甲狀腺激素治療亞臨床甲狀腺功能減退癥對(duì)血脂水平影響的薈萃分析

賈超翼 喬立 史嘉琪 蘭曉莉

430030武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系（賈超翼、喬立、史嘉琪）；

430022武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（蘭曉莉）

甲狀腺激素治療亞臨床甲狀腺功能減退癥對(duì)血脂水平影響的薈萃分析

賈超翼 喬立 史嘉琪 蘭曉莉

430030武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系（賈超翼、喬立、史嘉琪）；

430022武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（蘭曉莉）

目的 使用薈萃分析方法匯總隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估甲狀腺激素對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）患者血脂水平的影響。方法 以“thyroxine”、“l(fā)evothyroxin”及“l(fā)evothyroxine”為關(guān)鍵詞檢索了2015年7月前包括Cochrane Library、PubMed、Medline、Google Scholar及Embase等在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)甲狀腺激素替代治療SCH的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，所有數(shù)據(jù)均為連續(xù)型變量，采用Cochrane提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，依據(jù)Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估。當(dāng)研究間存在異質(zhì)性時(shí)（I2>50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果 最終納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，共319例患者。納入的7篇文獻(xiàn)方法學(xué)整體質(zhì)量較好。共進(jìn)行4組薈萃分析評(píng)價(jià)甲狀腺激素對(duì)血脂的影響，4組研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[總膽固醇（TC）：I2=42%，P=0.11；甘油三酯（TG）：I2=0，P=0.92；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：I2=34%，P=0.18；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）：I2=0，P=0.96]，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。薈萃分析結(jié)果顯示，甲狀腺激素及安慰劑對(duì)血漿中血脂水平的影響程度如下：TC（平均差：-0.18；95%CI：[-0.40，0.03]；P=0.09）、TG（平均差：-0.02；95%CI：[-0.17，0.13]；P=0.78）、LDL-C（平均差：-0.23；95%CI：[-0.44，-0.33]；P=0.02）、HDL-C（平均差：-0.06;95%CI：[-0.14，0.02]；P=0.14）。結(jié)論 對(duì)于SCH患者，在進(jìn)行外源性甲狀腺激素治療后，血漿LDL-C水平得到改善，而血漿TC、TG、HDL-C水平未見明顯變化。

甲狀腺激素類；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析；亞臨床甲狀腺功能減退癥；血脂

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）的定義是血液中TSH水平高于正常參考值，而游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）及游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）均處于正常水平，其在成人中的發(fā)病率為4%～20%，多數(shù)SCH是由慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎引起的[1]。其他可能引起SCH的原因有：①甲狀腺損傷（131I治療或其他外放療）；②醫(yī)源性藥物（含碘化合物、碳酸鋰及干擾素等）導(dǎo)致；③曾患有亞急性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎或無(wú)痛性甲狀腺炎[2]。SCH的發(fā)病率會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸提高，女性的發(fā)病率高于男性。雖然SCH只代表輕度的甲狀腺功能減退，但由于其是一種進(jìn)展性的疾病，尤其是在血漿TSH濃度大于10 mIU/L、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性的老年女性患者中，SCH更容易發(fā)展至甲狀腺功能減退癥（以下簡(jiǎn)稱甲減）[3]。SCH的臨床癥狀并不典型，一些患者甚至沒(méi)有明顯的臨床癥狀，在一些SCH的患者中會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁、認(rèn)知和記憶功能減退等，這些癥狀的嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度、病情的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。

心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素（thyroidhormone，TH）發(fā)揮作用的主要靶器官，TH缺乏可導(dǎo)致血管外周阻力增加、收縮及舒張功能減低、心臟的前負(fù)荷降低等，進(jìn)而增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3－4]。高脂血癥是心血管疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[5－6]，TH的缺乏會(huì)造成血脂水平的異常，進(jìn)而增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]。到目前為止，甲減與高脂血癥的關(guān)系已經(jīng)十分明確，而有關(guān)高脂血癥與SCH之間的關(guān)系的研究尚不充分。既往有研究表明，在SCH患者中，血漿中TSH與總膽固醇（total cholesterol，TC）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平呈正相關(guān)[7－9]。查閱文獻(xiàn)可知，TH替代治療可以減小甲狀腺體積，改善SCH癥狀，改善TH缺乏所導(dǎo)致的血液動(dòng)力學(xué)異常[3]。但TH替代治療是否能夠改善SCH患者的血脂異常狀態(tài)仍然存在爭(zhēng)議。目前有為數(shù)不多的關(guān)于評(píng)估SCH患者使用TH治療對(duì)血脂水平影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），但是各研究的結(jié)果之間仍然存在爭(zhēng)議[10－17]。本研究的目的是系統(tǒng)地研究TH替代治療對(duì)SCH患者血脂水平的影響。

1 資料及方法

1．1 文獻(xiàn)檢索

以“thyroxine”、“l(fā)evothyroxin”及“l(fā)evothyroxine”為關(guān)鍵詞檢索了2015年7月前包括Cochrane Library、PubMed、Medline、Google Scholar及 Embase等在內(nèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)TH替代治療SCH的RCT文獻(xiàn)，無(wú)語(yǔ)言限制。

1．2 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目及摘要，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的全文，閱讀全文，交叉核對(duì)試驗(yàn)結(jié)果，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后確定最后納入研究的文獻(xiàn)。納入試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)如下：①納入的文獻(xiàn)必須是有關(guān)比較TH與安慰劑替代治療降低血脂水平程度的差異的研究。②研究對(duì)象為SCH患者。

匯總資料包括：①一般資料（作者姓氏、文章的發(fā)表年份）；②研究特征（研究對(duì)象例數(shù)、甲狀腺相關(guān)疾病病史、TH及安慰劑用量、治療時(shí)間及血漿TSH水平）。

1．3 質(zhì)量評(píng)估

納入本研究的文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評(píng)估采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行，共包括7個(gè)方面：隨機(jī)序列產(chǎn)生（random sequence generation）、分配隱藏（allocation concealment）、對(duì)參與者和實(shí)施者的盲法（blinding of participants and personnel）、對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)實(shí)施盲法（blinding of outcome assessment）、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性（incomplete outcome data）、選擇性發(fā)表（selective reporting）、其他偏倚（other bias）[18－19]。本研究的研究者分別根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具中的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估所有納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并相互檢查評(píng)估結(jié)果，同時(shí)作出偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)概要圖。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane提供的RevMan5．2軟件進(jìn)行薈萃分析。所有的數(shù)據(jù)結(jié)果均為連續(xù)型變量。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）表示結(jié)果。在納入的RCT文獻(xiàn)中，大多數(shù)可獲得的數(shù)據(jù)為基線值（baseline）及終末值（final），在本研究中，我們選用治療前后指標(biāo)的變化值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。均值的變化值為終末值減去基線值。標(biāo)準(zhǔn)差的變化值通過(guò)以下公式計(jì)算得到：該公式來(lái)源于文獻(xiàn)[20]。通過(guò)制作森林圖和I2檢驗(yàn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2＜50%，則表示這些研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；如果I2＞50%，則表明各研究之間存在異質(zhì)性，這時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)篩選

圖1為本研究的文獻(xiàn)檢索過(guò)程。最初檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)共2198篇，其中2133篇因非RCT文獻(xiàn)而被排除，經(jīng)過(guò)閱讀題目和摘要后57篇文獻(xiàn)再被排除。經(jīng)過(guò)仔細(xì)閱讀全文，共有7篇RCT文獻(xiàn)被納入本研究中[10，12－17]，另外1篇RCT文獻(xiàn)因數(shù)據(jù)不完整而被排除，文獻(xiàn)檢索篩選過(guò)程見圖1。納入文獻(xiàn)的研究資料見表1。

表1 納入的7篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)的研究資料Table 1 Characteristics of the trials included in the present meta-analysis

2．2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量分析

圖1 文獻(xiàn)篩選的流程圖Fig.1 Flowchart for the selection of samples

本研究通過(guò)繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)概要圖進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估（圖2）。以Cochrane中推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，圖2中A表示每條風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)所占的百分比，圖2中B為偏倚風(fēng)險(xiǎn)概要圖，以顏色區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)偏倚的高低，本研究中未出現(xiàn)紅色圖例，納入的7篇文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)分別有1～3條未知風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)，其余2篇文獻(xiàn)均為偏倚低風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究中納入的7篇文獻(xiàn)方法學(xué)整體質(zhì)量較好。

圖2 納入的7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 圖中，A：偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖；B：偏倚風(fēng)險(xiǎn)概要圖，表示偏倚低風(fēng)險(xiǎn)，表示風(fēng)險(xiǎn)未知。Fig.2 Evaluation of the quality of included studies according to Cochrane

2．3 薈萃分析結(jié)果

本研究共進(jìn)行了4組薈萃分析。第1組為比較TH及安慰劑對(duì)血漿TC水平的影響差異。該組中共納入7篇文獻(xiàn)。各研究之間沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=42%，P=0．11），采用固定效應(yīng)模型，薈萃分析結(jié)果顯示TH及安慰劑在降低血漿中TC水平的程度上無(wú)明顯差異（平均差：－0．18；95%CI：[－0．40，0．03]；P=0．09）（圖3）。第2組為比較TH及安慰劑對(duì)血漿LDL-C水平的影響差異。該組中共納入6篇文獻(xiàn)。各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=34%，P=0．18），采用固定效應(yīng)模型，薈萃分析結(jié)果顯示TH降低血漿中LDL-C水平的程度明顯高于安慰劑（平均差：－0．23；95%CI：[－0．44，－0．33]；P=0．02）（圖4）。第3組為比較TH及安慰劑對(duì)血漿甘油三酯（triglycerides，TG）水平的影響差異。該組中共納入6篇文獻(xiàn)。各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0．92），采用固定效應(yīng)模型，薈萃分析結(jié)果顯示TH及安慰劑在降低血漿中TG水平的程度上無(wú)明顯差異（平均差：－0．02；95%CI：[－0．17，0．13]；P= 0．78）（圖5）。第4組為比較TH及安慰劑對(duì)血漿高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平的影響差異。該組中共納入6篇文獻(xiàn)。各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P= 0．96），采用固定效應(yīng)模型，薈萃分析結(jié)果顯示TH及安慰劑在升高血漿中HDL-C水平的程度上無(wú)明顯差異（平均差：－0．06；95%CI：[－0．14，0．02]；P=0．14）（圖6）。

圖3 甲狀腺激素及安慰劑降低亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血漿總膽固醇水平的差異Fig.3 Comparison of changes in the serum total cholesterol levels of patients treated with L-thyroxine or the placebo

3 討論

SCH患者有發(fā)展為甲減的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在甲狀腺抗體陽(yáng)性的患者中，這一風(fēng)險(xiǎn)更高，有研究表明，每年有2%～4．3%的SCH患者轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p[3，21]。TH替代治療是SCH的基本治療手段，TH替代治療可抑制或延緩SCH向甲減的轉(zhuǎn)變，并可以改善因TH缺乏引起的各種不適，提高患者的生活質(zhì)量[22]。另外，外源性補(bǔ)充TH還能改善心臟的收縮及舒張功能障礙、高血壓、血管內(nèi)皮受損，增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，改善其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素[16，23-25]。但就目前來(lái)講，在SCH患者中使用TH進(jìn)行替代治療對(duì)血脂水平是否產(chǎn)生益處尚存在爭(zhēng)論[16，26-27]。之前曾有一些評(píng)價(jià)TH替代治療SCH對(duì)血脂水平影響的文章，但是結(jié)果并不一致。Anagnostis等[21]在最近的一篇文章中指出，對(duì)于TSH濃度小于7 mIU/L的SCH患者，TH替代治療對(duì)血脂水平?jīng)]有顯著影響。而之前Tagami等[2]的研究表明，在經(jīng)過(guò)TH替代治療后，SCH患者的TC及LDL-C水平明顯降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在另一篇評(píng)估SCH患者進(jìn)行TH替代治療后血脂水平改變程度的綜述中也提到，TH替代治療后血中TC及LDL-C水平較前降低，但TG水平未見明顯變化，同時(shí)，該綜述還表明，血漿中血脂基礎(chǔ)水平及SCH的嚴(yán)重程度是影響TH替代治療后血脂水平改善程度的主要因素[22]。而Villar等[28]的研究則表明，TH替代治療后血漿TC、TG、LDL-C及HDL-C水平均沒(méi)有明顯改善。

圖4 甲狀腺激素及安慰劑降低亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血漿低密度脂蛋白膽固醇水平的差異Fig.4 Comparison of changes in the serum low-density lipoprotein-cholesterol levels of patients treated with L-thyroxine or the placebo

圖5 甲狀腺激素及安慰劑降低亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血漿甘油三酯水平的差異Fig.5 Comparison of changes in the serum triglyceride levels of patients treated with L-thyroxine or the placebo

圖6 甲狀腺激素及安慰劑升高血漿高密度脂蛋白膽固醇水平的差異Fig.6 Comparison of changes in the serum high-density lipoprotein-cholesterol levels of patients treated with L-thyroxine or the placebo

為了能更全面、系統(tǒng)地了解TH替代治療對(duì)血脂水平產(chǎn)生的影響，本研究進(jìn)行了4組獨(dú)立的薈萃分析，以評(píng)估TH替代治療后血漿中TC、TG、LDL-C及HDL-C水平的變化程度。本研究采用治療前后指標(biāo)的變化值來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?？偟膩?lái)說(shuō)，匯總的RCT文章的整體質(zhì)量比較好，存在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較少。分析結(jié)果顯示4組比較均未見明顯的異質(zhì)性，在4組薈萃分析中均選擇固定效應(yīng)模型。本研究顯示，在接受TH替代治療后，血漿LDL-C水平降低程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），而TC、TG及HDL-C水平均沒(méi)有明顯改善（P值分別為0.09、0.78和0.14）。

本研究的結(jié)果與之前提到的兩篇相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果存在一定的差異[22，28]。筆者認(rèn)為，最重要的原因是本研究中增加了另一篇RCT文獻(xiàn)用于結(jié)果分析，從而使數(shù)據(jù)更加完善。在Danese等[22]的研究中，納入的大多數(shù)文獻(xiàn)為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組，并且大多數(shù)文獻(xiàn)的樣本量較小。本研究中納入的文獻(xiàn)均為RCT，與Danese等[22]的研究中只有兩篇RCT相比，筆者檢索到了另外6篇RCT，經(jīng)過(guò)仔細(xì)篩查，其中7篇RCT被納入最后的進(jìn)一步分析中，另外1篇因數(shù)據(jù)不完整而被剔除。而之前僅有的1篇關(guān)于補(bǔ)充TH對(duì)SCH治療效果的薈萃分析中包括了12篇RCT[21]。該研究涉及內(nèi)容極其廣泛，包括心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率及病死率、癥狀改善情況、生活質(zhì)量評(píng)估、認(rèn)知功能、血脂改善情況、TSH水平恢復(fù)情況及用藥后的不良反應(yīng)。本研究的主要研究焦點(diǎn)是TH治療后血脂水平的改善情況。在比較血漿TC水平變化的這組薈萃分析中，筆者除了引用Villar等研究中的3篇RCT文獻(xiàn)，還新增加了1篇RCT文獻(xiàn)（[14]），在其余的3組薈萃分析中，與之前的薈萃分析相比，筆者在TG組中增加了3篇RCT文獻(xiàn)（[10，16-17]），在LDL-C與HDL-C組中增加了另外3篇RCT文獻(xiàn)（[15-17]），最后本研究確定在經(jīng)過(guò)TH治療后，只有LDL-C水平有明顯改善。

與之前的薈萃分析相比，本研究在經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充后，數(shù)據(jù)資料更加全面，相信這會(huì)使結(jié)果更加可靠。本研究也存在局限性：第一，最終納入到本研究進(jìn)行分析的文獻(xiàn)數(shù)量較少，同時(shí)，部分文獻(xiàn)中涉及的樣本例數(shù)也較少，這是本研究最主要的局限性；第二，在所納入的研究中血漿TSH及血脂的基礎(chǔ)水平并不相同；第三，因?yàn)閿?shù)據(jù)不完整，有1篇RCT文獻(xiàn)未納入到本研究中；最后，近期沒(méi)有與本課題有關(guān)的RCT發(fā)表。以上局限性均可能增加本研究的偏倚，影響研究質(zhì)量。

總之，本研究總結(jié)了可獲得的有關(guān)TH治療SCH對(duì)血脂水平影響的RCT文獻(xiàn)，最后得出結(jié)論：在進(jìn)行TH治療后，SCH患者血漿LDL-C水平得到改善，而血漿TC、TG、HDL-C水平未見明顯變化。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 賈超翼負(fù)責(zé)論文起草及最終版本修訂；喬立，史嘉琪負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取、提供與分析；蘭曉莉負(fù)責(zé)方法確立、論文審閱。

［1］Cooper DS,Biondi B.Subclinical thyroid disease[J].Lancet,2012, 379（9821）：1142-1154.DOI：10.1016/S0140-6736（11）60276-6.

［2］Tagami T,Tamanaha T,Shimazu S,et al.Lipid profiles in the untreated patients with Hashimoto thyroiditis and the effects of thyroxine treatment on subclinical hypothyroidism with Hashimoto thyroiditis[J].Endocr J,2010,57（3）：253-258.DOI：http：//doi.org/ 10.1507/endocrj.K09E-315.

［3］Biondi B,Cooper DS.The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction[J].Endocr Rev,2008,29（1）：76-131.DOI：10. 1210/er.2006-0043.

［4］Danzi S,Klein I.Thyroid hormone and the cardiovascular system[J]. Med Clin North Am,2012,96（2）：257-268.DOI：10.1016/j.mcna.2012.01.006.

［5］Larosa JC,He J,Vupputuri S.Effect of statins on risk of coronary disease：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].JAMA, 1999,282（24）：2340-2346.DOI：10.1001/jama.282.24.2340.

［6］Isles CG,Paterson JR.Identifying patients at risk for coronary heart disease：implications from trials of lipid-lowering drug therapy[J]. QJM,2000,93（9）：567-574.DOI：http：//dx.doi.org/10.1093/ qjmed/93.9.567.

［7］Walsh JP,Bremner AP,Bulsara MK,et al.Thyroid dysfunction and serum lipids：a community-based study[J].Clin Endocrinol（Oxf）, 2005,63（6）：670-675.DOI：10.1111/j.1365-2265.2005.02399.x.

［8］Kvetny J,Heldgaard PE,Bladbjerg EM,et al.Subclinical hypothyroidism is associated with a low-grade inflammation,increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years[J].Clin Endocrinol（Oxf）,2004,61（2）：232-238. DOI：10.1111/j.1365-2265.2004.02088.x.

［9］Iqbal A,Jorde R,Figenschau Y.Serum lipid levels in relation to serum thyroid-stimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism：the Troms? Study[J].J Intern Med,2006,260（1）：53-61.DOI：10.1111/j.1365-2796.2006.01652.x.

［10］Cooper DS,Halpern R,Wood LC,et al.L-Thyroxine therapy insubclinical hypothyroidism.a double-blind,placebo-controlled trial [J].Ann Intern Med,1984,101（1）：18-24.

［11］Nystr?m E,Caidahl K,Fager G,et al.A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with′subclinical′hypothyroidism[J].Clin Endocrinol（Oxf）,1988,29（1）：63-75.

［12］Jaeschke R,Guyatt G,Gerstein H,et al.Does treatment with L-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism?[J].J Gen Intern Med,1996,11（12）：744-749.

［13］Meier C,Staub JJ,Roth CB,et al.TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism：a double blind,placebo-controlled trial（Basel Thyroid Study）[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86（10）：4860-4866.DOI：10.1210/jcem.86.10.7973.

［14］Kong WM,Sheikh MH,Lumb PJ,et al.A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism[J].Am J Med,2002,112（5）：348-354.

［15］Razvi S,Ingoe L,Keeka G,et al.The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors,endothelial function,and quality of Life in subclinical hypothyroidism：randomized,crossover trial [J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92（5）：1715-1723.DOI：10. 1210/jc.2006-1869.

［16］Monzani F,Caraccio N,Kozàkowà M,et al.Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism：a double-blind,placebo-controlled study [J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89（5）：2099-2106.DOI：10. 1210/jc.2003-031669.

［17］Caraccio N,Ferrannini E,Monzani F.Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism：response to levothyroxine replacement,a randomized placebo-controlled study[J].J Clin Endocrinol Metab, 2002,87（4）：1533-1538.DOI：10.1210/jcem.87.4.8378.

［18］Higgins JP,Altman DG,G?tzsche PC,et al.The Cochrane Collaboration′s tool for assessing risk of bias in randomised trials[J/OL]. BMJ,2011,343：d5928[2016-05-27].http：//www.bmj.com/content/343/bmj.d5928.long.DOI：10.1136/bmj.d5928.

［19］Hopp L.Risk of bias reporting in Cochrane systematic reviews[J]. Int J Nurs Pract,2015,21（5）：683-686.DOI：10.1111/ijn.12252.

［20］Higgins JPT,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions v.5.0.1[EB/OL].[2016-05-27].http：//www.cochranehandbook.org.

［21］Anagnostis P,Efstathiadou ZA,Slavakis A,et al.The effect of L-thyroxine substitution on lipid profile,glucose homeostasis,inflammation and coagulation in patients with subclinical hypothyroidism [J].Int J Clin Pract,2014,68 （7）：857-863.DOI：10.1111/ijcp.12394.

［22］Danese MD,Ladenson PW,Meinert CL,et al.Clinical review 115： effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure：a quantitative review of the literature[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85（9）：2993-3001.DOI：10.1210/jcem. 85.9.6841.

［23］Jorde R,Waterloo K,Storhaug H,et al.Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment[J].J Clin Endocrinol Metab,2006, 91（1）：145-153.DOI：10.1210/jc.2005-1775.

［24］Biondi B,Klein I.Hypothyroidism as a risk factor for cardiovascular disease[J].Endocrine,2004,24（1）：1-13.DOI：10.1385/ENDO：24：1：001.

［25］Biondi B,Lombardi G,Palmieri EA.Screening and treatment for subclinical thyroid disease[J].JAMA,2004,291（13）：1562.DOI：10.1001/jama.291.13.1562-a.

［26］Tanis BC,Westendorp GJ,Smelt HM.Effect of thyroid substitution on hypercholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism：a reanalysis of intervention studies[J].Clin Endocrinol（Oxf）,1996,44（6）：643-649.DOI：10.1046/j.1365-2265.1996. 739560.x.

［27］Catli G,Anik A,Tuhan HU,et al.The effect of L-Thyroxine treatment on hypothyroid symptom scores and lipid profile in children with subclinical hypothyroidism[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2014,6（4）：238-244.DOI：10.4274/jcrpe.1594.

［28］Villar HC,Saconato H,Valente O,et al.Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism[J/OL].Cochrane Database Syst Rev,2007,（3）：CD003419[2016-05-27].http：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003419.pub2/epdf.DOI：10. 1002/14651858.CD003419.pub2.

［29］Caraccio N,Natali A,Sironi A,et al.Muscle metabolism and exercise tolerance in subclinical hypothyroidism：a controlled trial of levothyroxine[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90（7）：4057-4062.DOI：10.1210/jc.2004-2344.

［30］Monzani F,Di Bello V,Caraccio N,et al.Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism：a double blind,placebo-controlled study[J].J Clin Endocrinol Metab, 2001,86（3）：1110-1115.DOI：10.1210/jcem.86.3.7291.

［31］Ross DS.Bone density is not reduced during the short-term administration of levothyroxine to postmenopausal women with subclinical hypothyroidism：a randomized,prospective study[J].Am J Med, 1993,95（4）：385-388.DOI：10.1016/0002-9343（93）90307-B.

［32］Yazici M,Gorgulu S,Sertbas Y,et al.Effects of thyroxin therapy on cardiac function in patients with subclinical hypothyroidism：index of myocardial performance in the evaluation of left ventricular function[J].Int J Cardiol,2004,95（2/3）：135-143.DOI：10.1016/j.ijcard.2003.05.015.

Effect of L-thyroxine versus placebo treatment on serum lipid levels in subclinical hypothyroidism

Jia Chaoyi,Qiao Li,Shi Jiaqi,Lan Xiaoli
Department of Clinical Medicine,Tongji Medicial College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China（Jia CY,Qiao L,Shi JQ）;Department of Nuclear Medicine,Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China（Lan XL）

Lan Xiaoli,Email：hzslxl@163.com

ObjectiveSubclinical hypothyroidism is a common disease.However,whether L-thyroxine replacement treatment can affect serum lipids in cases of subclinical hypothyroidism remains controversial.The objective of this meta-analysis was to assess the effect of L-thyroxine therapy on serum lipid levels of patients with subclinical hypothyroidism.MethodsLiterature dated until July 2015 was retrieved from the Cochrane Library,PubMed,Medline,Google Scholar,and Embase searching for the keywords"hyroxine","levothyroxin"and"levothyroxine".All randomized controlled trials（RCTs）to determine the effects of L-thyroxine replacement on serum lipid levels were included in this study.After screening,the eligible RCTs were included in this meta-analysis.Statistical analyses were performed by the Review Manager 5.2 software.All the assessed outcomes were continuous data.ResultsA total of 7 RCTs involving 319 patients were included.The overall methodological quality of the RCTs was good.Resultsshowed that the serum low density lipoprotein-cholesterol（LDL-C）level significantly decreasedafter L-thyroxine treatment[mean difference（MD）:－0．23;95%CI:[－0．44,－0．03];P=0．02]．Meanwhile, changes in the total cholesterol（MD:－0．18;95%CI:[－0．40,0．03];P=0．09）,triglyceride（MD:－0．02; 95%CI:[－0．17,0．13];P=0．78）,and high density lipoprotein-cholesterol（MD:－0．06;95%CI:[－0．14, 0．02];P=0．14）levels were not significant．Conclusions All available RCT evidence on the effect of L-thyroxine on serum lipid levels in subclinical hypothyroidism revealed a significant improvement in the serum LDL-C levels．However,the serum TC,TG,and HDL-C levels did not significantly change．

Thyroid hormones;Randomized controlled trials;Meta-analysis;Subclinical hypothyroidism;Serum lipids

蘭曉莉，Email：hzslxl@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.05.005

2016-05-27）