小分子輻射防護(hù)藥物的研究進(jìn)展

張倩如 李海濤 田紅旗

300192天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（張倩如，田紅旗）；300192，天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司（李海濤）

小分子輻射防護(hù)藥物的研究進(jìn)展

張倩如 李海濤 田紅旗

300192天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（張倩如，田紅旗）；300192，天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司（李海濤）

輻射防護(hù)藥物能減少輻射損傷，促進(jìn)損傷恢復(fù)，與細(xì)胞因子等大分子藥物相比，小分子輻射防護(hù)藥使用方便，沒(méi)有潛在的免疫原風(fēng)險(xiǎn)。筆者匯總了硫醇類化合物、天然抗氧化劑、氮氧自由基、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等幾類不同的輻射防護(hù)藥物，對(duì)其輻射防護(hù)效果以及作用機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)、歸納，并對(duì)此類藥物的研發(fā)前景進(jìn)行了展望，旨在為輻射防護(hù)藥物的進(jìn)一步研發(fā)提供思路。

輻射，電離；輻射損傷；輻射防護(hù)劑；抗氧化劑；自由基清除劑

Fund programs:The IRM-CAMS Research Fund（1531）;The IRM-CAMS Research and Innovation Team（1649）

輻射損傷是由電離輻射引起的機(jī)體組織損傷，大劑量射線瞬間照射或低劑量射線長(zhǎng)時(shí)間照射都可引起組織損傷。輻射損傷通常發(fā)生在核泄漏事故、放射源丟失事故及腫瘤患者放療過(guò)程中[1]。輻射防護(hù)藥物一般指能抑制輻射損傷的初期階段，保護(hù)生物敏感分子，或在照射后早期使用能減輕輻射損傷的發(fā)展，促進(jìn)損傷恢復(fù)的物質(zhì)。輻射防護(hù)藥物根據(jù)分子量可以分為大分子輻射防護(hù)藥和小分子輻射防護(hù)藥，前者主要為細(xì)胞因子，如IL、粒細(xì)胞集落刺激因子、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。相比此類輻射防護(hù)藥，小分子輻射防護(hù)藥的優(yōu)勢(shì)更明顯：生產(chǎn)方便，價(jià)格低廉；沒(méi)有潛在的免疫原風(fēng)險(xiǎn)；無(wú)需冷藏，使用方便，現(xiàn)正在研究中的一些化合物在動(dòng)物模型中經(jīng)口服給藥亦有效[2]。目前被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的小分子輻射損傷防護(hù)藥只有氨磷汀，被用于減輕頭頸部腫瘤患者在放療過(guò)程中易出現(xiàn)的口腔干燥癥。雖然該藥活性較好，但有作用時(shí)間短，用量較大，容易發(fā)生惡心、嘔吐和低血壓等不良反應(yīng)的缺點(diǎn)。此外，大部分藥物還處于動(dòng)物有效性的實(shí)驗(yàn)階段，從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究[3－4]。理想的輻射防護(hù)藥物應(yīng)具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、輻射防護(hù)活性高、不良反應(yīng)小、給藥途徑方便，對(duì)正常組織有保護(hù)作用，但對(duì)腫瘤組織無(wú)保護(hù)作用，藥物本身被自由基修飾后不會(huì)引起進(jìn)一步的靶分子損傷等特點(diǎn)。而現(xiàn)有的藥物均存在一定缺陷，新型輻射防護(hù)藥物亟待開發(fā)。

1 輻射防護(hù)藥的作用機(jī)制

電離輻射對(duì)生物體的影響主要是使機(jī)體分子產(chǎn)生電離和激發(fā)。射線直接作用于生物大分子如核酸、蛋白質(zhì)等，使它們發(fā)生電離和激發(fā)，導(dǎo)致化學(xué)鍵的斷裂，從而導(dǎo)致機(jī)體正常功能和代謝作用的障礙。此外，射線也可與水反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），如羥基自由基和超氧自由基等，此類物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)很活潑，能與其周圍的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等生物大分子反應(yīng)，造成氧化損傷[1]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，輻射防護(hù)藥物的作用機(jī)制可分為以下幾個(gè)方面：①清除氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的大量ROS自由基，防止其破壞周圍的生物大分子；②氧的存在可以使電離輻射損傷效應(yīng)增強(qiáng)2～3倍，一些藥物能在輻射敏感組織形成低氧環(huán)境，減少氧張力而起到保護(hù)作用，如作用于血管的組胺和血清素，即通過(guò)誘導(dǎo)局部缺氧發(fā)揮輻射防護(hù)作用；③電離輻射可使酶中的金屬離子釋放，故能螯合金屬離子的化合物可能對(duì)輻射損傷有防護(hù)作用；④含-SH或-S-S-基團(tuán)的藥物進(jìn)入體內(nèi)后可以混合二硫化合物的形式固定到蛋白質(zhì)或核酸分子上，保護(hù)蛋白和核酸分子中不穩(wěn)定的-SH和-S-S，減少輻射引起的分子重排；⑤某些輻射防護(hù)藥作用于機(jī)體，使機(jī)體內(nèi)具有輻射防護(hù)作用的物質(zhì)釋放，從而保護(hù)敏感組織，如超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）通過(guò)轉(zhuǎn)換氧自由基生成過(guò)氧化氫，進(jìn)而形成氧氣和水，發(fā)揮輻射防護(hù)作用。谷胱甘肽還原酶通過(guò)生成還原型谷胱甘肽，維護(hù)體內(nèi)氧化還原平衡并發(fā)揮作用；⑥機(jī)體受輻照后，產(chǎn)生以碳原子為中心的自由基，藥物與生物靶分子自由基結(jié)合，提供氫原子，并將電子轉(zhuǎn)移到非關(guān)鍵的分子上，從而避免由于靶分子的損傷而引起的一系列繼發(fā)性輻射損傷反應(yīng)；⑦藥物與蛋白結(jié)合引起心血管休克、神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)等一系列復(fù)雜的生化休克現(xiàn)象，最終產(chǎn)生防護(hù)效果；⑧DNA是輻射誘導(dǎo)損傷的主要靶點(diǎn)，電離輻射誘導(dǎo)p53信號(hào)通路，增加p21基因表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。因此，p53抑制劑通過(guò)阻斷凋亡通路，防止細(xì)胞死亡，有較強(qiáng)的輻射防護(hù)作用。研究表明，很多藥物通過(guò)多種作用機(jī)制協(xié)同發(fā)揮作用[1－3]。

2 輻射防護(hù)藥的種類

2．1 硫醇類化合物

氨基硫醇類化合物作為輻射防護(hù)藥已經(jīng)進(jìn)行了廣泛研究，如半胱胺、胱胺、半胱氨酸、2-氨基乙基異硫脲、半胱胺硫代硫酸酯（WR-2721，WR-3689，WR-151327）及其噻唑烷衍生物（2,2-二甲基噻唑烷）等（圖1）。它們具有基本的結(jié)構(gòu)特征，即：包含自由巰基（或能水解出自由巰基），容易給出氫原子從而還原自由基；與氮官能團(tuán)之間一般間隔2～3個(gè)碳原子。這種結(jié)構(gòu)使其氨基在相鄰巰基參與下，帶部分正電荷，易與帶負(fù)電荷的DNA分子相互作用，進(jìn)而與DNA分子通過(guò)-S-S形成二硫化物發(fā)生輻射保護(hù)作用。此外，該類化合物亦能與核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）、激活蛋白1和p53等相互作用[5]。

氯基硫醇類化合物中活性最強(qiáng)的是氨磷汀（WR-2721，Amifostine）及其類似物（WR-3689和WR-151327）。氨磷汀已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，能減輕放療引發(fā)的口腔干燥癥，但不影響頭頸癌患者放療后的存活時(shí)間。氨磷汀的腸溶微囊能顯著提高小鼠的生存率，與口服氨磷汀組相比，給藥3 h后，口服腸溶微囊組小鼠的組織中氨磷汀活性代謝產(chǎn)物WR-1065的濃度更高[4]。氨磷汀的體內(nèi)代謝物WR-1065及其二硫化物WR-33278（圖1）能激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，增強(qiáng)MnSOD的表達(dá)[6]。Ormsby等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在低輻射劑量（0．25 Gy）時(shí)，氨磷汀會(huì)加劇小鼠脾臟細(xì)胞的凋亡，而在高輻射劑量（6 Gy）時(shí)，則減少小鼠骨髓和脾臟細(xì)胞凋亡，提示氨磷汀的輻射損傷防護(hù)作用機(jī)制隨輻射劑量的不同而有差異。目前，氨磷汀作為防護(hù)藥用于肺癌、肝癌和乳腺癌放化療的臨床研究正在進(jìn)行[8－9]。氨基硫醇的噻唑烷-2-酮衍生物是半胱氨酸、半胱胺和WR-1065的前藥，具有更低的毒性。PrC-210（圖1）是氨基硫醇衍生物，對(duì)全身致死劑量輻射小鼠有保護(hù)作用[10]，可有效預(yù)防小鼠2～3級(jí)的放射性皮炎[11]，經(jīng)口服給藥亦有效[12]。其劑量減低系數(shù)為1．6，與氨磷汀近似，但未見惡心、嘔吐和低血壓等不良反應(yīng)[13]。體外研究顯示，PrC-210抑制人成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)（IC70為4．1 mmol/L），誘導(dǎo)p21蛋白表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程[12]。Giese等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PrC-210能顯著減少輻射對(duì)豚鼠耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)的損傷，可防止頭、頸、腦部腫瘤在放療過(guò)程中產(chǎn)生的聽力喪失的不良反應(yīng)。

與其他硫代磷酸酯相比，除氨磷汀以外的其他的氨基硫醇類輻射防護(hù)藥如半胱胺、胱胺和2-氨基乙基異硫脲，二乙基二硫代氨基甲酸酯（diethyldithiocarbamate，DDC）、N-2-巰基丙?；拾彼幔∟-2-mercaptopropionylglycine，MPG）和 N-乙?；腚装彼幔∟-acetyl-L-cysteine，NAC）等（圖1）具有較低的劑量減低系數(shù)，但不良反應(yīng)也較少。比較4種含硫化合物的行為毒性發(fā)現(xiàn)，NAC是其中毒性最低的化合物，其次是氨磷汀、半胱胺和DDC[15]。MPG能減少淋巴細(xì)胞輻射誘導(dǎo)的染色體損傷，低劑量的MPG與氨磷汀聯(lián)合使用，可以提高氨磷汀對(duì)輻射誘導(dǎo)小鼠的輻射防護(hù)作用，包括減少輻射誘導(dǎo)的染色體損傷、胃腸損傷和降低致死率[16]。有關(guān)DDC的研究發(fā)現(xiàn)，作為抗氧化酶活性的調(diào)節(jié)劑，其既對(duì)腫瘤有輻射增敏作用又對(duì)骨髓有輻射保護(hù)作用[17]。

目前，因種間差異，具有輻射防護(hù)作用的化合物怎樣從臨床前轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用；如何降低硫代磷酸酯類輻射防護(hù)藥的使用劑量，優(yōu)化其用藥方式，增強(qiáng)其對(duì)正常輻射敏感組織的選擇性等問(wèn)題均需要進(jìn)一步研究，氨基硫醇類化合物仍然具有很大的研究潛力。

2．2 天然抗氧化劑

天然抗氧化劑的輻射防護(hù)作用一般弱于合成的輻射防護(hù)藥如氨磷汀等，但它們具有不良反應(yīng)較低的特點(diǎn)，且使用方便，一直吸引人們廣泛關(guān)注。機(jī)體內(nèi)存在最多的抗氧化劑是谷胱甘肽和谷氨酰胺。谷胱甘肽在體內(nèi)主要以還原形式存在，通過(guò)調(diào)節(jié)氧化還原平衡，影響DNA損傷和修復(fù)，影響多重細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)揮輻射防護(hù)作用，但研究發(fā)現(xiàn)其輻射防護(hù)作用小于外源性氨基硫醇，如半胱胺[18]。谷氨酰胺是體內(nèi)含量較多的氨基酸，是谷胱甘肽的前體化合物，參與調(diào)節(jié)氧化還原平衡，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和腫瘤細(xì)胞增殖，具有輻射防護(hù)活性[19]。

天然維生素（A、C、E）、β-胡蘿卜素、硒、α-硫辛酸（圖2）等均是天然抗氧化劑，具有輻射防護(hù)活性，其作用機(jī)制為減少氧自由基損傷[20]。維生素C通過(guò)清除自由基減少輻照小鼠的染色體畸變發(fā)生的頻率[21]。維生素E能部分保護(hù)大鼠急性輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生的腸炎。維生素E單獨(dú)使用或與WR-3689聯(lián)合使用可以提高輻照小鼠的存活率[21]。

圖1 氨基硫醇類輻射防護(hù)藥的分子結(jié)構(gòu)Figure 1 The molecular structure of aminothiolradioprotectors

黃酮類化合物是天然多酚化合物，具有很強(qiáng)的抗氧化活性。該類化合物能提供氫原子并捕獲自由基（如羥基自由基等），故具有較強(qiáng)的防輻射活性[22]。染料木黃酮（圖2）是一種天然大豆異黃酮，可以捕獲活性氧自由基，具有較好的輻射防護(hù)活性。它耐受性好，使用方便，對(duì)正常組織具有輻射防護(hù)作用，對(duì)腫瘤組織具有輻射增敏作用[23]。它能降低轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)許多細(xì)胞因子、趨化因子、免疫受體和細(xì)胞黏附分子的作用，減少細(xì)胞毒性。輻照前24 h給藥，能明顯增強(qiáng)照射小鼠的存活率，可能與激活干細(xì)胞，促進(jìn)造血組織再生有關(guān)。主要缺陷是該化合物在循環(huán)系統(tǒng)中可被迅速清除，作用時(shí)間短[24]。白藜蘆醇（圖2）也是天然多酚化合物，能夠減少輻射誘導(dǎo)的染色體畸變，同時(shí)對(duì)癌細(xì)胞有輻射增敏活性。貝加因（Baicalein，5，6，7-三羥黃酮）（圖2）通過(guò)激活DNA修復(fù)系統(tǒng)，同時(shí)清除ROS提供機(jī)體的輻射保護(hù)作用[25]。

圖2 天然抗氧化劑類輻射防護(hù)藥的分子結(jié)構(gòu)Fig．2 The molecular structure of natural antioxidant radioprotectors

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）也稱血清素（圖2），是人體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，是一種重要的生物活性胺。5-HT通過(guò)降低組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)以發(fā)揮作用，其輻射防護(hù)活性與半胱胺近似。5-HT與氨磷汀合并使用具有協(xié)同效應(yīng)[26]。5-甲氧基色胺（5-methoxytryptamine，5-MT）（圖2）是5-HT甲基化產(chǎn)物，也是褪黑激素的代謝產(chǎn)物，其輻射防護(hù)作用與5-HT近似。褪黑激素（圖2）為松果腺分泌物，也被發(fā)現(xiàn)存在于一些食用植物中，可有效捕獲羥基和過(guò)氧自由基，具有抗氧化活性。它對(duì)正常組織具有很好的輻射防護(hù)作用，同時(shí)具有抗腫瘤活性，而且能穿透血腦屏障[27]。

2.3 甲基黃嘌呤

己酮可可堿（圖3）屬于甲基黃嘌呤家族，臨床前研究顯示，其具有良好的耐受性和水溶性及很強(qiáng)的抗腫瘤活性。己酮可可堿單獨(dú)使用或與維生素E合用，可以減少輻射誘導(dǎo)的纖維化[28]。咖啡因（圖3）是甲基黃嘌呤家族另一成員，可以減少輻射誘導(dǎo)小鼠的皮膚損傷，但不影響腫瘤生長(zhǎng)[29]。

圖3 甲基黃嘌呤類輻射防護(hù)藥的分子結(jié)構(gòu)Fig.3 The molecular structure of methylxanthines radioprotectors

2.4 氮氧自由基

氮氧自由基是一種具有自旋單電子的穩(wěn)定自由基，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于防輻射研究。其抗氧化作用機(jī)制是清除組織中的ROS自由基，與SOD類似。這類防輻射化合物中研究最多的是4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基（Tempol）（圖4），它能減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，減少或預(yù)防基因突變。臨床前研究表明，小鼠輻射前給予Tempol能夠減少嚴(yán)重的口干癥，且其只對(duì)正常的組織有輻射防護(hù)作用，在腫瘤組織中則被快速代謝，基本沒(méi)有防護(hù)作用[30]。然而在達(dá)到有效防護(hù)所需的劑量時(shí)，其亦有明顯的不良反應(yīng)，如低血壓、增加心率和引發(fā)癲癇等。故而近年來(lái)，很多研究聚焦在它的還原形式——Tempol-H（圖4），期望其較Tempol的耐受性更好。但結(jié)果顯示，Tempol-H的毒性與Tempol近似[31]。NIT2011（圖4）是一種穩(wěn)定氮氧自由基，可以口服給藥，能明顯提高輻照小鼠的存活率[32]。JP4-039（圖4）是一種線粒體靶向的氮氧自由基，它的特殊結(jié)構(gòu)使其能在線粒體中富集，有效清除ROS。該藥能有效改善荷瘤小鼠的骨髓抑制和口腔黏膜潰瘍，并且對(duì)腫瘤組織無(wú)輻射防護(hù)作用[33]。化合物23C（圖4）是另一種四甲基吡咯啉氮氧化合物，體外研究顯示其亦具有較好的輻射防護(hù)活性[34]。

圖4 氮氧自由基類輻射防護(hù)藥的分子結(jié)構(gòu)Fig.4 The molecular structure of nitroxidesradioprotectors

2.5 SOD及其類似物

SOD是一種天然的過(guò)氧化酶，主要通過(guò)與銅、鋅和錳原子絡(luò)合以配合物的形式存在（如CuZnSOD和MnSOD）。這些酶能捕獲過(guò)氧自由基并加速它們轉(zhuǎn)化為氧氣和過(guò)氧化氫，具有很強(qiáng)的輻射防護(hù)作用。但由于它的半衰期短、分子質(zhì)量大，不能自由地穿透細(xì)胞膜，從而限制了其臨床應(yīng)用[35]。為解決這些問(wèn)題，研究者合成了一系列包含活性金屬離子（如鐵、銅、鋅和錳）具有較強(qiáng)的輻射防護(hù)活性的小分子SOD模擬物。M40403（圖5）是含雙環(huán)己基吡啶的錳配合物，其催化活性等于或優(yōu)于SOD。動(dòng)物研究顯示，它對(duì)急性輻射誘導(dǎo)的口腔黏膜炎有效，同時(shí)具有更好的穩(wěn)定性和細(xì)胞滲透性，并可能減少SOD本身具有的免疫原性。對(duì)臨床Ⅰ期和Ⅱ期約700例患者的研究顯示，該化合物安全有效，并有很好的耐受性[36]。

圖5 M40403的分子結(jié)構(gòu)Fig.5 The molecular structure of M40403

2．6 激素類輻射防護(hù)藥

激素作為一類重要的輻射防護(hù)藥，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出一定的輻射防護(hù)作用。研究表明，甾體激素為體內(nèi)重要的化學(xué)信號(hào)分子，與受體作用，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù)。尼爾雌醇為我國(guó)研制的長(zhǎng)效雌激素，且雌激素效應(yīng)較低，能減少輻射后的骨髓細(xì)胞染色體損傷，目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床中[37]。E838為一種新的炔雌醇衍生物，王月英等[38]探討了E838對(duì)輻射導(dǎo)致小鼠淋巴細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的防護(hù)作用，結(jié)果：E838組受照小鼠淋巴細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的彗星各項(xiàng)指標(biāo)，如彗星尾部DNA百分比、彗星尾長(zhǎng)等均低于陽(yáng)性對(duì)照炔雌醇組和尼爾雌醇組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。張俊伶等[39]觀察了17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯（17aα-D-homo-ethyhylestradiol-3-acetate，DHEA）、炔雌醇、炔雌三醇和雌三醇4種雌激素對(duì)輻射引起的造血系統(tǒng)損傷的防護(hù)作用，其中DHEA的防護(hù)效果最好，與其他各組相比，能顯著提高照射后小鼠的骨髓有核細(xì)胞數(shù)、脾臟集落形成數(shù)目和脾臟指數(shù)。

此外，褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）為松果腺分泌物，具有抗氧化性質(zhì)，并且可以增加抗氧化酶SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等的表達(dá)，有很好的輻射防護(hù)活性。目前，放射治療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group）已將其作為腫瘤細(xì)胞的放射治療增敏劑和正常細(xì)胞的輻射防護(hù)藥應(yīng)用于一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[31]。鄒磊等[40]考察了甾體類固醇衍生物AGE對(duì)急性輻射損傷小鼠的防護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)AGE混懸液在一定劑量范圍內(nèi)經(jīng)皮下注射或腹腔注射均可顯著提高受照小鼠30 d存活率，促進(jìn)小鼠外周血象恢復(fù)。

2．7 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制劑

ACE抑制劑通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ信號(hào)通路，可以緩解輻射誘導(dǎo)損傷的晚期癥狀，包括腎損傷和肺損傷，以及促進(jìn)急性輻照損傷的恢復(fù)[41]?？ㄍ衅绽▓D6）是廣泛使用的降壓藥，可以在很大程度上緩解輻射誘導(dǎo)的肺損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大多數(shù)ACE抑制劑均對(duì)輻射誘導(dǎo)的腎損傷有保護(hù)作用，其中卡托普利效果最好[41]。青霉胺（圖6）是弱的ACE抑制劑，但具有很強(qiáng)的抗纖維化特性，并能抑制炎癥。這類藥物有組織特異性，但對(duì)胃腸道沒(méi)有作用，限制了它們的使用[42]。

圖6 卡托普利和青霉胺的分子結(jié)構(gòu)Fig.6 The molecular structure of Captopril and Penicillamin

2．8 其他

有些水溶性富勒烯能夠捕獲ROS，具有很強(qiáng)的抗氧化性[43]。DF-1屬于C60富勒烯家族，其在哺乳動(dòng)物體內(nèi)具有比氨磷汀更強(qiáng)的輻射防護(hù)作用，而且沒(méi)有任何毒性[44]。體內(nèi)各種酶、轉(zhuǎn)錄因子及結(jié)構(gòu)蛋白等都含微量元素鋅、銅、錳等，它們?cè)贒NA損傷修復(fù)過(guò)程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，銅、鋅鹽可以提高輻照小鼠的存活率。銅、鋅鹽與硫代磷酸酯類輻射防護(hù)劑合用，可以明顯增加其防輻射活性，同時(shí)降低毒性。鋅可以用于腫瘤放療患者的輔助治療，可以減少輻照所致的并發(fā)癥。鋅的天冬氨酸鹽與氨磷汀合用具有協(xié)同作用[45]。食物中添加高劑量的硒可以減少大鼠輻射誘導(dǎo)的腎損傷[46]。Ex-Rad是昂克諾瓦公司（Onconova Therapeutics）開發(fā)的新型輻射防護(hù)劑，化學(xué)名為（E）-4-羧基苯乙烯基-4-氯苯甲基砜鈉鹽。Ex-Rad可預(yù)防和減輕輻射損傷作用，提高暴露于致死輻射劑量下的小鼠存活率。目前已進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，可皮下注射或口服給藥。與抗氧化劑或自由基清除劑不同，Ex-Rad可通過(guò)抑制p53磷酸化預(yù)防電離輻射誘導(dǎo)的凋亡，并可改善輻射誘導(dǎo)的外周血細(xì)胞減少，促進(jìn)骨髓恢復(fù)[47]。

3 總結(jié)與展望

尋找理想的輻射防護(hù)藥物以用于各種輻射環(huán)境的研究已經(jīng)持續(xù)了60余年。早期的研究主要集中在硫醇類化合物和其他的抗氧化劑，目的是獲得最高的劑量減低系數(shù)以減少輻照引發(fā)的病死率。然而，在提高輻射防護(hù)效果的同時(shí)，不良反應(yīng)也在增多。其中防輻射活性最強(qiáng)的化合物氨磷汀已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防輻射導(dǎo)致的口腔干燥癥，但由于其存在的不良反應(yīng)，限制了它的廣泛應(yīng)用。繼續(xù)研究氨基硫醇類化合物以開發(fā)高效低毒、作用時(shí)間長(zhǎng)以及使用方便的化合物仍然很有前景。此外，通過(guò)調(diào)整使用劑量和方式，氨磷汀等硫代磷酸酯類化合物與其他輻射防護(hù)劑聯(lián)合使用，有望維持其防輻射活性，同時(shí)減少不良反應(yīng)。

盡管天然抗氧化劑及其類似物的防輻射活性較低，但其毒性也較低，而且許多化合物具有抗突變活性，故此類防護(hù)劑的研究應(yīng)該被進(jìn)一步擴(kuò)展。有些化合物對(duì)正常細(xì)胞有防護(hù)作用，且對(duì)腫瘤組織具有輻射增敏作用，是放療的理想化合物，應(yīng)該進(jìn)一步探討這些化合物在輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡過(guò)程中所起的作用，明確其是否對(duì)正常細(xì)胞有益而對(duì)腫瘤組織有害或無(wú)作用[48]。

其他藥物的研發(fā)雖然取得一定進(jìn)展，但同時(shí)也伴隨著較多的缺點(diǎn)。除了不良反應(yīng)，許多藥物的特異性不強(qiáng)，對(duì)腫瘤組織亦具有輻射防護(hù)作用。這些藥物還需要進(jìn)一步深入研究，明確作用機(jī)制，開發(fā)出更好的藥物并用于急慢性輻射的防護(hù)。研發(fā)急性輻射防護(hù)藥物的同時(shí)，也需要研發(fā)可以長(zhǎng)期使用的慢性輻射防護(hù)藥物，用于長(zhǎng)期工作在輻射環(huán)境中人員的預(yù)防性使用。

近年來(lái)，自由基已經(jīng)成為化學(xué)輻射防護(hù)考慮的重要方面。此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)的防御、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期及原癌和抑癌基因等的調(diào)控，以及受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也被日益關(guān)注。鑒于電離輻射損傷的特點(diǎn)，對(duì)化學(xué)類輻射防護(hù)藥的要求首先是結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、高效和低毒；其次，防護(hù)劑本身不應(yīng)在電離輻射后成為對(duì)細(xì)胞有毒性的化合物，但可以是供氫體或供電子體，從而提供損傷分子的化學(xué)修復(fù)；最后，從清除自由基的角度，化學(xué)防護(hù)劑應(yīng)既可清除原發(fā)水的輻解產(chǎn)物，也可清除繼發(fā)生物分子自由基，其本身被自由基修飾后不會(huì)介導(dǎo)進(jìn)一步的靶分子損傷。綜上所述，現(xiàn)有輻射防護(hù)劑還有很大的提升空間，雖然作用機(jī)制不同的輻射防護(hù)劑可顯著提高小嚙齒動(dòng)物的輻射防護(hù)程度，并把毒性控制在較低水平內(nèi)，但對(duì)大的哺乳動(dòng)物的防護(hù)能力較差或毒性較高，應(yīng)用不是很成功。研發(fā)用于處理急性輻射綜合癥的輻射防護(hù)藥物，除了提高存活率外，還應(yīng)該提高藥物療效窗口，允許足夠的時(shí)間完成藥物分散和藥物相互作用。今后除繼續(xù)探索新型、理想的抗放療藥物之外，還應(yīng)有選擇地將其中較有希望的藥物予以完善，如輻射防護(hù)活性略低，但不良反應(yīng)較小的藥物。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 張倩如負(fù)責(zé)論文撰寫；李海濤、田紅旗負(fù)責(zé)論文指導(dǎo)和審校。

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Small molecule compounds against radiation：research advances

Zhang Qianru,Li Haitao,Tian Hongqi
Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Tianjin 300192,China（Zhang QR,Tian HQ）;Tianjin Binjiang Pharma,Inc,Tianjin 300192,China（Li HT）

Tian Hongqi,Email：tianhongqi@irm-cams.ac.cn

Radioprotectors are designed to disrupt the progress of damage caused by radiation in normal tissues and to promote the recovery of the damaged tissues.This article review the function of the following agents as radioprotectors and their mechanism of action:sulfhydryl compounds,natural antioxidants,nitroxides,and angiotensin-converting enzyme inhibitors.Prospective functions of these agents were also discussed.This article hope to provide researchers with insights into radioprotectorresearch.

Radiation,ionizing； Radiation injuries；Radiation-protective agents;Antioxidants; Free radical scavengers

田紅旗，Email：tianhongqi@irm-cams.ac.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.05.012

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所發(fā)展基金（1531）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（創(chuàng)新1649）

2016-08-25）