血清CTX—Ⅱ、COMP在關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎前后變化及臨床意義

鄒信明　占衛(wèi)兵　范乃人

【摘要】 目的：探討關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）對(duì)血清CTX-Ⅱ、COMP的影響，對(duì)比術(shù)前術(shù)后血清CTX-Ⅱ、COMP含量以了解患者術(shù)后膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)情況。方法：選取2013年1月-2015年6月本院行關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)的膝骨關(guān)節(jié)炎患者60例，根據(jù)ICRS分級(jí)方法按病情分為Ⅰ級(jí)組18例、Ⅱ級(jí)組23例、Ⅲ級(jí)組11例、Ⅳ級(jí)組8例。用ELISA法測(cè)定患者術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月血清CTX-Ⅱ和COMP含量，采用WOMAC評(píng)分評(píng)價(jià)患者術(shù)前術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能。結(jié)果：不同分級(jí)患者關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月WOMAC評(píng)分均較術(shù)前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），各組患者術(shù)后1周血清CTX-Ⅱ和COMP含量與術(shù)前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且各分級(jí)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量于術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月較術(shù)前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。軟骨損傷程度Ⅳ級(jí)患者術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月的WOMAC總評(píng)分、血清CTX-Ⅱ、COMP含量均顯著高于其他分級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：膝骨關(guān)節(jié)炎患者的血清CTX-Ⅱ、COMP可作為關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，有助于對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

【關(guān)鍵詞】 Ⅱ型膠原羧基端端肽； 骨寡聚基質(zhì)蛋白； 軟骨修復(fù)； 膝骨關(guān)節(jié)炎； 關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)

The Variation and Clinical Significance of Serum CTX-Ⅱ and COMP in Knee Osteoarthritis Patients before and after Treatment with Arthroscopic Debridement/ZOU Xin-ming，ZHAN Wei-bing，F(xiàn)AN Nai-ren.//Medical Innovation of China，2016，13（09）：013-017

【Abstract】 Objective：To study the influence on serum CTX-Ⅱ and COMP of arthroscopic debridement in the treatment of knee osteoarthritis patients，and to evaluate the joint cartilage repairing progress via comparing the level of serum CTX-Ⅱ and COMP before and after operation.Method：Sixty patients with knee osteoarthritis who underwent arthroscopic debridement in our hospital from January 2013 to June 2015 were selected，they were divided into the four groups according to the ICRS grade，which includes 18 patients in the grade Ⅰ group，

23 patients in the grade Ⅱ group，11 patents in the grade Ⅲ group and 8 patients in the grade Ⅳ group.The serum CTX-Ⅱ and COMP of all patients were detected by ELISA before arthroscopic debridement operation and at

1 week，1 month and 3 months after the operation.Patients knee functions were evaluated by measurements of WOMAC score at the same time.Result：The WOMAC scores of patients in different groups all decreased at

1 week，1 month and 3 months after the operation than before operation，the differences were statistically significant（P<0.01）.One week after the operation，the serum CTX-Ⅱ and COMP of all groups had no significant differences with either which before the operation or which between different groups（P>0.05）.Compared with before operation，the serum CTX-Ⅱ and COMP of all four groups were significantly decreased at 1 month and 3 months after the operation，the differences were statistically significant（P<0.05）.The grade Ⅳ patients WOMAC scores，serum CTX-Ⅱ and COMP at 1 month and 3 months after the operation were significantly higher than the other groups，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The serum CTX-Ⅱ and COMP of knee osteoarthritis patients can be used as an evaluation indicator for the knee joint cartilage repairing progress and contribute，is conducive to assess the prognosis of knee osteoarthritis after treatment.

【Key words】 CTX-Ⅱ； COMP； Cartilage repairing； Knee osteoarthritis； Arthroscopic debridement

First-authors address：Yangchun Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yangchun 529600，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.09.004

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是中老年人的常見(jiàn)病和多發(fā)病，軟骨進(jìn)行性破壞是其主要病理特征。在所研究的生物標(biāo)志物中，Ⅱ型膠原羧基端端肽（C-terminal crosslinking telopeptide of type Ⅱ collagen，CTX-Ⅱ）是近年來(lái)研究熱點(diǎn)，可反映膝關(guān)節(jié)軟骨損傷，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷程度評(píng)估具有特異性[1]。另一類非膠原蛋白，骨寡聚基質(zhì)蛋白（Cartilage oligomeric matrix protein，COMP），可結(jié)合Ⅱ型膠原纖維，穩(wěn)定關(guān)節(jié)軟骨的膠原-纖維網(wǎng)絡(luò)，是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的一種大分子[2]，與膝關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度相關(guān)。關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)可改善早、中期膝骨關(guān)節(jié)炎患者癥狀，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變[3]。但清理術(shù)后對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)情況的評(píng)估研究較少，本研究通過(guò)檢測(cè)患者膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)段血清CTX-Ⅱ、COMP含量及關(guān)節(jié)功能評(píng)分，嘗試從生物標(biāo)志物角度了解清理術(shù)后關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月-2015年6月在本院住院的膝骨關(guān)節(jié)炎患者60例，其中男17例，女43例，平均年齡（48.76±5.67）歲，均行單側(cè)膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療，采用國(guó)際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì)（international cartilage repair society，ICRS）分級(jí)方法（Ⅰ級(jí)：淺表病變、裂隙和裂縫、軟化；Ⅱ級(jí)：磨損，病變向下延伸，但小于50%的軟骨深度；Ⅲ級(jí)：磨損，病變向下延伸大于50%的軟骨深度，甚至到鈣化層；Ⅳ級(jí)：缺損已到軟骨下骨）進(jìn)行分級(jí)[4]，其中Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)8例，依照不同分級(jí)將患者分為四組。四組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均獲得有效隨訪。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨性關(guān)節(jié)炎患者。所有骨關(guān)節(jié)炎患者均采用骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）為診斷標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線片（站立或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；③關(guān)節(jié)液（至少2次）清亮、黏稠，WBC<2000個(gè)/mL；④中老年患者（≥40歲）；⑤晨僵≤3 min；⑥活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音感[5]；（2）治療上采取關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）感染性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等患者；（2）由膝關(guān)節(jié)外傷引起軟骨損傷的患者；（3）術(shù)前評(píng)估不能手術(shù)患者；（4）治療過(guò)程中接受其他方法治療者及未完成整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程患者。

1.3 治療方法 關(guān)節(jié)鏡下清理手術(shù)：患者平臥屈膝位。連續(xù)硬膜外麻醉。大腿根部上充氣止血帶，按膝部手術(shù)消毒鋪防水鋪巾，抬高后予驅(qū)血止血帶充氣，采用膝前內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)入路。在關(guān)節(jié)鏡下依次檢查髕上囊、髕股關(guān)節(jié)、內(nèi)側(cè)間隙、髁間窩、外側(cè)間隙、后外側(cè)間隙、后內(nèi)側(cè)間隙等，檢查與治療同時(shí)進(jìn)行，主要檢查膝關(guān)節(jié)軟骨退變程度、半月板退化及損傷、滑膜增生及炎性程度、游離體、骨贅形成及部位。在關(guān)節(jié)鏡下酌情行軟骨刨削成型，對(duì)于缺損已到軟骨下骨的予以微骨折處理，增生滑膜刨削，去除關(guān)節(jié)內(nèi)游離體、切除變性滑膜皺襞，切除破裂半月板或半月板成型，從而消除妨礙膝關(guān)節(jié)活動(dòng)的機(jī)械因素，去除關(guān)節(jié)內(nèi)不穩(wěn)定的骨刺。術(shù)畢，縫合傷口，紗布、繃帶自腳踝至大腿加壓包扎。術(shù)后第2天即開(kāi)始行主動(dòng)被動(dòng)功能鍛煉。患者每日運(yùn)用CPM機(jī)持續(xù)被動(dòng)活動(dòng)膝關(guān)節(jié)，2次/d，1 h/次；另外患者每天在床上行股四頭肌鍛煉，3次/d，每次主動(dòng)鍛煉30次?；颊咝栊兄鲃?dòng)被動(dòng)功能鍛煉7 d。7 d后下地負(fù)重行走。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分：采用WOMAC評(píng)分對(duì)所有患者手術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月進(jìn)行評(píng)估，記錄膝關(guān)節(jié)功能、活動(dòng)度、疼痛情況以及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況。（2）血清CTX-Ⅱ和COMP含量測(cè)定：于術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月、

3個(gè)月靜脈采血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）測(cè)定患者體內(nèi)CTX-Ⅱ和COMP含量，試劑盒由武漢優(yōu)爾生生物制品公司提供，測(cè)定步驟依試劑盒說(shuō)明檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)和方差分析，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者手術(shù)前后WOMAC評(píng)分比較 不同ICRS分級(jí)患者術(shù)前評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），Ⅳ級(jí)患者WOMAC評(píng)分最高，為（52.75±8.53）分。不同分級(jí)的患者于術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月的膝關(guān)節(jié)功能WOMAC評(píng)分較術(shù)前均明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不同分級(jí)的患者術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月的膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分中，Ⅳ級(jí)患者均為最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但各分級(jí)患者術(shù)后1周的膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.234），見(jiàn)表1。

2.2 四組患者手術(shù)前后血清CTX-Ⅱ比較 不同分級(jí)患者術(shù)前血清CTX-Ⅱ比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其中Ⅳ級(jí)患者血清CTX-Ⅱ含量最高，為（1114.13±116.51）pg/mL。但不同分級(jí)患者術(shù)后1周的血清CTX-Ⅱ含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），四組患者術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月的血清CTX-Ⅱ比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），四組患者術(shù)后3個(gè)月的血清CTX-Ⅱ較術(shù)前均有不同程度下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），Ⅳ級(jí)患者血清CTX-Ⅱ含量仍最高，為（828.12±122.15）pg/mL，見(jiàn)表2。

2.3 四組患者手術(shù)前后血清COMP含量比較 術(shù)前Ⅳ級(jí)組患者血清COMP含量高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。不同組別患者術(shù)后1周血清COMP含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），各組患者術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月的血清COMP含量較術(shù)前均有不同程度下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），Ⅳ級(jí)患者血清COMP含量均為最高，分別為（459.13±69.18）pg/mL和（422.63±64.94）pg/mL，見(jiàn)表3。

3 討論

軟骨在超負(fù)荷情況下變薄和破裂是膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨的病理改變[6]。其中，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞功能改變和Ⅱ型膠原總量的丟失是軟骨退變的主要原因[7-8]。對(duì)于軟骨退變程度往往難以評(píng)估，關(guān)節(jié)鏡檢查可在直視下了解軟骨破壞，但是創(chuàng)傷較大。軟骨細(xì)胞的生物標(biāo)記物已經(jīng)被認(rèn)為與軟骨破壞情況相關(guān)。軟骨破壞后軟骨基質(zhì)成分流失，代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液當(dāng)中導(dǎo)致血清CTX-Ⅱ和COMP含量升高[9]。因此，本研究在關(guān)節(jié)鏡清理治療膝關(guān)節(jié)炎后，通過(guò)檢測(cè)患者血清CTX-Ⅱ和COMP含量與膝關(guān)節(jié)功能的綜合評(píng)估，了解其關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)情況及預(yù)后情況。

本研究中分別于術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月檢測(cè)患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量，結(jié)果顯示其血清CTX-Ⅱ、COMP含量與膝關(guān)節(jié)軟骨破壞程度級(jí)別相關(guān)，術(shù)中關(guān)節(jié)鏡下評(píng)估為Ⅳ級(jí)患者，術(shù)前血清CTX-Ⅱ、COMP含量均高于其他組別。但是術(shù)后1周的評(píng)估當(dāng)中，無(wú)論是血清CTX-Ⅱ或COMP含量，四組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能因?yàn)镃TX-Ⅱ、COMP含量不但與軟骨有關(guān)，滑膜細(xì)胞也可分泌[10]，同時(shí)關(guān)節(jié)鏡清理手術(shù)本身對(duì)關(guān)節(jié)軟骨、滑膜的清理修整可導(dǎo)致CTX-Ⅱ、COMP釋放入血液。術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月之間患者血清CTX-Ⅱ、

COMP含量較為平穩(wěn)，四組不同級(jí)別患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量均較術(shù)前降低，同時(shí)關(guān)節(jié)功能改善，顯示關(guān)節(jié)清理術(shù)后，因關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)軟骨、半月板、滑膜、游離體、骨贅得到清理修整，關(guān)節(jié)從結(jié)構(gòu)和內(nèi)環(huán)境均獲得改善，關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)可對(duì)早中期的關(guān)節(jié)炎、分級(jí)較低的患者起到消腫、止痛及改善關(guān)節(jié)功能的作用，使軟骨退變延緩[11]，因此患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量均較術(shù)前降低，但高于Tang等[12] 研究中正常人血清CTX-Ⅱ、COMP含量。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)顯示，關(guān)節(jié)功能WOMAC評(píng)分情況與血清CTX-Ⅱ、COMP含量趨勢(shì)相接近，在一定程度上表明，血清CTX-Ⅱ、COMP含量與膝關(guān)節(jié)功能相關(guān)。因不同級(jí)別軟骨損傷患者術(shù)后軟骨修復(fù)情況的差異性[13]，研究數(shù)據(jù)顯示術(shù)后不同級(jí)別患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量也有明顯差異，Ⅳ級(jí)組無(wú)論是關(guān)節(jié)功能的WOMAC評(píng)分或術(shù)后血清CTX-Ⅱ、COMP含量均提示其關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)情況較差。

本研究中不同損傷級(jí)別組WOMAC評(píng)分和血清CTX-Ⅱ、COMP含量數(shù)據(jù)趨勢(shì)的變化基本一致，可以提示生物標(biāo)記物CTX-Ⅱ和COMP與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的病情嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)CTX-Ⅱ和COMP變化可作為臨床評(píng)估軟骨預(yù)后的指標(biāo)[14]。Otterness等[15]在研究中將COMP與其他標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，使骨關(guān)節(jié)炎的診斷率達(dá)到90%。多個(gè)生物標(biāo)記物同時(shí)評(píng)估關(guān)節(jié)損傷比單個(gè)標(biāo)記物更有意義[16]，對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨損傷預(yù)后的判斷，同時(shí)使用CTX-Ⅱ和COMP兩個(gè)生物標(biāo)志物進(jìn)行多時(shí)段評(píng)估是一個(gè)有效可行的辦法。

綜上所述，骨關(guān)節(jié)炎患者血清CTX-Ⅱ和COMP兩種生物標(biāo)記物是評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的有效指標(biāo)，結(jié)合術(shù)前術(shù)后比較患者血清CTX-Ⅱ、COMP含量，對(duì)于軟骨修復(fù)情況具有較好的臨評(píng)估價(jià)值，值得臨床應(yīng)用推廣。本研究仍有不足，即臨床樣本較少，未能加入正常人血清生物標(biāo)記物進(jìn)行直接對(duì)照，仍有待進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2015-10-09） （本文編輯：歐麗）