鋅α2糖蛋白與胰島素抵抗及脂肪因子表達關系的研究進展

郝露芳 張韶君

[摘要] 鋅α2糖蛋白（ZAG）在脂質代謝中起著重要作用，能夠促進脂肪分解利用，可減輕胰島素抵抗。已經(jīng)證明脂聯(lián)素、瘦素及腫瘤壞死因子α等在胰島素抵抗中起重要作用。因而研究ZAG在胰島素抵抗中與其他脂肪因子表達的關系可以進一步探索ZAG參與胰島素抵抗的發(fā)病機制，有助于為胰島素抵抗及與其相關的代謝綜合征的治療指明方向。

[關鍵詞] 鋅α2糖蛋白；胰島素抵抗；脂肪因子；瘦素；脂聯(lián)素

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）08-0165-04

鋅α2糖蛋白（ZAG）是血清中分離得到的一種可溶性糖蛋白[1，2]，從屬于MHC-Ⅰ[3]，是脂肪組織中成熟細胞產生和分泌的一種新的脂肪因子[4]。實驗證明，腫瘤能夠產生ZAG，而ZAG能夠減少酮體脂肪基因的表達[5]。前列腺癌[6]、膀胱癌[7]、乳腺癌[8]等癌癥惡病質患者血清中ZAGmRNA及ZAG的表達顯著升高，ZAG可作為前列腺癌潛在的生物學標記[9，10]。已經(jīng)證實ZAG基因敲除組小鼠體重顯著高于ZAG+/+組[11]，而且ZAG可以刺激ob/ob小鼠的脂肪酸氧化分解[12]。因此可知ZAG能夠強烈促進脂肪分解，使體重減輕。而體重減輕可以改善胰島素抵抗，目前研究已經(jīng)證明脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子在胰島素抵抗中的作用，那么ZAG與這些脂肪因子表達有什么相互影響？本文就ZAG與胰島素抵抗及其他重要脂肪因子的表達關系的研究進展進行論述。

1 ZAG與胰島素抵抗

2009年學者[13]對20名來自巴塞羅那的嚴重肥胖患者（BMI≥32 kg/m2）及10名正常人的空腹血清進行試驗，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清ZAG、瘦素及脂聯(lián)素，并通過Real-time PCR測定ZAGmRNA，通過western-blot測定ZAG蛋白的表達，結果顯示：肥胖者的血清ZAG表達低于正常人（P=0.002），肥胖者的脂肪組織及肝臟組織中ZAG的表達均低于正常人，且與BMI呈明顯負相關（P<0.01）。但并未得出胰島素與ZAG表達有相互影響的結論。

我國一項對2型糖尿病、糖耐量降低以及正常人血清ZAG和脂聯(lián)素等相關研究發(fā)現(xiàn)[14]：2型糖尿病和糖耐量減低的人群中血清ZAG與脂聯(lián)素水平均降低，血清ZAG水平與高密度脂蛋白膽固醇水平及脂聯(lián)素水平呈正相關（P<0.05），ZAG與體重指數(shù)、腰臀比、體脂百分比、舒張壓、甘油三酯、空腹血糖呈負相關，與2009年的巴塞羅那研究結果是一致的。不同的是，ZAG與空腹胰島素、HbA1C、HOMA-IR呈負相關。而且經(jīng)過多元分析[15]，ZAG水平獨立地與BMI、HOMA-IR及脂聯(lián)素有相關性，在2型糖尿病患者的脂肪組織中ZAG表達減少，患有多囊卵巢綜合征及低胰島素敏感的女性血清中ZAG水平明顯下降（P<0.01）。同時利拉魯肽治療12周后ZAG水平可顯著提高。亦有研究[16]發(fā)現(xiàn)，DPP-Ⅳ抑制劑西格列汀治療3個月后ZAG水平也明顯上升。但亦有研究發(fā)現(xiàn)[17]，2型糖尿病組ZAG與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關，但與空腹血糖濃度無相關性。

Mracek 等[18]對進行腹部手術的12名男性及14名女性的皮下脂肪及內臟脂肪進行脂肪細胞培養(yǎng)，用PCR測定ZAGmRNA，同時應用western-blot測定ZAG蛋白的表達，亦得出無論皮下脂肪組織還是內臟脂肪組織分泌的ZAG含量均與BMI呈負相關（皮下脂肪：P<0.05；內臟脂肪：P<0.01），同時ZAGmRNA的表達與血清胰島素濃度水平呈負相關（P<0.01）。

以上可以看出，ZAG可能參與了胰島素抵抗，但其機制如何尚不完全清楚，目前的研究只證實了以下猜想。

ZAG可抑制小鼠前脂肪細胞3T3-L1的分化，這種抑制作用可能是通過PPARγ、C/EBPα及脂肪合成酶的減少實現(xiàn)的[19]。已有研究證實[20-23]：ZAG促進脂質代謝主要通過β-AR刺激線粒體內膜的蛋白解偶聯(lián)增加能量消耗，增加骨骼肌葡萄糖轉運蛋白數(shù)量，刺激活化AMP蛋白激酶和乙酰COA羧化酶的活動來促進脂肪酸氧化和甘油釋放，并抑制脂肪生成通路中的所有幾個關鍵酶的活動。因其具有抗肥胖效果，我們相信其在增加胰島素敏感性方面有重要貢獻，但二者如何相互影響，需要進行更多研究來探索。

2 ZAG與脂肪因子表達關系的研究進展

2.1 ZAG與脂聯(lián)素

SBGS細胞有高分化為成熟脂肪細胞的能力，其功能與脂肪細胞相似[4]。在SBGS細胞分化為脂肪細胞前后分別用Real-time PCR測定ZAGmRNA的表達，發(fā)現(xiàn)在誘導分化后第1天ZAGmRNA即有表達，分別在第2天脂聯(lián)素開始表達[4]，那么ZAG是否促進了脂肪細胞對脂聯(lián)素的表達和分泌呢？研究證明：用羅格列酮處理人前脂肪細胞系SGBS系細胞，能使ZAGmRNA水平升高3倍，脂聯(lián)素mRNA水平升高2.6倍[24]。Bing[10]用同樣的方法測定脂聯(lián)素的表達增加2.5倍。Russell 等[20]發(fā)現(xiàn)，將KK/Ta、BALB/c小鼠的ZAG表達質粒轉染到小鼠前脂肪3T3-L1細胞中，發(fā)現(xiàn)其脂聯(lián)素mRNA表達上升2～3倍，可以推斷ZAG能夠促進脂聯(lián)素的合成和分泌。2型糖尿病患者使用西格列汀治療3個月后，ZAG水平與脂聯(lián)素水平均有顯著提高，且濃度與血糖和胰島素敏感性的改善呈正相關[16]。

另一項研究中顯示[25]：在小鼠3T3-L1脂肪細胞中，ZAG蛋白的過表達可使脂聯(lián)素的mRNA表達增加2～3倍。研究發(fā)現(xiàn)[18]無論皮下脂肪組織還是內臟脂肪組織表達的ZAGmRNA含量均與脂聯(lián)素mRNA呈正相關，重組ZAG可促進脂肪細胞釋放脂聯(lián)素。由此可以證明ZAG可以刺激脂聯(lián)素的釋放，但是其機制尚未明確。脂聯(lián)素可增加胰島素敏感性，而ZAG可使脂聯(lián)素表達升高。由此可見ZAG在增加胰島素敏感方面有重要作用，但具體機制及作用過程仍需進一步研究來證實。

2.2 ZAG與瘦素

在SBGS細胞分化為脂肪細胞前后分別用RT-PCR方法測定ZAGmRNA的表達，發(fā)現(xiàn)在誘導分化后第1天ZAGmRNA即有表達，第5天瘦素開始表達[4]，提示脂肪細胞表達瘦素滯后于ZAG 。肥胖的ob/ob小鼠皮下脂肪組織和附睪組織表達的ZAGmRNA均較瘦鼠減少（P<0.05），同時瘦素mRNA水平顯著升高[2]。研究表明[13]，血清ZAG與瘦素表達呈負相關（P=0.03），無論皮下脂肪組織還是內臟脂肪組織表達的ZAGmRNA與瘦素mRNA均呈負相關。同時證實在肥胖者中瘦素的表達高于正常人[13]，可能為負反饋機制使脂肪組織代謝增加，調節(jié)胰島素釋放和葡萄糖的吸收，而ZAG在肥胖和2型糖尿病者中表達是下降的，ZAG在肥胖和高胰島素血癥中表達下降。因此更證實ZAG參與了胰島素抵抗。

2.3 ZAG與TNF-α

Bing的研究中使用羅格列酮處理人前脂肪細胞系SGBS系細胞發(fā)現(xiàn)TNF-α可誘導ZAGmRNA表達減少，而且呈劑量依賴性，在高濃度TNF-α作用下ZAGmRNA表達可減少4倍，脂聯(lián)素mRNA表達可減少10倍，同時IL-6表達增加5倍。因此我們認為羅格列酮是影響ZAGmRNA表達的重要因素之一。

另一項研究顯示肥胖的ob/ob小鼠皮下脂肪組織和附睪組織中ZAGmRNA表達減少，同時TNF-α表達升高，大劑量的TNF-α可以使脂肪組織ZAG及脂聯(lián)素的表達減少，TNF-α減少脂肪細胞表達ZAG基因，而且這種抑制作用是緩慢的，同時有時間依賴性，在TNF-α處理24 h和48 h后最明顯[9，27]。Matarese等[28]的研究TNF-α處理72 h后ZAGmRNA水平下降5倍（P<0.01），脂聯(lián)素水平減少9倍（P<0.01），在處理48 h時ZAG釋放減少了10%，72 h時減少14%。學者認為由于ZAG產物減少，可能會使肥胖易感性的個體脂肪堆積加快[9]，這也印證了ZAG促進脂肪分解的說法。前已述及2型糖尿病患者西格列汀治療3個月后ZAG水平顯著提高，同時TNF-α水平顯著降低（P<0.05）[26]。

TNF-α在肥胖相關的炎癥反應中扮演了重要角色，以上這些結果也表明肥胖個體ZAG表達下降與TNF-α的作用有關，提示ZAG可能有抑制炎癥反應的作用，在肥胖和胰島素抵抗的發(fā)病機制中，ZAG可能是一種保護性的因子，通過其代償?shù)脑龈邔λ鼈兤鹁咀饔茫@兩種惡病質調節(jié)因子可能在脂質代謝中具有競爭作用[17]。因此我們認為TNF-α是影響ZAGmRNA表達的重要因素，但具體的機制仍需進一步研究并證實。

2.4 ZAG與IL-6

IL-6可以增加厭食感并有減重效果，能夠促進分解代謝，ZAG可以與不飽和脂肪酸結合，抑制攝食，高濃度IL-6可以增加甘油三酯和葡萄糖水平[29]，而ZAG水平與血糖濃度呈負相關[17]，研究證明用羅格列酮處理人前脂肪細胞系SGBS系細胞，IL-6表達降低4倍[4]，IL-6能抑制分化成熟的脂肪細胞中ZAG基因的表達[30]，IL-6及TNF-α可下調ZAG的表達[9]，但與Bing[10]的研究得出的IL-6對ZAGmRNA表達無影響的結論不符，因此需要更多的研究去探討ZAG與IL-6的關系。

TNF-α與IL-6均為炎癥因子，在免疫過程中也起到了重要作用，因此我們相信ZAG除了在對抗炎癥反應中起到一定作用，從而減輕胰島素抵抗。ZAG在免疫反應中也起到了重要作用。

綜上所述，肥胖和2型糖尿病發(fā)病機制有部分相同，其核心環(huán)節(jié)為胰島素抵抗。在此過程中，脂肪組織通過分泌多種脂肪因子參與此過程。鋅α2糖蛋白（ZAG）作為一個脂肪組織分泌重要的脂肪因子，可以促進脂肪分解，以上的研究結果均提示ZAG可能參與了脂肪因子表達的調節(jié)，因此深入探討ZAG在胰島素抵抗中的作用以及作用途徑，為將ZAG作為一個新的可能改善胰島素抵抗的靶因子提供依據(jù)。

肥胖癥及糖尿病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要慢性疾病。2型糖尿病及肥胖癥的中心環(huán)節(jié)為胰島素抵抗。因此深刻揭示關于胰島素抵抗的本質將有助于對糖尿病、肥胖癥及其他代謝相關疾病發(fā)病機制的進一步認識及制定新的合理防治措施，具有重大的現(xiàn)實意義。

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（收稿日期：2015-11-25）