異種移植的中國突破

李永華

“我終于可以吃一頓飽飯了?！?2歲的馬振達（為保護患者隱私，此為化名）難掩其興奮之情。為了吃頓飽飯，身患I型糖尿病的他已經苦苦等了6年。

而為了這一天，從1996年開始異種移植研究的中南大學湘雅三醫(yī)院王維教授已等了20年。2015年10月15日，他成功地將醫(yī)用供體豬的胰島細胞移植到馬振達身上，基本重建了馬振達本已喪失的胰島功能。

2016年4月15日，湖南省衛(wèi)計委組織的中期評審認為，中南大學湘雅三醫(yī)院異種胰島移植臨床研究結果達到國際領先水平，同意繼續(xù)擴大樣本進行下階段研究，并將合并有胰島功能衰竭的Ⅱ型糖尿病納入異種新生豬胰島移植臨床研究范圍。

在王維的設想中，異種移植不單是以豬胰島細胞根治糖尿病，其更大的夢想是工業(yè)化、標準化生產移植用器官，實現如腎臟、心臟這樣的大型器官移植，使之成為人類眾多惡性疾病的終極解決方案。

耗時20年，尋找“救命神豬”

2010年年底，春節(jié)即將來臨。正在廣東虎門打工的馬振達突發(fā)不適，精神不濟，手腳無力，體重驟降30斤。

數月后，馬振達被確診為I型糖尿病，其身體失去胰島功能，只能靠大劑量注射胰島素來降低血糖。

王維介紹，大眾熟悉的是Ⅱ型糖尿病，發(fā)病慢，可以口服藥物或者注射胰島素緩解癥狀。I型糖尿病來勢很猛，人體胰島功能壞掉，血糖波動劇烈，危及生命，缺乏有效的治療方法。

經過數年的多種常規(guī)治療后，馬振達說：“我絕望了，就怕孩子還沒養(yǎng)大，自己就死了?！?/p>

2013年，馬振達第一次在湘雅三醫(yī)院聽說可通過異種移植治好他的病。然而，此時的王維正在養(yǎng)豬，一頭可以提供胰島細胞的豬。馬振達只能等這頭救命豬。

王維介紹，“豬和人類一起生活了幾千年，沒有嚴重的、不可避免的共患疾病。它的器官與細胞，與人的相應器官、細胞在結構、功能上幾乎完全一致。豬是目前發(fā)現最適合為異種移植提供器官的物種。”

然而，要找到一頭真正的“救命神豬”并不容易。1996年，湘雅三醫(yī)院細胞移植與基因治療中心的王維團隊開始其尋豬之旅。

2012年，亞洲首家、世界第二家醫(yī)用級動物供體培育中心在湖南省寧鄉(xiāng)縣啟動，標志著我國異種移植治療糖尿病基礎建設已跨入世界頂尖行列。

異種移植最大的危險來自豬內源性逆轉錄病毒。這是一種在豬體內正常存在的病毒，且病毒基因根植于豬的種群基因庫中，通過常規(guī)手段難以去除。

為此，王維必須找到一種缺失內源性逆轉錄病毒C的豬。他解釋道，“按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的規(guī)定，沒有病毒C，移植后就不會發(fā)生豬病毒感染人的風險?！?/p>

王維四處篩查全國各類豬種，歷時3年，王維最終確定了兩種無內源性逆轉錄病毒的豬種;再通過近10年的近交培育，最后留下一個遺傳表現穩(wěn)定的豬種。

供體來源確定后，更重要的是研究規(guī)范。早在1999年，王維團隊就獲得衛(wèi)生部對豬胰島異種移植治療糖尿病臨床研究的批準，成為國際上第一個被政府正式批準的異種移植臨床研究，其研究結果受到世界衛(wèi)生組織的持續(xù)關注。

2008年 ，世界衛(wèi)生組織給中國衛(wèi)生部的傳真稱“中南大學團隊對糖尿病患者進行了豬胰島異種移植的先驅性研究，療效顯著”，建議由王維團隊主持制定全球異種移植臨床研究規(guī)范。

當年11月，世界衛(wèi)生組織在長沙召開了全球異種移植臨床研究規(guī)范研討會，會議通過了《國際異種移植臨床研究規(guī)范》，即“長沙宣言”，標志著異種移植研究從實驗室研究進入臨床病人治療階段。

在王維團隊前面，還有另一只攔路虎，那就是免疫排斥反應。王維團隊的應對策略是“調教”人體內的免疫細胞。

2015年10月15日，馬振達接受豬胰島細胞移植手術?！罢f是手術，其實看起來和輸液差不多，從頸部靜脈用一根極細的導管，把豬胰島細胞輸進去就行了?！蓖蹙S介紹。

2015年12月25日，馬振達出院。經過4個多月的觀察，馬振達胰島素減量80.5%，糖化血紅蛋白已經完全恢復正常。2016年4月17日，他笑著說自己準備重回廣東打工，“以前吃一根玉米棒子就是高血糖，現在吃飽飯了還可以來根香蕉?！?/p>

資本接力，

異種移植的產業(yè)風口

怎樣保證供體的安全穩(wěn)定，怎樣提取胰島細胞，怎樣做手術，這些科研上的難題都已經一一解決。“但是，再往前走就寸步難行了，因為我們無法保證供體豬的穩(wěn)定供應，這需要大量的投資?！蓖蹙S說。

2008年以前，王維并未考慮過這個問題，“技術思維和產業(yè)思維是兩碼事?！?/p>

2008年的“長沙宣言”徹底改變了王維的想法。WHO在“長沙宣言”中指出，異種移植將是新興產業(yè)，要為移植患者提供產業(yè)化標準的高質量細胞、組織和器官制品，使需要移植治療的患者不受供體數量和時間的限制。

世界衛(wèi)生組織同時明確了生產異種移植用無指定病原體（Designated Pathogen Free，DPF）豬的標準，相當于給出了一張產品質量檢驗說明書。

然而，王維對產業(yè)化仍然一頭霧水：“全世界都不知道怎樣像制藥一樣養(yǎng)豬，從養(yǎng)豬場應該怎么建設，怎么管理，到怎樣保證供體豬的安全，都是一片空白?！?/p>

王維的老師幫了他。諾貝爾生理醫(yī)學獎評審委員會前主席、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院卡爾·格羅斯教授為他的關門弟子設計了整個異種移植的研究路線圖。

湘雅三醫(yī)院黨委書記吳希林表示，“卡爾教授是我們應該特別感謝的一個人。從2006年直到2014年去世前，作為中南大學客座教授，他一直擔任王維教授團隊的顧問，從基礎研究、臨床前研究到臨床研究，從技術開發(fā)到倫理規(guī)范，我們都是按他定的戰(zhàn)略方向在做?！?/p>

接下來，輪到資本上場。

2008年，中南大學引進投資人，成立湖南賽諾生物科技股份有限公司（下稱“賽諾生物”），摸著石頭前進。到2011年底，因看不到盈利前景，第一個投資人黯然退出。劉斌接盤。

“以前，我是做醫(yī)藥流通的，對異種移植并不了解。一個猛子扎進來，撲騰撲騰這么幾年，到現在竟然還沒淹死?！辟愔Z生物現任董事長劉斌想想有些后怕，“后來才發(fā)現，咨詢的專家越多，反對的聲音也就越多。”

投入4000多萬元后，賽諾生物于2012年底在長沙建成除美國之外的全球第二家醫(yī)用級（DPF）供體豬培育中心。“這讓我們看到了中國異種移植產業(yè)化突破的希望?！毕つ岽髮W移植與腎病研究中心移植免疫首席科學家易受南告訴《中國經濟周刊》。

然而，“接盤俠”劉斌3年后也感到難以為繼?！皼]有利潤，只有持續(xù)的投入，走得很艱難?！眲⒈蟾锌?/p>

資料顯示，賽諾生物2015年1—8月、2014年度、2013年度營業(yè)收入分別為8.54萬元、117.65萬元、14.56萬元;凈利潤分別為-319.32萬元、-290.40萬元、-313.22萬元。

劉斌運氣不壞。隨著研發(fā)進程的加速，更多的資本嗅到了產業(yè)風口吹來的香味。2015年4月，賽諾生物估值2億元，獲得A輪融資2000萬元。

劉斌樂觀地預計，如果2017年能順利通過國家衛(wèi)計委多學科鑒定，賽諾生物就可以將豬胰島細胞治療糖尿病手術申報三類醫(yī)療技術，正式走向市場。

這將是一個巨大的市場，哪怕一年完成10000例病例，也意味著數十億元的收入。

在胰島細胞移植之外，劉斌有著更大的野心，“供體中心的豬神經細胞移植治療帕金森癥已經獲得臨床數據，角膜移植和皮膚移植的技術也已經成熟。更加長遠的目標是器官移植，到那個時候，一個病人如果要移植腎，隨時下單，我們就可以隨時供貨，就是流程化、標準化生產。”