205例慢性乙肝肝硬化患者合并腎功能受損的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素分析

周超 吳越

摘要：目的 探討慢性乙型肝炎病毒感染相關(guān)肝硬化患者的腎功能受損發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。方法 選取2013年6月～2015年6月于四川省人民醫(yī)院住院治療的18歲以上慢性乙肝肝硬化患者536例，應(yīng)用Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能分級(jí)，記錄所有患者的血肌酐并以臨床常用的兩種MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR，分析慢性乙肝肝硬化患者腎功能受損（eGFR<60ml/min/1.73 m2）的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。結(jié)果 肝硬化患者腎功能受損的發(fā)生率為7%左右，Child-Pugh B級(jí)肝硬化患者的腎功能受損發(fā)生率明顯高于A級(jí)，而C級(jí)的發(fā)生率顯著高于B級(jí)；年齡、血尿酸、Child-Pugh評(píng)分為腎功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 較大年齡、較高血尿酸水平、Child-Pugh分級(jí)較高級(jí)的慢性乙肝肝硬化患者，合并腎功能受損的幾率較高，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。

關(guān)鍵詞：乙肝病毒感染；肝硬化；腎功能受損；危險(xiǎn)因素

中圖分類號(hào)：R575 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

肝硬化是大部分慢性肝病（包括慢性病毒感染、酒精、自身免疫等）發(fā)展的終末階段，其中慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是我國(guó)肝硬化最常見(jiàn)的病因，近年來(lái)其病因構(gòu)成雖略有下降，但仍然高達(dá)60%左右[1]。WHO在2015年的主要健康問(wèn)題回顧中提到，中國(guó)約有9千萬(wàn)人患慢性乙型肝炎和1千萬(wàn)人患丙型肝炎，這占了全世界慢性病毒性肝炎病例的25%，如果不進(jìn)行治療，他們中的30%將發(fā)展為肝硬化和肝癌。HBV除了可導(dǎo)致肝臟損害外，還可以在包括腎臟在內(nèi)的多種肝外組織復(fù)制，以及通過(guò)免疫介導(dǎo)等機(jī)制累及腎臟。乙肝病毒相關(guān)性腎炎的發(fā)生率可達(dá)6.8%～20%[2]。因此HBV相關(guān)的肝硬化患者多合并腎功能異常[3]，當(dāng)多種機(jī)制共同作用誘導(dǎo)腎血管收縮、腎血流減少，腎臟的功能性損害會(huì)進(jìn)一步加劇腎小球?yàn)V過(guò)率下降，進(jìn)而導(dǎo)致肝腎綜合征的發(fā)生[4]。近年來(lái)，已有學(xué)者開(kāi)始關(guān)注慢性乙肝病毒感染對(duì)腎功能的影響，但對(duì)于慢性乙肝肝硬化患者的腎功能損害發(fā)生率及危險(xiǎn)因素研究尚不充分。四川地區(qū)的乙肝發(fā)病率高于全國(guó)水平，屬于乙肝高發(fā)地區(qū)。本研究回顧性分析了于四川省人民醫(yī)院住院治療的慢性HBV感染相關(guān)肝硬化患者的腎功能損害情況，旨在了解目標(biāo)人群腎功能受損的發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素，以期為其臨床防治提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料 收集2013年6月～2015年6月于四川省人民醫(yī)院住院治療的18歲以上慢性乙肝肝硬化患者（共536例）的住院資料。所有納入患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的慢性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并根據(jù)病史、癥狀、體征、腹部B超及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為肝硬化。為排除抗HBV藥物對(duì)腎功能的影響，所有納入患者既往均未接受任何抗HBV治療。最終符合本研究且相關(guān)資料完整者為205例。

1.2檢查項(xiàng)目及診斷標(biāo)準(zhǔn) 記錄所有入選病例的人口學(xué)資料（性別、年齡、民族、體重指數(shù)等）、既往病史（慢性腎臟病、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、高尿酸血癥）、用藥史（是否行抗HBV治療及治療時(shí)間、非甾體類抗炎藥及含馬兜鈴酸等中草藥應(yīng)用史）及家族史等內(nèi)容，并收集以下實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料。

1.2.1肝臟相關(guān)檢查 記錄所有患者入院時(shí)的肝功能、血HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBV-DNA、凝血酶原時(shí)間（PT）、腹水、肝性腦病等資料。根據(jù)Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)：5～6分為A級(jí)，7～9分為B級(jí)，≥10分為 C級(jí)。

1.2.2腎臟相關(guān)檢查 所有患者入院當(dāng)日或第2d清晨采血，檢查血常規(guī)、血肌酐、尿素氮。選用臨床最常用的2種預(yù)測(cè)方程計(jì)算eGFR：①M(fèi)DRD公式[6] eGFR=170×血肌酐-0.999×年齡-0.176×尿素氮-0.170×白蛋白0.318×（0.762女性）；②簡(jiǎn)化MDRD公式[7] eGFR=186.3×（Scr）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742女性）。上述公式中所用的單位：eGFR（mL/min/1.73 m2 ）、年齡（歲）、體重（kg）、血清Cr（mg/dL）、BUN（mg/dL）、Alb（g/dL）。將eGFR<60ml/min/1.73m2定義為腎功能受損。

1.2.3危險(xiǎn)因素相關(guān)檢查

1.2.3.1高血壓 住院期間測(cè)量3次血壓，以收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg為高血壓，或既往已明確診斷為高血壓正服用降壓藥物治療的患者。

1.2.3.2糖尿病 住院期間有糖尿病癥狀，并且隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或通過(guò)OGTT試驗(yàn)診斷為糖尿病，或既往已診斷為糖尿病正在降糖治療的患者。

1.2.3.3其他 記錄所有患者的血膽固醇、甘油三酯、尿酸。

1.3統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)；對(duì)腎功能受損的危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸，參與分析的變量包括性別、年齡、體重、高血壓、糖尿病、HBeAg、HBeAb、HBV-DNA、ALT、血總膽固醇水平、血甘油三酯、血尿酸水平等。P<0.05提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

本研究共收集慢性乙肝肝硬化患者536例，排除既往慢性腎損害病史患者；排除合并其它可致肝硬化的肝臟疾?。òň凭愿尾　⒆陨砻庖咝愿尾?、肝吸蟲病、合并其它肝炎病毒感染）患者；排除既往行抗HBV治療者；排除患者資料收納不全者，共205名患者納入分析。

2.1一般情況及臨床資料 本研究最終入選病例205例，其中男性180例，占87.80%；女性25例，占12.20%；男女比例為7.2：1。年齡在18～79歲（平均年齡49.14±12.75歲）。高血壓19例，患病率9.27%；糖尿病24例，患病率11.71%。對(duì)205名患者應(yīng)用Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，分布于Child-Pugh A 級(jí)、Child-Pugh B 級(jí)和Child- Pugh C 級(jí)的患者數(shù)分別為68（33.17%）、74（36.10%）和63（30.73%）例。不同Child-Pugh 分組的患者性別、年齡、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、甘油三酯、總膽固醇、HBV DNA、HBeAg狀態(tài)分布均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P≥0.05，表1）。

2.2 腎功能受損相關(guān)指標(biāo)

2.2.1 MDRD公式與簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算出的eGFR水平與不同Child-Pugh 分級(jí)的關(guān)系 經(jīng)兩種公式計(jì)算出來(lái)的eGFR水平在Child-Pugh A級(jí)組、Child-Pugh B級(jí)組、Child-Pugh C級(jí)組中均逐漸降低，其中Child-Pugh A級(jí)組與Child-Pugh C級(jí)組之間、Child-Pugh B級(jí)組與Child-Pugh C級(jí)組之間差異有顯著性（P<0.05），Child-Pugh A級(jí)組與Child-Pugh B級(jí)組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.2.2腎功能受損的發(fā)生率 將eGFR<60ml/min/1.73m2定義為腎功能受損。在納入的205例慢性乙肝肝硬化患者中，以MDRD公式計(jì)算eGFR，15例出現(xiàn)腎功能受損，腎功能受損發(fā)生率為7.32%（15/205）；以簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算eGFR，14例出現(xiàn)腎功能受損，腎功能受損發(fā)生率為6.83%（14/205）。

2.2.3不同Child-Pugh 分級(jí)的患者腎功能受損發(fā)生率 不同Child-Pugh 分級(jí)患者中腎功能受損發(fā)生率不同。以MDRD公式計(jì)算：Child- Pugh A 級(jí)為1.47%（1/68），Child- Pugh B 級(jí)為5.41%（4/74），Child-Pugh C級(jí)為15.87%（10/63），各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.686，P<0.001）。以簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算：Child- Pugh A 級(jí)為1.47%（1/68），Child- Pugh B 級(jí)為5.41%（4/74），Child-Pugh C級(jí)為14.29%（9/63），各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.574，P<0.001），見(jiàn)圖1。

圖1 不同Child- Pugh分級(jí)患者的eGFR分布圖

2.3腎功能受損相關(guān)的危險(xiǎn)因素 將年齡、性別、高血壓、糖尿病、血尿酸、HBV DNA、HBeAg陽(yáng)性、Child-Pugh分級(jí)納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果提示年齡（OR=1.054，P=0.001）、血尿酸（OR=1.009，P=0.000）、Child- Pugh分級(jí)（OR=3.254，P<0.001）與腎功能受損具有獨(dú)立相關(guān)性（表3）。

3討論

慢性乙肝肝硬化是由于慢性乙肝病毒感染，長(zhǎng)期反復(fù)損傷肝實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致肝細(xì)胞彌漫性炎癥、變性、壞死，引起肝臟纖維組織彌漫性增生和肝細(xì)胞再生，致使肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和重建，從而繼發(fā)廣泛纖維化伴結(jié)節(jié)形成的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，在慢性乙肝肝硬化患者中腎功能受損（eGFR≤60 ml/min/1.73 m2）的發(fā)生率約為7%，顯著高于普通人群（1.70%[8]），這提示了慢性乙肝肝硬化患者中，部分已開(kāi)始出現(xiàn)隱匿性的腎臟損傷。其累及腎臟的機(jī)制主要有三方面，一方面，HBV可在腎臟復(fù)制而發(fā)揮直接致病作用；另一方面，HBV可與血清抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，激活補(bǔ)體造成免疫損傷[9]；再一方面，伴隨著肝臟疾病進(jìn)展，患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，內(nèi)臟血管床擴(kuò)張，引起有效循環(huán)血容量減少，動(dòng)脈血壓降低，致使血管活性系統(tǒng)激活，導(dǎo)致腎血管收縮。此外腹腔內(nèi)高壓使腎血流減少，腎靜脈壓和腎血管阻力升高，從而導(dǎo)致腎小球和腎小管功能受損[10]。據(jù)報(bào)道，肝硬化患者腎功能受損的發(fā)生率可高達(dá)14～50%[11]。在疾病發(fā)生的早期，腎功能受損是功能性改變而非器質(zhì)性改變，主要表現(xiàn)為GFR的下降，此時(shí)若及早發(fā)現(xiàn)處理，可使腎功能逆轉(zhuǎn)。因此我們對(duì)于此類病人的腎功能水平，應(yīng)當(dāng)給予足夠的重視。

對(duì)于慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究[12，13]提示年齡、性別、血尿酸、血轉(zhuǎn)氨酶、高血壓、糖尿病等是CKD的相關(guān)危險(xiǎn)因素。本研究將年齡、性別、高血壓、糖尿病、血尿酸、HBVDNA、HBeAg陽(yáng)性、Child-Pugh分級(jí)納入分析，結(jié)果提示年齡、血尿酸、Child-Pugh分級(jí)是腎功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于高齡，合并高尿酸血癥，Child-Pugh分級(jí)高的慢性乙肝肝硬化患者，應(yīng)警惕腎功能受損的發(fā)生，在治療藥物選擇上應(yīng)注意選擇對(duì)腎功能影響小的藥物，同時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能。

我國(guó)現(xiàn)有的抗HBV藥物主要有干擾素類和核苷類，其中干擾素主要作用于細(xì)胞的干擾素受體，產(chǎn)生大量蛋白激酶，經(jīng)一系列生化過(guò)程實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒的抑制作用，但其僅能使20%～50%的慢性乙型肝炎患者的病情得到長(zhǎng)期緩解[14]，療效差強(qiáng)人意，因而限制了其應(yīng)用。與干擾素相比，核苷類藥物具有療效顯著、口服給藥、副作用小等優(yōu)勢(shì)，因而在臨床上廣泛使用。但是，所有的口服抗HBV藥物均通過(guò)腎臟排泄，因此在給予口服抗HBV藥物之前，應(yīng)評(píng)估患者的腎臟功能，并根據(jù)eGFR值選擇對(duì)腎功能影響小的核苷類藥物（如替比夫定），避免使用存在明顯腎毒性的藥物（如阿德福韋酯、替諾福韋酯）。

此外，本研究選擇了臨床常用的兩種MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR，二者的計(jì)算結(jié)果一致，提示Child-Pugh分級(jí)程度越高，eGFR水平越低。此結(jié)果為簡(jiǎn)化MDRD公式代替MDRD公式應(yīng)用于臨床提供了支持。

參考文獻(xiàn)：

[1]艾敏.2002例肝硬化病因及并發(fā)癥分析[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)， 2013.

[2]陳蘭.慢性HBV或HCV感染患者中慢性腎臟病的患病率及危險(xiǎn)因素研究[D].吉林：延邊大學(xué)， 2008.

[3]Gluhovschi C， Velciov S， Buzas R， et al. Is there any difference between the glomerular filtration rate of patients with chronic hepatitis B and C and patients with cirrhosis[J].Hepat Mon， 2013， 13（4）： e6789.

[4]郭蓮怡，劉沛.肝腎綜合征腎血管收縮機(jī)制的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2008，16（9）：982-986.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（1）：1-16.

[6]LEVEYAS， BOSCH JP， LEWISJB， et al.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine：a new prediction equation.Modification of Diet in Renal Disease Study Group[J].Ann Intern Med，1999，130（6）：461-470.

[7]LEVEYAS， GREENET，KUSEKJW，et al.A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine[J] .J Am SocNephrol，2000，11：A0828.

[8]Zhang LX，Wang F，Wang L， et al.Prevalence of chronic kidney disease in China：a cross-sectional survey[J].Lancet，2012，379（9818）：815-22.

[9]張麗萍，吳紅赤，李洋，等.乙肝相關(guān)性腎炎治療的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（11）：2182-2184，2145.

[10]彭阿平，朱萱.肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制及診治的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2015，23（9）：1440-1446.

[11]Russ KB， Stevens TM， Singal AK. Acute Kidney Injury in Patients with Cirrhosis[J]. J Clin Transl Hepatol，2015，3（3）：195-204.

[12] Weiner DE， Tighiouart H， Elsayed EF， et al. Uric acid and incident kidney disease in the community[J]. J Am Soc Nephrol，2008，19（6）：1204-1211.

[13]Chen N， Wang W， Huang Y， et al.Community-based study on CKD subjects and the associated risk factors[J]. Nephrol Dial Transplant，2009，24（7）：2117-2123.

[14]鐘敬波.抗乙肝病毒核苷類藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)， 2007，7（11）：2114-2133.編輯/申磊