質(zhì)子泵抑制劑引發(fā)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)及癥狀評(píng)估

450003　新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬鄭州人民醫(yī)院消化科　鄭州消化疾病研究所

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·臨床研究·

質(zhì)子泵抑制劑引發(fā)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)及癥狀評(píng)估

高曉魏新朋馬英杰韓際奧韓麗楊麗秦寶山

450003新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬鄭州人民醫(yī)院消化科鄭州消化疾病研究所

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)因其強(qiáng)大的抑酸作用及低毒性的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于酸相關(guān)性疾病的臨床治療及預(yù)防非類固醇類抗炎藥相關(guān)的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)防范，產(chǎn)生了良好效果。但隨著臨床應(yīng)用的日益廣泛以及對(duì)其藥物特性和安全性的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，其可能的潛在風(fēng)險(xiǎn)也受到了關(guān)注。本研究對(duì)長(zhǎng)期服用PPI是否會(huì)增加小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行觀察研究，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

觀察組選取2013年6月至2014年6月在鄭州人民醫(yī)院消化科就診需要服用常規(guī)劑量PPI的患者(包括胃食管反流病、長(zhǎng)期與非類固醇類抗炎藥聯(lián)合用藥的心腦血管疾病患者)38例，其中男20例、女18例，年齡31～78歲，平均年齡(42.25±10.81)歲。38例服用PPI療程均達(dá)8周以上(短療程)；其中21例持續(xù)用藥24周以上(長(zhǎng)療程)，其中男12例、女9例，年齡40～69歲，平均年齡(44.2±8.95)歲。對(duì)照組為20位同期該院消化科健康體檢志愿者，其中男10例、女10例，年齡29～73歲，平均年齡(39.5±11.85)歲。兩組的年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

觀察組和對(duì)照組在入選前8周內(nèi)均未使用過(guò)任何抗生素、微生態(tài)制劑及胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥，既往均無(wú)胃腸道及腹部手術(shù)史。試驗(yàn)過(guò)程中觀察組僅服用PPI制劑或與非類固醇類抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)照組患者不使用任何藥物。觀察對(duì)象每例檢測(cè)2～3次，分別是試驗(yàn)開(kāi)始(0周)、8周、24周。所有試驗(yàn)對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2主要儀器及試劑

氣體檢測(cè)設(shè)備為英國(guó)Bedfont公司生產(chǎn)的Gastrolyze，型號(hào)為EC60 Gastrolyzer，氫氣(H2)濃度以百萬(wàn)分率表示，檢測(cè)范圍為0～500×10-6，靈敏度為1×10-6，精度為±5%。連接儀器的為新型D型接口。底物為荷蘭蘇威制藥公司生產(chǎn)的乳果糖口服液(商品名為杜密克)。

1.3檢測(cè)方法

1.3.1試驗(yàn)前的準(zhǔn)備要求 (1)試驗(yàn)前1天禁食牛奶等乳制品，豆腐、豆?jié){等豆制品，粗纖維食物以及蔥、姜、辣椒等辛辣刺激性食物，要求患者晚餐以淀粉類食物為主，輔以少量蛋白質(zhì)。(2)患者前1天晚餐至第2天接受檢查之間的空腹時(shí)間約14 h，可飲用白水，禁止飲用其他飲料。(3)晨起排便，刷牙后服溫水1杯(約200 mL)以恢復(fù)腸蠕動(dòng)。(4)試驗(yàn)前2 h及試驗(yàn)中不得吸煙和劇烈運(yùn)動(dòng)。(5)試驗(yàn)中密切觀察患者有無(wú)頭暈及胃腸道反應(yīng)等不適，若有不適癥狀，立即停止檢測(cè)。1.3.2檢測(cè)過(guò)程檢測(cè)時(shí)，將D型接口與呼氣儀相連，并行校準(zhǔn)工作，校準(zhǔn)無(wú)誤后患者先進(jìn)行基礎(chǔ)呼氣的H2濃度檢測(cè)，之后服乳果糖10 g及溫水250 mL。自口服乳果糖的時(shí)間點(diǎn)算起，每隔15 min讓患者對(duì)準(zhǔn)D型接口吹氣，連續(xù)檢測(cè)至少2 h。吹氣時(shí)盡可能保證每次均勻緩慢呼出，且每次胸廓擴(kuò)張程度盡可能保持一致，如此重復(fù)9次。

1.4評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

正常情況下乳果糖不被小腸水解吸收，口服乳果糖在抵達(dá)結(jié)腸后才被細(xì)菌酵解產(chǎn)生H2，當(dāng)SIBO存在時(shí)部分乳果糖被小腸內(nèi)過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌酵解產(chǎn)生H2，另一部分進(jìn)入結(jié)腸酵解產(chǎn)生H2。本實(shí)驗(yàn)規(guī)定H2濃度的本底值為0～12×10-6。SIBO的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)空腹(基礎(chǔ))及間隔30 min檢測(cè)呼氣中H2濃度均>12×10-6；(2)雙峰圖形，第一峰出現(xiàn)在服用乳果糖后90 min內(nèi)，H2濃度的增值至少12×10-6，第二峰H2濃度的增值至少20×10-6；(3)曲線無(wú)波峰波谷持續(xù)，但60 min以內(nèi)出現(xiàn)高于基礎(chǔ)呼氣中H2濃度12×10-6的數(shù)值，且隨著時(shí)間的推移，數(shù)值持續(xù)升高，直至結(jié)腸峰的出現(xiàn)。

1.5胃腸癥狀評(píng)估

記錄服用PPI組患者呼氣檢查時(shí)的消化道癥狀，胃腸癥狀評(píng)估(GSRS)采用自評(píng)表形式。主要針對(duì)SIBO有關(guān)癥狀進(jìn)行評(píng)估，包括腹痛、腹脹、腹瀉、便秘。評(píng)分范圍為0～6分：0分為無(wú)癥狀，1分為輕微癥狀，2分為輕度癥狀，3分為中等癥狀，4分為中等偏重癥狀，5分為嚴(yán)重癥狀，6分為非常嚴(yán)重癥狀。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1PPI與SIBO發(fā)生的相關(guān)性

開(kāi)始時(shí)觀察組38例中有5例SIBO陽(yáng)性(陽(yáng)性率13.15%)，對(duì)照組20例中SIBO陽(yáng)性2例(陽(yáng)性率10%)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0，P=1)。8周、24周后觀察組SIBO陽(yáng)性率分別為42.10%(16/38)、71.42%(15/21)，對(duì)照組SIBO陽(yáng)性率分別為15%(3/20)、10%(2/20)，兩組在8周(χ2=4.370，P<0.05)、24周(χ2=15.926，P<0.001)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組用Spearman等級(jí)相關(guān)分析用藥時(shí)間與SIBO陽(yáng)性率的相關(guān)性：rs=1.000，P<0.001，即PPI使用時(shí)間長(zhǎng)短與SIBO陽(yáng)性率呈正相關(guān)。兩組0、8、24周時(shí)SIBO陽(yáng)性率及乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(LHBT)各時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)均值，見(jiàn)表1。

2.2觀察組的GSRS評(píng)估

觀察組0、8、24周GSRS平均總分分別是(8.1±2.1)(n=38)、(4.9±1.2)(n=38)、(2.5±0.7)(n=21)，3個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較顯示分值顯著下降(t=8.156、9.699、14.996，P<0.05)。觀察組中有無(wú)SIBO組比較，發(fā)生SIBO者腹脹、腹瀉評(píng)分明顯高于無(wú)SIBO者(P<0.05)，提示長(zhǎng)期PPI治療。腹脹、腹瀉的GSRS與SIBO發(fā)生有關(guān)聯(lián)性。見(jiàn)表2。

表1　兩組各時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)均值

注：觀察組內(nèi)分別與0周比較，aP<0.05；觀察組與對(duì)照組對(duì)應(yīng)時(shí)間比較，bP<0.05

表2　觀察組中有無(wú)SIBO組的GSRS評(píng)估

3討論

人體腸道內(nèi)棲息著大量微生物，這個(gè)包括細(xì)菌、真菌及其他微生物體的腸道微生態(tài)系統(tǒng)與宿主產(chǎn)生物質(zhì)流、能量流及基因流，形成了共生關(guān)系，是人體內(nèi)環(huán)境中不可缺少的組成部分。腸道微生物的數(shù)量、種類、棲息部位與人體健康密切相關(guān)。消化道細(xì)菌主要位于末端回腸和結(jié)腸，而胃、十二指腸、空腸及近端回腸等部位極少，且主要為革蘭陽(yáng)性需氧菌[1]。當(dāng)宿主及外環(huán)境影響使腸道菌群的種類、數(shù)量及活性發(fā)生異?；蚨ㄎ晦D(zhuǎn)移時(shí)，可使宿主患病。

正常小腸腸道菌群受到胃酸、膽酸、膽鹽、胃腸道的節(jié)律運(yùn)動(dòng)、黏膜分泌、黏液流動(dòng)、腸腔電位等調(diào)節(jié)，僅有極少量的革蘭陰性厭氧菌存在并維持著小腸生態(tài)的相對(duì)穩(wěn)定[2]。這些防御因素的變化均會(huì)導(dǎo)致小腸腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變。SIBO以近端小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(主要為革蘭陰性需氧菌和厭氧菌)相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)吸收不良為特征，這與腸腔內(nèi)細(xì)菌與宿主之間的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)有關(guān)，而腸腔內(nèi)細(xì)菌分解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物，進(jìn)而損傷腸上皮細(xì)胞，隨之出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹瀉、惡心、體質(zhì)量下降等一系列臨床癥狀，通常發(fā)生于胃腸動(dòng)力障礙、慢性胰腺炎、肝硬化等的老年患者[3]。引起SIBO的病因較多，成人被報(bào)道較多的病因有胃酸減少或胃酸缺乏癥、小腸動(dòng)力障礙、腸道免疫屏障破壞、回盲瓣功能不全、胰腺疾病等[4-6]。目前診斷SIBO有多種方式，氫呼氣試驗(yàn)(HBT)由于具有安全、無(wú)創(chuàng)、無(wú)污染及敏感性高等優(yōu)勢(shì)，故被普遍采用[7]。

PPI強(qiáng)效抑酸導(dǎo)致的胃酸分泌低下可能引起的不良反應(yīng)受到關(guān)注。Husebye等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，小腸內(nèi)pH升高1相當(dāng)于小腸內(nèi)微生物數(shù)量增加了13.8% 。目前對(duì)PPI治療引起SIBO的可能性、可能發(fā)病的時(shí)間、患病概率等問(wèn)題還了解得較少，對(duì)其進(jìn)行深入探討十分重要。Ratuapli等[9]對(duì)566例服用 PPI的患者進(jìn)行葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)(GHBT)，發(fā)現(xiàn)服用PPI組的SIBO陽(yáng)性率與未服藥組的SIBO陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并未將PPI的使用時(shí)間納入。Lombardo等[10]的研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用PPI制劑的患者的SIBO患病率為50%。Lo等[11]對(duì)有關(guān)PPI的使用與SIBO的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示使用PPI的患者患SIBO的合并危險(xiǎn)度是未使用PPI患者的2.282倍。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為PPI的使用時(shí)間與SIBO陽(yáng)性率呈正相關(guān)[12-13]。

目前對(duì)于PPI長(zhǎng)期應(yīng)用能否引發(fā)SIBO風(fēng)險(xiǎn)仍有爭(zhēng)議，對(duì)于發(fā)生SIBO的機(jī)制仍不清楚。有研究表明，PPI在體外表現(xiàn)出對(duì)中性粒細(xì)胞功能的損害，會(huì)降低其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力[14]。推測(cè)PPI導(dǎo)致的胃酸分泌低下及對(duì)宿主防御能力的影響可能是增加SIBO風(fēng)險(xiǎn)的主要原因。

本研究采用LHBT檢測(cè)服用PPI制劑的患者的SIBO情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用PPI制劑8周后SIBO陽(yáng)性率為42.10%，服藥24周后SIBO陽(yáng)性率為71.42%，而對(duì)照組對(duì)應(yīng)的SIBO陽(yáng)性率分別為15%、10%。說(shuō)明SIBO在PPI制劑服用人群中有較高的發(fā)生率，且隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，SIBO的陽(yáng)性率有逐漸上升的趨勢(shì)。由于各種臨床癥狀的重疊，與PPI使用相關(guān)的SIBO常被忽視。本研究中，研究對(duì)象的主要癥狀(腹痛、腹脹、腹瀉、便秘)的GSRS評(píng)估顯示，觀察組中有無(wú)SIBO組間的GSRP存在差異，其中腹脹、腹瀉評(píng)分增加明顯，提示長(zhǎng)期PPI治療使得腹脹、腹瀉出現(xiàn)或加重，應(yīng)注意SIBO發(fā)生的可能性。

有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)癥狀輕微的SIBO患者，給予限制碳水化合物的膳食，增加脂肪、礦物質(zhì)和維生素，相關(guān)癥狀可緩解。對(duì)于癥狀明顯者，推薦1～2周標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗生素治療(如利福昔明、左氧氟沙星等)，或1個(gè)短療程的抗生素治療后給予益生菌治療[15-17]。但對(duì)于在PPI使用過(guò)程中出現(xiàn)的SIBO，是否需要停用PPI或與抗生素、微生態(tài)制劑聯(lián)合使用，仍需進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：林磊)

(收稿日期：2015-05-12)

通信作者：馬英杰，Email: mayingjie19@sina.com

基金項(xiàng)目：鄭州市科技項(xiàng)目(CZSYJJ13015)

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.017