.

[12] Costa A，Peppe A，DellAgneUo G，et al.Dopamine and cognitive functioning in de novo subjects with Parkinsons disease：effects of pramipexole and pergolide on workingmemory[J].Neuropsychologia，2009，47（5）：1374.

[13]趙莘瑜，許予明，王海珍，等.非癡呆帕金森病患者輕度認知障礙與發(fā)病年齡和疾病階段的關(guān)系[J].鄭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2010，45（1）：84-87.

[14]孫莉，余舒揚，黃曦妍，等.帕金森病伴發(fā)認知障礙患者非運動癥狀特點的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（11）：4799-4805.

[15]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組.帕金森癡呆的診斷與治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44（9）：635-637.

[16]倪敬年，時晶，田金洲，等.路易體癡呆與帕金森病癡呆的臨床診斷和治療[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2012，4（10）：7-12.

[17]龔艷，劉春風(fēng).帕金森病癡呆的研究進展[J].中華神經(jīng)科雜志，2014，47（5）：341-343.

[18]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組.中國帕金森治療指南（第三版）[J].中華神經(jīng)科雜志，2014，47（6）：428-433.

[19] McKhann G M，Knopman D S，Chertkow H，et al.The diagnosisof dementia due to Alzheimers disease：Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer'sdisease[J].Alzheimers Dement，2011，7（3）：263-269.

[20]栗莉.帕金森病認知功能障礙的調(diào)查研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8（36）：143-145.

[21]吳剛，林瑋瑋，王長連.普拉克索治療帕金森病的臨床療效觀察[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7（5）：501-504.

（收稿日期：2015-11-15）