宮腔內(nèi)人工授精應(yīng)用低劑量來曲唑及

邢冠琳 王芳

【摘要】目的：對(duì)632周期宮腔內(nèi)人工授精（IUI）助孕中進(jìn)行克羅米芬（CC）和來曲唑（LE）促排卵治療患者結(jié)局進(jìn)行分析，了解不同促排卵藥物對(duì)IUI結(jié)局影響。方法：將排卵障礙患者分為CC組及來曲唑組，CC劑量50 mg/d，來曲唑劑量2.5 mg/d，用藥天數(shù)均為5 d，自然周期排卵正常者為對(duì)照組。結(jié)果：CC組、來曲唑組、對(duì)照組女方年齡、男方年齡、不孕年限、BMI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。CC組內(nèi)膜厚度低于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），來曲唑組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組自然排卵比率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），對(duì)照組自然排卵率最高，CC組自然排卵率最低。三組授精日前向運(yùn)動(dòng)精子比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。三組的妊娠率分別為11.4%、14.8%、12.5%，流產(chǎn)率分別為10.0%、8.0%、11.1%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：低劑量的CC及來曲唑治療排卵障礙患者均可獲得與自然周期相似的妊娠結(jié)局，但來曲唑組的自然排卵率、內(nèi)膜厚度、妊娠率相對(duì)更高。

【關(guān)鍵詞】 宮腔內(nèi)人工授精； 來曲唑； 克羅米芬

Analysis of Outcome of Lower Dose Letrozole and Clomiphene Citrate in Intrauterine Insemination/XING Guan-lin，WANG Fang.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：012-015

【Abstract】 Objective：To investigate the impact of 632 patients outcome who using CC or Letrozole to controll ovarian hyperstimulation in intrauterine insemination.Method：Ovulation obstructive patients were divided into the CC group and the Letrozole group.The dose of CC group was 50 mg/d and the Letrozole group was 2.5 mg/d，natural ovulation patients were in control group，all medicine for 5 days.Result：The female age，the male age，the infertility fixed number of year，BMI in CC group，Letrozole group and control group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The endometrium thickness of CC group was thinner than the other two groups，the differences were statistically significant（P<0.05），Letrozole group and control group had no statistical difference（P>0.05）.The natural ovulation rate had significant statistical differences（P<0.01），the CC group was lowest and the control group was highest.The movement of sperm of fertilization in the three groups had no statistical difference（P>0.05）.The pregnant rate in three groups were 11.4%，14.8%，12.5% respectively，and the abortion rate were 10.0%，8.0%，11.1%，the differences were no statistically significant（P>0.05）.Conclusion：There are similar pregnant outcome using lower dose CC and Letrozole， but Letrozole group natrual ovulation rate，endometrium thickness and pregnant rate are higher than the CC group.

【Key words】 Intrauterine insemination； Letrozole； Clomiphene

First-authors address：Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Luoyang 471000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.004

目前宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）在不孕癥患者中的應(yīng)用較廣泛，對(duì)于月經(jīng)周期規(guī)律、既往排卵正?；颊邇H需進(jìn)行卵泡監(jiān)測(cè)即可，但對(duì)于排卵障礙患者，尤其是多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者需應(yīng)用促排卵藥物進(jìn)行治療，克羅米芬（clomiphene citrate，CC）和來曲唑均可用于促排卵治療，兩者對(duì)于IUI結(jié)局的影響如何，是臨床上關(guān)注的問題。本研究選取本院生殖醫(yī)學(xué)科2013年1月-2015年6月行IUI助孕中進(jìn)行低劑量CC和來曲唑促排卵治療患者結(jié)局進(jìn)行分析，旨在研究?jī)烧邔?duì)IUI結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取筆者所在醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科2013年1月-2015年6月行第一周期IUI助孕患者632例，年齡21～42歲，女方均進(jìn)行輸卵管造影排除盆腔輸卵管因素性不孕，并排除子宮內(nèi)膜異位癥及既往盆腔手術(shù)患者。在行IUI助孕前，女方均進(jìn)行2～3周期自然周期卵泡監(jiān)測(cè)，了解其排卵情況。男方為少弱精子癥或精液檢查正常者，除外男方逆行射精。根據(jù)女方既往監(jiān)測(cè)排卵情況，將診斷為排卵障礙的患者根據(jù)用藥不同分為CC組及來曲唑組，CC組176例患者，年齡22～40歲，平均（29.4±4.43）歲；來曲唑組169例患者，年齡20～41歲，平均（29.6±4.12）歲。本研究中患者均為單純應(yīng)用CC（枸櫞酸氯米粉片，塞浦路斯高特制藥廠）或來曲唑（來曲唑片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），CC劑量為50 mg/d，來曲唑劑量為2.5 mg/d，用藥天數(shù)均為5 d，同時(shí)排除后期應(yīng)用人絕經(jīng)期尿促性腺激素（hMG）患者。自然周期排卵正常不使用促排卵藥物者為對(duì)照組，287例患者，年齡22～42歲，平均（30.2±4.23）歲。CC組、來曲唑組、對(duì)照組周期數(shù)分別為176、169、287，三組在女方年齡、男方年齡、不孕年限，BMI等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 三組一般情況比較

組別 周期

（個(gè)） 女方年齡（歲） 男方年齡（歲） 不孕年限（年） BMI

（kg/m2）

CC組（n=176） 176 29.4±4.43 31.4±5.19 2.6±1.72 22.9±3.38

來曲唑組（n=169） 169 29.6±4.12 31.4±5.13 2.8±1.89 22.8±3.69

對(duì)照組（n=287） 287 30.2±4.23 31.8±4.88 2.5±1.62 22.0±3.48

P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

1.2 監(jiān)測(cè)排卵及促排卵治療 既往排卵正常者采用自然周期，月經(jīng)周期28～30 d患者月經(jīng)第10天開始陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，卵泡發(fā)育至14 mm，每日早晚測(cè)尿LH，并每日行陰道B超監(jiān)測(cè)，若卵泡至18 mm，B超監(jiān)測(cè)已排卵，立即安排行人工授精，若卵泡至18 mm未排卵且尿LH陽性則第2天行IUI；若LH陰性，注射絨毛膜促性腺激素（hCG，麗珠制藥公司）1萬U，第2天行IUI。排卵障礙或PCOS患者，于月經(jīng)第5天口服枸櫞酸氯米粉片50 mg或來曲唑片2.5 mg，用藥5 d后陰道B超檢查，若有卵泡發(fā)育，繼續(xù)監(jiān)測(cè)同自然周期，若卵泡至18 mm，尿LH陰性，注射hCG 1萬U后第2 天行人工授精。所有患者排卵日均記錄內(nèi)膜厚度。

1.3 人工授精手術(shù) 人工授精當(dāng)日，再次陰道B超檢查了解有無排卵，男方取精后，0.5 h觀察有無液化，應(yīng)用密度梯度離心方法分離精液，同時(shí)記錄分離前后精液濃度及活率。女方采用截石位，躺于婦科檢查床上，嚴(yán)格消毒鋪巾后，用人工授精管（COOK，COOK公司）吸取分離后的精液0.5 mL，輕輕送入宮腔，1 min內(nèi)慢慢注入宮腔。手術(shù)后患者休息0.5 h后離開。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組內(nèi)膜厚度、自然排卵率及授精當(dāng)日男方精液質(zhì)量比較 CC組、來曲唑組、對(duì)照組排卵日內(nèi)膜分別為（7.2±2.03）、（9.1±2.58） cm和（9.2±2.75） cm，CC組內(nèi)膜厚度低于其他兩組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但來曲唑組與自然周期組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組自然排卵比率分別為12.5%、35.3%和61.0%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），對(duì)照組自然排卵率最高，CC組自然排卵率最低，87.5%患者需應(yīng)用hCG促使卵泡排卵，來曲唑組相比對(duì)照組仍有64.7%患者需應(yīng)用hCG促使排卵。三組授精日前向運(yùn)動(dòng)精子比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 三組內(nèi)膜厚度、自然排卵率及授精當(dāng)日男方精液質(zhì)量比較

組別 周期（個(gè)） 排卵日內(nèi)膜（cm） 自然排卵

例（%） 前向運(yùn)動(dòng)精子（×106）

CC組（n=176） 176 7.2±2.03* 22（12.5）*△ 31.8±1.54

來曲唑組（n=169） 169 9.1±2.58 58（35.3）* 30.5±1.62

對(duì)照組（n=287） 287 9.2±2.75 175（61.0） 31.4±1.67

*與對(duì)照組比較，P<0.05；△與來曲唑組比較，P<0.05

2.2 三組妊娠結(jié)局比較 來曲唑組生化妊娠率、臨床妊娠率均高于其他兩組，流產(chǎn)率低于其他兩組，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 三組妊娠結(jié)局比較

組別 周期（個(gè)） 生化妊娠

例（%） 臨床妊娠

例（%） 流產(chǎn)

例（%）

CC組（n=176） 176 22（12.5） 20（11.4） 2（10.0）

來曲唑組（n=169） 169 26（15.4） 25（14.8） 2（8.0）

對(duì)照組（n=287） 287 42（14.6） 36（12.5） 4（11.1）

>0.05 >0.05 >0.05

3 討論

有研究報(bào)道腹腔鏡下輸卵管切除可降低卵巢功能[1]，而子宮內(nèi)膜異位患者盡管年齡較輕，卵巢功能減退患者已占較高比率[2]，卵巢功能下降將降低妊娠幾率，因此在本研究中排除既往存在盆腔輸卵管因素、盆腔手術(shù)及子宮內(nèi)膜異位患者。

克羅米芬（CC）是目前世界衛(wèi)生組織推薦的一線促排卵藥物。其與內(nèi)源性雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，干擾雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)黃體生成激素與促卵泡生成激素的分泌，從而促使卵泡發(fā)育[3]；隨著卵泡發(fā)育雌激素分泌增多，通過正反饋?zhàn)饔?，使促性腺激素釋放并達(dá)到排卵前峰值，最后誘發(fā)排卵。CC可能通過對(duì)宮頸粘液及子宮內(nèi)膜的作用而降低妊娠率，增加流產(chǎn)率[4]。來曲唑是第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，能抑制芳香化酶活性，最終降低血漿中雌激素含量[5]，通常用于乳腺癌等雌激素依賴性腫瘤的治療。Mitwally等[6]首次應(yīng)用對(duì)其氯米芬無反應(yīng)的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者進(jìn)行促排卵治療并取得了良好的效果。

在本研究中，來曲唑組內(nèi)膜較CC組厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與自然周期組比較無明顯差異（P>0.05）。來曲唑半衰期短，通過抑制外周雌激素的產(chǎn)生而起作用，對(duì)宮頸黏液性狀及子宮內(nèi)膜影響較小[7-8]。CC組自然排卵率（12.5%）相比其他兩組最低，較多數(shù)需注射絨毛膜促性腺激素后排卵，由于占據(jù)了腦部雌激素受體，進(jìn)而能夠有效降低機(jī)體內(nèi)雌激素對(duì)下丘腦形式負(fù)反饋?zhàn)饔肹9-10]，最終使自然排卵率顯著降低，多需注射絨毛膜促性腺激素促進(jìn)排卵，而來曲唑的自然排卵率則明顯增加，達(dá)到35.3%，但仍有超過一半患者需注射HCG促進(jìn)排卵。此外，CC組妊娠率較其他兩組有所降低，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與其他研究結(jié)果相同[11-13]。但CC組流產(chǎn)率并未增加，考慮是由于CC應(yīng)用絨毛膜促性腺激素促排卵及排卵后黃體支持，降低了流產(chǎn)的發(fā)生，過去有研究也證實(shí)了這點(diǎn)[14-15]。

曾有研究顯示，提高來曲唑用藥劑量能獲得更多的優(yōu)勢(shì)卵泡，取得更高的成功率[16]。但本研究中來曲唑的應(yīng)用均為2.5 mg/d，仍得到14.8%的臨床妊娠率，說明低劑量來曲唑的應(yīng)用對(duì)排卵障礙患者仍然是有效的治療。有研究顯示來曲唑可避免多個(gè)卵泡發(fā)育，不易導(dǎo)致多胎妊娠或嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）[5，17]。來曲唑（LE）作為抗乳腺癌藥物，促排卵的安全性目前存在爭(zhēng)議。也有研究認(rèn)為L(zhǎng)E的半衰期較短，在胚胎著床前藥物已經(jīng)從體內(nèi)清除干凈，致畸的可能性不大[18]。李怡梅[19]研究顯示來曲唑促排卵與傳統(tǒng)CC促排卵相比可有效提高臨床妊娠率，在相同促排卵效果下LE在預(yù)防自然流產(chǎn)及多胎妊娠方面優(yōu)于CC。本研究中來曲唑組生化妊娠率、妊娠率高于其他兩組，流產(chǎn)率低于其它兩組，與李怡梅研究結(jié)果較一致，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，低劑量的CC及來曲唑聯(lián)合絨毛膜促性腺激素治療排卵障礙患者均可獲得與自然周期相似的妊娠結(jié)局，但來曲唑的自然排卵率、內(nèi)膜厚度、妊娠率相對(duì)更高，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015-10-08） （本文編輯：蔡元元）