質(zhì)子重離子治療腫瘤的進(jìn)展

趙徵鑫 翟賀爭(zhēng) 張文藝 焦玲

300192天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

質(zhì)子重離子治療腫瘤的進(jìn)展

趙徵鑫 翟賀爭(zhēng) 張文藝 焦玲

300192天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

對(duì)于惡性腫瘤而言，傳統(tǒng)的治療手段主要包括手術(shù)、化療、常規(guī)放療等。盡管這些治療手段在腫瘤治療方面發(fā)揮了重要作用，但也存在很大的不足，有的治療效果不佳，有的存在嚴(yán)重的并發(fā)癥。為了解決上述治療手段在腫瘤治療方面存在的問題，國(guó)內(nèi)外研究者成功研發(fā)出新的治療手段——質(zhì)子重離子放療。筆者對(duì)此種治療手段的基本原理和臨床應(yīng)用效果進(jìn)行詳細(xì)的介紹，以便為腫瘤科醫(yī)師和患者在治療過程中提供更多的信息和決策支持。

質(zhì)子；重離子；放射療法；腫瘤

Fund programs:KeyProjectofNaturalScienceFoundation ofTianjin（16JCZDJC36100）; Fundamental Research Funds for China Academy of Medical Science（2016ZX310077）

近年來，癌癥的發(fā)病率越來越高[1-3]，極大地威脅著人們的生命安全，影響患者的生活質(zhì)量。早期的癌癥治療主要是通過手術(shù)切除腫瘤完成的，但手術(shù)切除的創(chuàng)傷較大，對(duì)于那些腫瘤周圍的正常組織比較重要，稍微發(fā)生變化就會(huì)對(duì)人體造成嚴(yán)重影響的腫瘤（如顱內(nèi)腫瘤）而言，手術(shù)切除的可操作性較小?；瘜W(xué)藥物的選擇性較差，在治療過程中常會(huì)抑制患者的骨髓造血系統(tǒng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嘔吐、頭昏、脫發(fā)等并發(fā)癥，極大地限制了化療的應(yīng)用。光子放療是治療惡性腫瘤的一種常見方式。光子穿射人體組織后的劑量隨入射深度的增加呈指數(shù)形式衰減，所以在利用光子放射治療腫瘤時(shí)，腫瘤靶區(qū)組織及其周圍的正常組織都會(huì)受到嚴(yán)重的損傷。不管采用立體定向還是三維適形等方式，腫瘤細(xì)胞周圍的正常組織細(xì)胞都會(huì)受到較高的輻射劑量，進(jìn)而導(dǎo)致人體出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和后遺癥[4]。有時(shí)，為了使周圍正常組織受到的照射劑量不超過其劑量閾值，不得不限定治療的安全劑量，結(jié)果不僅導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能被根除，同時(shí)還為腫瘤細(xì)胞再次復(fù)發(fā)擴(kuò)散創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

腫瘤治療的根本原則和理想目標(biāo)是在盡量不損傷健康組織的前提下實(shí)現(xiàn)最大的腫瘤局部控制率。現(xiàn)在腫瘤治療進(jìn)入了精確定位、精確計(jì)劃和精確治療的三精時(shí)代。質(zhì)子重離子腫瘤治療技術(shù)的出現(xiàn)正好為調(diào)強(qiáng)放療的進(jìn)一步發(fā)展提供了更加廣闊的空間。根據(jù)現(xiàn)有臨床應(yīng)用結(jié)果，質(zhì)子重離子放療取得了良好的效果。作為一種新的腫瘤放療手段，從事放射治療的醫(yī)務(wù)人員和相關(guān)科研人員可能對(duì)這種治療手段的基本原理和臨床表現(xiàn)還缺乏足夠的了解。本文將對(duì)這兩方面進(jìn)行詳細(xì)的解讀和介紹，希望更多的人了解，最終使這種治療手段能夠造福更多的患者。

1 質(zhì)子重離子治療腫瘤的原理及進(jìn)展

質(zhì)子是原子核的重要組成部分，是帶一個(gè)單位正電荷的基本粒子，在日常環(huán)境中表現(xiàn)穩(wěn)定。重離子主要是原子質(zhì)量較大的粒子，其中碳離子在腫瘤治療中最為常見。質(zhì)子和重離子的治療原理[5-8]相同，兩者同屬于粒子線，帶電粒子的一個(gè)重要特點(diǎn)就是在介質(zhì)中具有一定的射程。質(zhì)子重離子射入人體后會(huì)與人體組織細(xì)胞中的核外電子發(fā)生碰撞而損失能量，具體的電離損失率滿足Bethe-Block公式，如公式（1）所示：

在非相對(duì)論情況下，公式中的β等于0，由于v出現(xiàn)在對(duì)數(shù)項(xiàng)內(nèi)，所以B隨v的變化較為緩慢，可認(rèn)為B與v無關(guān)，即電離損失率與粒子速度的平方成反比。當(dāng)入射粒子的能量高并處于相對(duì)論區(qū)域內(nèi)時(shí)，B中的相對(duì)修正項(xiàng)開始起作用，使粒子電離損失率緩慢增加，速度也逐漸降低，當(dāng)速度降低到一定程度時(shí)，電離損失率開始逐漸降低，所以質(zhì)子重離子進(jìn)入人體后，隨著速度的變化會(huì)形成一個(gè)波峰——布拉格峰。粒子在穿射組織時(shí)大部分能量是在入射末端損失的，這也導(dǎo)致粒子在到達(dá)腫瘤組織時(shí)損失的能量最大，最后當(dāng)粒子靜止時(shí)，能量損失率急劇降為0。

在治療過程中，布拉格峰的出現(xiàn)使高能粒子線在病灶組織中釋放大量的能量，切斷腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈，使DNA無法完成修復(fù)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡從而殺死腫瘤細(xì)胞[5-8]。不同的腫瘤組織距離人體表面的距離和腫瘤組織的大小、形狀不同，所以在日常的腫瘤治療過程中，可以利用這一特性，通過拓展布拉格峰、改變?nèi)肷淞Ｗ拥哪芰亢头较虻姆椒?，將布拉格峰精確地投射到病灶組織上，以達(dá)到精確治療惡性腫瘤的目的[9-10]。

盡管質(zhì)子治療腫瘤在1946年就被提出，但是首例真正用于腫瘤治療卻在1954年才成功實(shí)現(xiàn)[11]。目前在質(zhì)子治療腫瘤方面做得最為出色的是美國(guó)的Loma Linda質(zhì)子治療中心，該中心每年治療的腫瘤患者大約有1000例[10]。自從研究者于1992年成功研制世界首臺(tái)專用醫(yī)用加速器以來，質(zhì)子在腫瘤治療方面的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了跨越式發(fā)展，治療技術(shù)也逐漸趨于成熟。質(zhì)子治療腫瘤的成功使得研究者開始進(jìn)一步改進(jìn)方法，提高放療效果。目前，為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)主要分成兩個(gè)研究方向：其一是通過改進(jìn)掃描系統(tǒng)，使質(zhì)子分布劑量盡可能與腫瘤組織在三維方向上適形；另一個(gè)是借助重離子獨(dú)特的性質(zhì)進(jìn)一步提高其對(duì)腫瘤組織的放射生物效應(yīng)和三維劑量分布。盡管質(zhì)子重離子的劑量分布特點(diǎn)基本相同，但由于重離子具有較高的傳能線密度，進(jìn)而導(dǎo)致較高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（relative biological effectiveness，RBE）和較低的氧增強(qiáng)比[12-15]，所以重離子對(duì)乏氧的和對(duì)射線不太敏感的腫瘤細(xì)胞的治療效果更好。

目前，世界上成功運(yùn)行的質(zhì)子放療系統(tǒng)主要在以美國(guó)和日本為代表的發(fā)達(dá)國(guó)家。淄博萬杰質(zhì)子中心是我國(guó)第一家質(zhì)子治療中心，從該中心2004-2009年的治療結(jié)果來看，總共治療的2000多例腫瘤患者均取得了良好的治療效果。上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院和蘭州重離子治療裝置的成功應(yīng)用，標(biāo)志著中國(guó)成為世界上第4個(gè)使用重離子治療腫瘤的國(guó)家，也進(jìn)一步證實(shí)了重離子良好的臨床應(yīng)用效果。

2 質(zhì)子重離子放療在腫瘤臨床治療中的效果分析

2.1 肝癌

肝癌是世界上發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，發(fā)病率排在第3位[16]。肝臟的血運(yùn)特點(diǎn)使其成為結(jié)腸癌、肺癌等實(shí)體腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位[17]。肝癌患者常伴隨著肝硬化的出現(xiàn)，所以多數(shù)不適合手術(shù)治療。目前僅有10%～20%肝癌患者的癌癥組織可以被完整切除，但預(yù)后效果卻很差，5年生存率僅為15%左右[18]。由于肝癌細(xì)胞為放療敏感細(xì)胞[19]，所以在使用放射治療時(shí)很容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)放射性肝病?；颊咭坏┏霈F(xiàn)放射性肝病，病死率則會(huì)達(dá)到84%以上[20]。

根據(jù)以往的研究和臨床結(jié)果，肝臟在連續(xù)3周內(nèi)所能承受的最大劑量不能超過30 Gy[21]，而光子放療很難不突破這個(gè)閾值，但質(zhì)子重離子腫瘤治療時(shí)能量主要集中在病灶組織上[8]，因此質(zhì)子和重離子在肝臟放療過程中可以不突破這個(gè)閾值。日本國(guó)立放射醫(yī)學(xué)研究所使用重離子對(duì)197例原發(fā)性肝癌進(jìn)行治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，重離子放療可明顯縮短治療時(shí)間，治療后1年、3年、5年的局部控制率分別為92%、92%、81%[21]。Chiba等[22]利用質(zhì)子重離子治療肝癌時(shí)發(fā)現(xiàn)5年生存率達(dá)到86.7%。中國(guó)蘭州近代物理研究所和甘肅腫瘤醫(yī)院的研究者自2009年開始對(duì)深部腫瘤進(jìn)行研究，使用重離子治療7例肝臟惡性腫瘤的臨床效果顯示，重離子治療肝臟惡性腫瘤效果明顯，疾病控制率可達(dá)100%，無明顯不良反應(yīng)，填補(bǔ)了我國(guó)在重離子治療肝癌上的空白[23]。

2.2 前列腺癌

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率為8.14/10萬，居男性常見腫瘤發(fā)病率的第7位[16]。我國(guó)男性前列腺癌的發(fā)病率雖然低于西方國(guó)家，但發(fā)病率和病死率卻呈逐年遞增的趨勢(shì)[24]。目前，前列腺癌的治療方法較多，主要包括手術(shù)、化療、光子放療等方法。患者接受化療的初期可以收到非常明顯的效果，但腫瘤耐藥性的出現(xiàn)成為根治腫瘤的嚴(yán)重障礙。前列腺是男性最大的附屬性腺，周圍分布著與生殖相關(guān)的重要器官。由于周圍的正常組織對(duì)射線比較敏感且存在一定的耐受劑量，所以光子放療在前列腺癌的治療方面存在一定的局限性。

質(zhì)子重離子放療是近年逐漸興起的前列腺癌的治療方法。Tsujii等[25]對(duì)日本國(guó)立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所使用碳離子治療96例前列腺癌的臨床結(jié)果進(jìn)行總結(jié)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)放療手段相比，碳離子治療可增加每次治療的劑量，明顯縮短放療時(shí)間，治療后腫瘤患者7年總生存率為82%、7年腫瘤專項(xiàng)生存率為95%、7年臨床無復(fù)發(fā)生存率為90%。Okada等[26]在對(duì)740例前列腺癌患者采用碳離子治療后的臨床結(jié)果進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療后5年的總生存率最低為88.5%，腫瘤控制率最低為89.7%。

2.3 顱內(nèi)腫瘤

顱內(nèi)腫瘤可分為原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤，其起源比較多，可來自于腦膜和腦部神經(jīng)的病變，也可來自身體其他部位病變器官和病變組織的轉(zhuǎn)移[27]。顱內(nèi)腫瘤患者大多會(huì)出現(xiàn)頭痛以及顱內(nèi)高壓等病癥，進(jìn)而影響患者的記憶力，最終導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)損傷，危及患者生命。盡管目前顱內(nèi)腫瘤在癌癥中所占的比例不高，但大腦是人體最重要的組織，一旦發(fā)生病變將對(duì)人體造成不可估計(jì)的影響。

在傳統(tǒng)的顱內(nèi)腫瘤治療手段中，手術(shù)和光子化療對(duì)病灶組織周圍的正常腦組織創(chuàng)傷較大，而化療藥物作用效率低、選擇性差且治愈率低，所以精準(zhǔn)、高效、高治愈率并且對(duì)周圍正常組織影響較小的治療手段成為研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，質(zhì)子重離子放療在顱內(nèi)腫瘤治療中達(dá)到了研究者的期望[28-29]。盡管質(zhì)子重離子放療并不能使5年生存率和5年腫瘤局部控制率達(dá)到100%，但此種治療方法仍然可以明顯減少放療不良反應(yīng)對(duì)患者的影響[30]。

質(zhì)子重離子放療除了在上述癌癥治療中取得了良好的臨床應(yīng)用效果，在眼部黑色素瘤[31]、頭頸部腫瘤[32]以及胰腺癌[33]等的治療中也取得了比較理想的治療效果。

3 質(zhì)子重離子治療腫瘤的優(yōu)缺點(diǎn)

對(duì)于腫瘤而言，放療劑量越高殺死腫瘤細(xì)胞越快越徹底，但對(duì)于健康器官而言效果則恰恰相反，放療劑量越高產(chǎn)生的不良反應(yīng)越大。由于除了皮膚癌之外的腫瘤基本都不靠近皮膚，所以放療過程射線束基本都需要穿過健康的器官，這樣就會(huì)導(dǎo)致健康器官受到一定的放射危害。盡管目前光子放療可以采用劑量分次、降低劑量率、三維適形、調(diào)強(qiáng)等方式對(duì)腫瘤部位進(jìn)行照射，但仍然無法避免對(duì)周圍器官的損傷。質(zhì)子重離子射線一旦到達(dá)腫瘤病灶，就會(huì)瞬間釋放大量能量殺滅腫瘤細(xì)胞，隨后能量迅速衰減。所以，質(zhì)子重離子放療在精確殺滅腫瘤的同時(shí)又不產(chǎn)生明顯的放射不良反應(yīng)。

質(zhì)子重離子由于具有獨(dú)特的物理特性和較高的RBE，使其在治療惡性腫瘤方面可以避免光子放療等傳統(tǒng)治療手段所帶來的各種弊端。不管是對(duì)淺部腫瘤組織、深部腫瘤組織還是對(duì)放射抗拒和乏氧腫瘤細(xì)胞而言，質(zhì)子重離子放療均能取得良好的治療效果[25]。目前，質(zhì)子重離子放療已成為腫瘤治療的一個(gè)非常理想的手段。由于其治療更加精準(zhǔn)、殺傷力更強(qiáng)、不良反應(yīng)更小，最重要的是能夠明顯減少二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生概率，所以兒童腫瘤經(jīng)質(zhì)子重離子治療后更有利于他們長(zhǎng)期的生長(zhǎng)發(fā)育。

盡管質(zhì)子重離子已成為腫瘤治療的利器，但不是神器，其在圖像引導(dǎo)治療計(jì)劃和加速器設(shè)計(jì)以及在實(shí)際使用時(shí)加速器的質(zhì)管和質(zhì)控等方面仍然有很多不成熟的地方。

以往主要通過電離室、劑量計(jì)、徑跡探測(cè)器等儀器對(duì)質(zhì)子臨床吸收劑量進(jìn)行測(cè)量，但測(cè)量?jī)x器和測(cè)量方法的不同，導(dǎo)致同一吸收劑量的測(cè)算結(jié)果也會(huì)出現(xiàn)較大差異。由于現(xiàn)在國(guó)際上還沒有建立質(zhì)子重離子束刻度標(biāo)準(zhǔn)，所以目前所使用的參考束仍然是60Co產(chǎn)生的光子束。質(zhì)子的RBE與光子射線（X或γ射線）的RBE非常接近，在實(shí)際應(yīng)用中常常直接使用光子射線放療中所積累的經(jīng)驗(yàn)數(shù)值。但由于光子和質(zhì)子是不同性質(zhì)的粒子，所以直接使用光子經(jīng)驗(yàn)數(shù)值得出的質(zhì)子重離子吸收劑量數(shù)值的可信度也會(huì)大打折扣。目前質(zhì)子重離子吸收劑量測(cè)量的新趨勢(shì)是在水模體中直接進(jìn)行測(cè)量，采用這種方法盡管仍然無法達(dá)到理想的±2%的精確度，但可以有效地減少在不同模體中進(jìn)行劑量轉(zhuǎn)換時(shí)所產(chǎn)生的誤差。

與質(zhì)子轟擊靶核不同，重離子在轟擊靶核時(shí)還會(huì)產(chǎn)生核碎片，而核碎片也會(huì)有相應(yīng)的能量分布，進(jìn)而影響重離子放射量的測(cè)定和生物反應(yīng)。因此，為了使得測(cè)量出來的質(zhì)子重離子吸收劑量結(jié)果更加準(zhǔn)確，需要建立一個(gè)基于質(zhì)子重離子吸收劑量的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在以后的研究中，我們可以采用注量測(cè)量法來測(cè)定粒子束的吸收劑量，但這個(gè)測(cè)量方法只能基于電離室進(jìn)行測(cè)定，且如果精確測(cè)定重離子的吸收劑量，就必須知道粒子束的能譜及產(chǎn)生的核碎片?？上У氖?，現(xiàn)在還沒有任何關(guān)于重離子能譜分布的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此即使采用這種測(cè)定方法也必須將相應(yīng)的物理參數(shù)進(jìn)行簡(jiǎn)化。

盡管質(zhì)子重離子在腫瘤治療方面具有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是從質(zhì)子重離子臨床應(yīng)用情況來看，采用此種方法治療的患者只有幾十萬例，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他手段治療的患者數(shù)量。目前質(zhì)子重離子的治療費(fèi)用較高，質(zhì)子治療的費(fèi)用大約是16萬元，重離子的則更高，主要因?yàn)橘|(zhì)子重離子加速器的研發(fā)成本較高。進(jìn)口重離子醫(yī)用加速器的成本為20～30億元，國(guó)產(chǎn)醫(yī)用加速器的成本也要5～10億元，再加上收回成本的周期較長(zhǎng)，所以導(dǎo)致現(xiàn)在有能力購(gòu)買相應(yīng)加速器的醫(yī)院比較少，即使在有條件購(gòu)買相應(yīng)加速器的醫(yī)院，患者也會(huì)考慮治療成本轉(zhuǎn)而選擇其他治療手段，這極大地限制了質(zhì)子重離子放療技術(shù)在腫瘤治療方面的推廣應(yīng)用。

4 展望

目前，申請(qǐng)建設(shè)質(zhì)子重離子放療系統(tǒng)的醫(yī)院逐漸增多，采用質(zhì)子重離子治療的患者也逐年遞增，因此對(duì)專業(yè)人才的需求也不斷加大，但相關(guān)人才的培養(yǎng)卻十分滯后。由于國(guó)內(nèi)沒有物理師專業(yè)，所以物理師的主要來源是生物醫(yī)學(xué)工程和核物理等相關(guān)專業(yè)的學(xué)生，因此國(guó)內(nèi)大多數(shù)物理師缺乏專業(yè)系統(tǒng)的訓(xùn)練。為了更好地促進(jìn)我國(guó)質(zhì)子重離子放療事業(yè)的發(fā)展，國(guó)家應(yīng)制定關(guān)于質(zhì)子重離子腫瘤放療的戰(zhàn)略發(fā)展規(guī)劃，加大人才培養(yǎng)力度、鼓勵(lì)科研人員的創(chuàng)新精神，集中力量研發(fā)國(guó)產(chǎn)設(shè)備，提高國(guó)產(chǎn)加速器的性能并促進(jìn)加速器產(chǎn)業(yè)化。

隨著質(zhì)子重離子加速器技術(shù)的難題不斷被攻克以及加速器的量產(chǎn)，單臺(tái)加速器的成本會(huì)逐漸降低，最終使質(zhì)子重離子放療成本降低。相信在不久的將來這種治療方法一定會(huì)應(yīng)用到更多的腫瘤治療中，使更多癌癥患者從中受益。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 趙徵鑫負(fù)責(zé)論文的撰寫；翟賀爭(zhēng)、張文藝、焦玲負(fù)責(zé)論文的指導(dǎo)和審校。

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Development of proton heavy ion in tumor therapy

Zhao Zhixin,Zhai Hezheng,Zhang Wenyi,Jiao Ling
Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine,ChineseAcademyof MedicalSciences,PekingUnionMedicalCollege,Tianjin300192,China

Jiao Ling,Email：jiaoling@irm-cams.ac

For malignant tumor,the traditional treatments mainly include surgery,chemotherapy, conventional radiotherapy,etc.Although these treatments play an important role in tumor therapy, however,there are still significant deficiencies： some clinical treatment ineffective,and some serious complications.In order to solve these problems which caused by the above treatment in tumor therapy, domestic and foreign researchers have successfully developed a new treatment—proton heavy ion radiotherapy.The author makes a detailed introduction to the basic principles and clinical application of this treatment method,and provide more information and support for cancer patients and oncologist.

Protons;Heavy ions;Radiotherapy;Neoplasms

焦玲，Email：jiaoling@irm-cams.ac

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.05.010

天津市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（16JCZDJC36100）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（2016ZX310077）

2016－06－29）