霉酚酸酯在兒童肝移植中應用的單中心研究

李俊杰，李江，郭慶軍，滕大洪，孫曉葉，蔡金貞（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

在成人肝移植中，霉酚酸酯（MMF）類藥物作為免疫抑制劑已經(jīng)廣泛應用于臨床，其療效得到了認可。尤其對于那些受到鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）影響而導致腎臟損害的患者，通過使用MMF類藥物，可以減少應用CNI類藥物，同時還能保持有效的免疫抑制［1］。所以應用MMF類藥物對于肝移植術(shù)后患者的長期生存以及生活質(zhì)量都有十分重要的影響。

我國兒童肝臟移植起步晚，對于MMF類藥物在兒童肝移植中應用的研究和報道很少，對于其有效性及毒副作用還缺乏足夠的了解。為了明確這一問題，本研究觀察了12例兒童肝移植患兒應用MMF類藥物的情況，對于該類藥物的臨床應用進行了總結(jié)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究對象為2013年8月至2014年8月間進行肝臟移植手術(shù)的18例患兒，其中男性11例，女性7例，手術(shù)時年齡為6～15個月。診斷均為先天性膽道閉鎖，其中術(shù)前接受過肝門空腸吻合術(shù)（葛西手術(shù)）的患兒7例，1例患兒雖然術(shù)前曾接受過膽腸吻合，但因肝移植術(shù)中發(fā)現(xiàn)原有膽腸吻合腸袢過短，于手術(shù)中重新行腸道吻合以延長腸袢長度。18例患兒中3例為嬰兒供肝全肝肝移植，移植物重量受者體重比（GRWR）平均為1.6%，15例為親體供肝活體肝臟移植，供肝類型為左外側(cè)葉，供肝大小為180～320 g，GRWR為2.0%～4.6%。術(shù)中給予甲潑尼龍10 mg/kg誘導治療，術(shù)后免疫抑制方案為他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍，他克莫司血藥濃度維持在80～100 ng/L，甲潑尼龍逐漸遞減至4 mg/d維持。對于他克莫司血藥濃度偏低或者考慮出現(xiàn)排斥反應的患兒加用MMF。MMF使用時間為1～9個月，平均4.3個月。比較加用MMF前后患兒肝功能指標丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）的變化。隨訪時間1個月～1年。

1.2 統(tǒng)計學方法

計量資料用均數(shù)（范圍）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

18例肝移植患兒中，除1例患兒術(shù)后2周時出現(xiàn)膽腸吻合腸袢腸瘺，經(jīng)保守治療后痊愈外，其余17例患兒均未出現(xiàn)嚴重外科并發(fā)癥。至隨訪結(jié)束時，所有患兒肝功能均處于正常狀態(tài)。8例患兒術(shù)后早期出現(xiàn)肝功能異常，臨床考慮存在排斥反應，但因病變輕微，未行病理檢查證實，加用MMF后肝功能恢復正常（表1）。4例患兒肝功能未出現(xiàn)異常波動，但因為他克莫司未達到目標血藥濃度而加用MMF。

所有患兒均未出現(xiàn)嚴重的感染并發(fā)癥。9例患兒術(shù)后出現(xiàn)膽管炎，給予減少飲食及抗菌藥物治療后好轉(zhuǎn)。6例未加用MMF的患兒中，有2例出現(xiàn)EB病毒（EBV）感染；而在加用MMF的12例患兒中，有3例出現(xiàn)EBV感染，其中2例合并巨細胞病毒（CMV）感染。上述病毒感染給予抗病毒治療后痊愈。1例患兒在加用MMF 1個月后因腹瀉停藥，停藥后腹瀉好轉(zhuǎn)。在所有病例中未出現(xiàn)明顯的骨髓抑制。雖然有EBV感染病例，但未出現(xiàn)移植后淋巴增殖性疾?。≒TLD），也沒有其他惡性腫瘤的發(fā)生。

表1 8例臨床考慮輕度急性排斥反應的患兒加用MMF前后肝功能變化

3 討 論

兒童肝臟移植現(xiàn)在常規(guī)具有10年以上的生存時間。度過了術(shù)后第一年，外科性膽管或血管的并發(fā)癥已經(jīng)很少見，而急性排斥反應的發(fā)生率也相應減少［2-3］。小兒肝臟移植最主要的適應證是膽道閉鎖，該病在美國占兒童肝移植的50%，在歐洲為74%，而在我國比例更高［4-5］。早期死亡多發(fā)生在術(shù)后3個月內(nèi)。在術(shù)后1周內(nèi)移植物丟失的主要原因為移植物原發(fā)無功能、肝動脈血栓或門靜脈血栓、嚴重的感染以及多器官功能衰竭（＜10%）。其他明顯的并發(fā)癥是急性排斥反應（50%）、慢性排斥反應（10%）、膽瘺以及膽道狹窄（5%～25%）、病毒感染（特別是CMV以及EBV），急性腎功能損傷，以及水電解質(zhì)失衡。1年生存率為90%，15～20年生存率為75%［6］。對于患兒長期生存的關(guān)注，逐漸轉(zhuǎn)為盡量減少免疫抑制藥物的毒副作用，以及它們對于生長發(fā)育、骨骼健康、腎功能及生活質(zhì)量的影響。

CNI藥物是目前移植免疫抑制的核心藥物。但其存在相應的副作用。CNI類藥物的副作用是劑量依賴性的，而且會對長期的生存質(zhì)量造成影響。MMF類藥物聯(lián)合CNI類藥物能夠降低CNI類藥物的使用劑量及濃度，從而減少毒副作用。所以在成人肝移植中MMF類藥物已經(jīng)被廣泛的應用于臨床中。在兒童肝移植中，MMF類藥物的應用尚未得到廣泛認可。一些研究認為，在兒童肝移植中已經(jīng)成功應用MMF作為免疫抑制劑，在治療慢性排斥反應、急性排斥反應以及減少CNI藥物毒性作用等方面都起到了作用。在本研究中，對于發(fā)生排斥反應的8例患者，通過加用MMF后肝功能均取得了明顯的改善，說明其在免疫抑制方面的確有效。關(guān)于藥物的安全性也是我們格外關(guān)心的問題。MMF最常見的副作用是胃腸道反應，在本組病例中也有所表現(xiàn)，1例患兒出現(xiàn)了腹瀉，考慮與此藥有關(guān)，好在臨床表現(xiàn)輕微，給予停藥并加用腸道益生菌后癥狀緩解。因為患兒無法對疼痛進行表述，所以這一副作用表現(xiàn)的并不明顯。對于因為免疫抑制過度而出現(xiàn)的病毒感染，在接受MMF的患兒和未接受MMF的患兒間未見明顯差異，并沒有患兒因為加用MMF而導致病毒感染的增加。而且因為所有的病例均未發(fā)生明顯的骨髓抑制以及惡性腫瘤，所以缺乏可比性。通過本研究可以認定MMF在兒童中的短期應用是安全的。

當然本研究也具有一些不足之處。首先，在排斥反應的判定中，主要依靠臨床表現(xiàn)，而缺乏病理學證據(jù)。其次，因為隨訪時間短，對于MMF的遠期副作用還缺乏觀察。

4 結(jié) 論

MMF在兒童肝移植中是有效的免疫抑制劑，對于急性排斥反應的治療及預防均有作用，而其毒副作用并未在兒童患者中有明顯表現(xiàn)。所以MMF可以在兒童肝移植中應用。