惡性腫瘤聯(lián)合誘導(dǎo)分化治療的研究現(xiàn)狀

高艷，李素平

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川南充　637000)

?

惡性腫瘤聯(lián)合誘導(dǎo)分化治療的研究現(xiàn)狀

高艷，李素平

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川南充637000)

【摘要】腫瘤誘導(dǎo)分化是指應(yīng)用某些化學(xué)物質(zhì)可使不成熟的惡性細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，向正常分化，去分化的腫瘤細(xì)胞也可被誘導(dǎo)而重新向正常細(xì)胞分化，甚至轉(zhuǎn)變成正常細(xì)胞。這些化學(xué)物質(zhì)就稱(chēng)為腫瘤誘導(dǎo)分化劑。目前常用的腫瘤誘導(dǎo)分化劑包括維甲酸( RA)類(lèi)、組蛋白酶抑制劑、甲基化抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等。近年來(lái)探索性用于誘導(dǎo)多種惡性腫瘤，如甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌，其誘導(dǎo)機(jī)制是上調(diào)NISmRNA的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞的碘攝取率。單獨(dú)利用不同誘導(dǎo)分化劑在基因轉(zhuǎn)錄前后的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用誘導(dǎo)腫瘤的分化或再分化，誘導(dǎo)機(jī)制逐漸明確，大多數(shù)在體外研究中對(duì)培養(yǎng)的各種腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)效果較確切，而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)療效不佳，且副作用大。目前研究中多用RA類(lèi)聯(lián)合其他類(lèi)型誘導(dǎo)分化劑，惡性腫瘤種類(lèi)多局限為甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，誘導(dǎo)機(jī)制可能為多種誘導(dǎo)分化劑間通過(guò)受體相互作用或聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)NISmRNA表達(dá)增加和誘導(dǎo)NIS蛋白定位正確的藥物等。探討低劑量多藥聯(lián)合應(yīng)用，為腫瘤治療提供了新的思路，是腫瘤誘導(dǎo)分化治療的一個(gè)十分重要的發(fā)展方向。從體外到體內(nèi)，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用，還需要更廣泛的探索，應(yīng)加強(qiáng)誘導(dǎo)分化機(jī)制的研究，以求獲得突破性進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】維甲酸;誘導(dǎo)分化劑;聯(lián)合誘導(dǎo)分化治療;攝碘功能

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2016-3-4 10∶16網(wǎng)絡(luò)出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.076.html

腫瘤誘導(dǎo)分化劑是指可使不成熟的惡性細(xì)胞或去分化的腫瘤細(xì)胞被誘導(dǎo)而重新向正常細(xì)胞分化，甚至轉(zhuǎn)變成正常細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。目前常用的腫瘤誘導(dǎo)分化劑包括維甲酸( RA)類(lèi)、組蛋白酶抑制劑、甲基化抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等。單獨(dú)利用不同誘導(dǎo)分化劑在基因轉(zhuǎn)錄前后的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用誘導(dǎo)惡性腫瘤的分化或再分化，誘導(dǎo)機(jī)制逐漸明確。聯(lián)合應(yīng)用多種誘導(dǎo)分化劑，惡性腫瘤種類(lèi)多局限為甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，誘導(dǎo)機(jī)制可能為多種誘導(dǎo)分化劑間通過(guò)受體相互作用或聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)NISmRNA表達(dá)增加和誘導(dǎo)NIS蛋白定位正確的藥物等。探討低劑量多藥聯(lián)合應(yīng)用，為腫瘤治療提供了新的思路，是腫瘤誘導(dǎo)分化治療的一個(gè)十分重要的發(fā)展方向?，F(xiàn)綜述如下:

1　維甲酸探索性作用于惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究

維甲酸( vitamin A acid，RA)是最早應(yīng)用于臨床并取得較好療效的誘導(dǎo)分化劑之一，國(guó)內(nèi)多將RA用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，同時(shí)RA逐漸應(yīng)用于更多惡性腫瘤的治療，如甲狀腺癌［1－2］、乳腺癌［3］、前列腺癌［4］，甚至鱗狀細(xì)胞癌［5］等(詳見(jiàn)表1)。維甲酸能上調(diào)這些腫瘤的NISmRNA表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞的鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體( NIS)。NIS表達(dá)于大多數(shù)精原細(xì)胞瘤、胚胎睪丸癌［6－7］、乳腺癌細(xì)胞［8－9］和前列腺癌細(xì)胞［10］。NIS是參與碘代謝的重要因子，它的本質(zhì)是膜蛋白，在甲狀腺細(xì)胞和甲狀腺癌細(xì)胞中NIS能使碘穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)［11－12］。具有這一功能的NIS的表達(dá)成為對(duì)各種類(lèi)型的甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移灶131I治療的基礎(chǔ)，同時(shí)也可能成為131I治療其他惡性腫瘤的基礎(chǔ)［13－18］。

RA探索性治療甲狀腺癌有近十年時(shí)間，Simion等［19］首次報(bào)道用13cRA治療多種分化型甲狀腺癌患者，結(jié)果表明，RA誘導(dǎo)后40%腫瘤細(xì)胞再分化，增加了腫瘤細(xì)胞攝碘能力，取得了治療效果，隨后國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了大量關(guān)于RA誘導(dǎo)甲狀腺癌的研究，甚至擴(kuò)展到其他腫瘤。Massart等［20］及Zhang等［21］用ATAR對(duì)濾泡狀甲狀腺癌細(xì)胞系( FTC-133)進(jìn)行誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)之后NISmRNA和NIS水平比誘導(dǎo)之前增高，而碘攝取沒(méi)有相應(yīng)的升高，其原因可能是:雖然ATAR能夠上調(diào)NISmRNA的表達(dá)水平，但表達(dá)的結(jié)果產(chǎn)生的NIS可能是無(wú)功能性的［22］，以致影響碘攝取。Jeong等［1－2］報(bào)道ATAR誘導(dǎo)攜帶NIS質(zhì)粒的甲狀腺未分化癌細(xì)胞株( ARO)上調(diào)NISmRNA的表達(dá)水平并使細(xì)胞攝碘能力增強(qiáng)。有研究表明RA不能誘導(dǎo)單純的甲狀腺未分化癌產(chǎn)生NIS［23］，沒(méi)有提高甲狀腺未分化癌的攝碘能力，再次證明NIS對(duì)細(xì)胞攝碘能力的重要性，這也為治療其他非甲狀腺組織腫瘤提供了新的可能。

近幾年，RA也用于其它腫瘤的誘導(dǎo)分化，許多學(xué)者在這方面做了很多研究，Kogai等［3］及Unterholzner等［24］用乳腺癌細(xì)胞( MCF-7)進(jìn)行ATAR誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，不同的是Kogai用雌激素作為配體作用于乳腺癌細(xì)胞，這一措施可能是受泌乳的乳腺細(xì)胞有攝碘能力的啟發(fā)，Kogai的誘導(dǎo)效果就比較顯著，tRA治療后細(xì)胞對(duì)碘的攝取比治療前提高了約9. 4倍，NIS基因轉(zhuǎn)錄提高了約4倍。但tRA對(duì)雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB 231或正常細(xì)胞株MCF-12A無(wú)誘導(dǎo)效應(yīng)。研究者認(rèn)為tRA能上調(diào)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌NIS基因的表達(dá)，全身性應(yīng)用tRA可能對(duì)一些分化型乳腺癌的診斷和治療有用。Kogai等［3］及Willhauck等［25］利用乳腺癌動(dòng)物模型做了類(lèi)似實(shí)驗(yàn)，Kogai用TSH作為配體，大大提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)碘的攝取。同樣的還有Spitzweg等［4］對(duì)前列腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，用雌激素作為配體。

維甲酸雖然能上調(diào)腫瘤細(xì)胞的NIS表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)NIS增多，但攝碘能力沒(méi)有相應(yīng)的提高，且提高后的攝碘能力達(dá)到的治療效果不理想。造成這種現(xiàn)象的可能原因有［1－3，9－14］:碘在細(xì)胞內(nèi)的有機(jī)化過(guò)程受到阻礙;碘在細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間沒(méi)有明顯延長(zhǎng);產(chǎn)生的NIS不在細(xì)胞膜上而在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，是沒(méi)有功能的NIS;藥物誘導(dǎo)后的NIS表達(dá)、碘攝取能力、放射碘對(duì)細(xì)胞的選擇性殺傷作用的不一致，表明其存在目前尚未知的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制，也可能和配體的作用機(jī)制相似。

表1　維甲酸誘導(dǎo)惡性腫瘤分化實(shí)驗(yàn)研究

2　其他誘導(dǎo)分化治療腫瘤的藥物

誘導(dǎo)腫瘤分化的藥物除RA外，還有組蛋白抑制劑、甲基化抑制劑、PPARγ激動(dòng)劑、羥甲基戊二酰輔酶A( HMG-GoA)還原酶抑制劑等。

2.1組蛋白酶抑制劑

組蛋白氨基末端富含賴(lài)氨酸殘基，通過(guò)對(duì)賴(lài)氨酸殘基的乙?；蛉ヒ阴；筛淖兒诵◇w內(nèi)DNA的構(gòu)像，調(diào)控基因的表達(dá)。其乙?；癄顟B(tài)受兩種酶的調(diào)控:組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶( HAT)和組蛋白脫乙酰基酶( HDAC)［27］。

脂肪酸，如丁酸鹽［21］、丁酸苯酯和丙戊酸，其中丙戊酸被用作抗癲癇藥;氧肟酸鹽，如TSA［28］是被發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)能抑制HDACs的天然氧肟酸，SAHA［4］與TSA結(jié)構(gòu)相似，是食品藥品管理局批準(zhǔn)的第1個(gè)可以用于臨床的制劑;環(huán)肽，如天然產(chǎn)物縮酚酸肽FK-228、apicidin和環(huán)氧肟酸;苯酰胺類(lèi)，如MS-275、MGCD0103

2.2甲基化抑制劑

甲基化抑制劑能逆轉(zhuǎn)甲基化效應(yīng)，包括防止甲基化CpG的突變，重新激活基因基化抑制的基因等。

2.1.1胞苷類(lèi)似物5-氮雜胞苷、5-氮雜脫氧胞苷和胞苷結(jié)構(gòu)相類(lèi)似，它們能與DNA甲基化酶共價(jià)結(jié)合，降低酶的生物活性［29］。但此類(lèi)化合物體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均有細(xì)胞毒和致突變作用。

2.1.2 SAM類(lèi)似物此類(lèi)化合物模擬甲基化酶的輔助因子SAM，競(jìng)爭(zhēng)抑制甲基化酶。如Sinefungin及其衍生物對(duì)依賴(lài)SAM的甲基化酶表現(xiàn)強(qiáng)效抑制。但是它們特異性不高，也抑制SAM脫羧酶和SAH水解酶。

2.1.3干擾SAM代謝藥體內(nèi)涉及SAM代謝的酶較多，大部分可作為作用靶點(diǎn)。如乙硫氫基酪酸抑制SAM合酶，減少胞內(nèi)SAM水平，能抑制包括甲基化酶在內(nèi)的所有依賴(lài)SAM的酶。Neplanosin抑制SAH水解酶，使胞內(nèi)SAH積聚，負(fù)反饋抑制DNA甲基化酶。

3　聯(lián)合誘導(dǎo)分化治療

誘導(dǎo)分化劑單獨(dú)應(yīng)用于治療腫瘤已經(jīng)較廣泛，誘導(dǎo)劑聯(lián)合治療已在探索，低劑量多藥聯(lián)合應(yīng)用是腫瘤誘導(dǎo)分化治療的一個(gè)十分重要的發(fā)展方向。目前研究主要為維甲酸聯(lián)合其他誘導(dǎo)分化劑用于惡性腫瘤的治療(詳見(jiàn)表2)。

3.1維甲酸與地塞米松聯(lián)合

1975年Horwitz等［30］在MCF-7中發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)。地塞米松協(xié)同維甲酸能上調(diào)多種腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)激素釋放激素受體( GHRH-R) mRNA水平［31］，上調(diào)堿性磷酸酶的表達(dá)［32］。

Unterholzner等［24］報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用維甲酸和地塞米松可增加功能性NIS的表達(dá)，細(xì)胞碘攝取增加3～4倍，且明顯的增強(qiáng)了131I對(duì)腫瘤的殺傷率。其機(jī)制可能是: ( 1)地塞米松誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)RXRα受體表達(dá)增加，進(jìn)而協(xié)同增強(qiáng)維甲酸的誘導(dǎo)作用，維甲酸同樣能誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體的增加。( 2)兩種藥物的聯(lián)合能夠誘導(dǎo)增加碘在腫瘤細(xì)胞中的滯留時(shí)間，提高131I的生物半衰期。Willhauck等［25］報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用維甲酸和地塞米松，誘導(dǎo)MCF-7體外移植細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)功能性NIS表達(dá)增加，碘化積累增加了3. 3倍，顯著增加乳腺癌的攝碘能力。有研究表明［33－34］地塞米松能夠誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的NIS的表達(dá)，尤其在雄激素共同作用下效果更明顯，可大幅度提高NISmRNA和蛋白的水平及碘攝取。

3.2維甲酸與組蛋白抑制劑聯(lián)合

3.2.1維甲酸與TB(三丁酸鈉酯) Zhang等［21］用維甲酸和TB聯(lián)合作用于濾泡狀甲狀腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)NIS表達(dá)及攝碘能力都比單獨(dú)用維甲酸時(shí)顯著提高，攝碘能力提高了2倍。推測(cè)可能是:丁酸類(lèi)似物使染色質(zhì)保持在超乙?；癄顟B(tài)，上調(diào)RARβ的表達(dá)，除去輔阻遏物并允許RA反應(yīng)元件轉(zhuǎn)錄。初步臨床研究也表明臨床上對(duì)RA無(wú)應(yīng)答和轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌中RARβ各自的表達(dá)水平低之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)性。Zhang等指出這兩種藥物誘導(dǎo)攝碘率增加2倍，應(yīng)用于臨床上是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，其他組蛋白抑制劑如縮肽、曲古抑菌素、合成苯甲酰胺衍生物MS-275等單獨(dú)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的攝碘率增加10～45倍，這種差異可能與維甲酸和BT之間相互作用的分子機(jī)制有關(guān)［27，35］。

3.2.2維甲酸與NaB(丁酸鈉) NaB能夠誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞差異化標(biāo)記的表達(dá)［36］，增加碘攝取，阻滯細(xì)胞周期［37］，研究表明NaB能夠恢復(fù)很多抗RA腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。Massart等［20］在甲狀腺癌細(xì)胞( FTC)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，維甲酸和NaB聯(lián)合誘導(dǎo)FTC細(xì)胞表現(xiàn)出協(xié)同作用，但在體外移植實(shí)驗(yàn)中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用，現(xiàn)在并沒(méi)有明確的解釋。原因可能有: ( 1)單獨(dú)用維甲酸誘導(dǎo)時(shí)，誘導(dǎo)作用已經(jīng)達(dá)到了上限，之后添加NaB當(dāng)然不會(huì)出現(xiàn)增強(qiáng)作用［38］。( 2)活體實(shí)驗(yàn)中細(xì)胞之間可能缺少相互聯(lián)系及信號(hào)傳導(dǎo)。( 3)兩種藥物單獨(dú)誘導(dǎo)時(shí)體外誘導(dǎo)的甲狀腺癌細(xì)胞分子修飾過(guò)程仍然對(duì)某些微量分子敏感，但聯(lián)合誘導(dǎo)時(shí)卻出現(xiàn)抵抗作用。這一差異給我們的啟示是:在聯(lián)合誘導(dǎo)過(guò)程中，要注意活體及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的差異性，尊重事實(shí)數(shù)據(jù)，也為聯(lián)合誘導(dǎo)從細(xì)胞實(shí)驗(yàn)到活體實(shí)驗(yàn)提供可信的經(jīng)驗(yàn)。

3.3維甲酸與甲基化抑制劑

Vivaldi等［29］用多種甲狀腺癌進(jìn)行維甲酸和西地他濱的聯(lián)合誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在FRO和TT細(xì)胞中NISmRNA和蛋白表達(dá)增加，但是攝碘能力沒(méi)有提高，原因可能是:聯(lián)合誘導(dǎo)產(chǎn)生的NIS蛋白是無(wú)功能性的，誘導(dǎo)產(chǎn)生的NIS蛋白不在細(xì)胞膜上。有研究報(bào)道促甲狀腺激素( TSH)的信號(hào)傳導(dǎo)通路具有將NIS從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜正確定位的功能［39］。我們?cè)谟眠@兩種藥物誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞時(shí)，可以探索性的添加TSH，觀察誘導(dǎo)效果，或是在誘導(dǎo)沒(méi)有明顯效果時(shí)試探性的添加。

3.4組蛋白抑制劑與甲基化抑制劑

西地他濱和NaB聯(lián)合誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞，誘導(dǎo)結(jié)果都不如單獨(dú)用藥時(shí)效果顯著，NIS的表達(dá)和攝碘能力的不同步表明可能存在其他轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控和機(jī)制。

表2　維甲酸聯(lián)合其他誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)幾種癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究

4　增強(qiáng)聯(lián)合誘導(dǎo)效果的藥物

在聯(lián)合誘導(dǎo)過(guò)程中，RA類(lèi)、組蛋白抑制劑及甲基化抑制劑等藥物的相互作用聯(lián)合，以求得最佳的誘導(dǎo)效果，而在多次研究中，眾多研究人員發(fā)現(xiàn)［2－3，14，19］，除這些誘導(dǎo)藥物外，還有一些類(lèi)似配體的物質(zhì)如TSH、雄激素、雌激素等。這些物質(zhì)大部分是激素，其主要作用是明顯提高腫瘤細(xì)胞NISmRNA的表達(dá)水平，能重新分配N(xiāo)IS，促進(jìn)NIS正確定位于細(xì)胞膜上，進(jìn)而提高功能性NIS在腫瘤細(xì)胞中的數(shù)量。在近些年的研究中，TSH及雌激素主要作用于乳腺癌細(xì)胞，雌激素主要用于前列腺癌細(xì)胞(見(jiàn)表格1)。Kogai等［26］在有乳腺癌細(xì)胞的小鼠體內(nèi)注射TSH后得出促甲狀腺激素( TSH)的信號(hào)傳導(dǎo)通路具有將NIS從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜正確定位的功能［39］，這恰好彌補(bǔ)了維甲酸單獨(dú)誘導(dǎo)時(shí)的不足。有研究表明在甲狀腺組織中，TSH能夠刺激碘攝取及NIS基因的表達(dá)，然而并不影響乳腺、唾液腺及胃粘膜的攝?。?2］，這為在131I治療甲狀腺癌中進(jìn)一步提高131I治療的靶向性提供了理論依據(jù)，并且逐漸應(yīng)用于臨床。

Kogai等［3］用維甲酸和雌激素作用于乳腺癌細(xì)胞，他們選用乳腺癌細(xì)胞中的MCF-7，是因?yàn)檫@種細(xì)胞中有雌激素受體，實(shí)驗(yàn)中雖然沒(méi)有把添加雌激素作為對(duì)照組，但是他們強(qiáng)調(diào)了，MCF-7中具有雌激素受體的重要性。這一觀點(diǎn)也在別的研究中得到證實(shí)［43］。Scholz等［33］及Spitzweg等［4］用前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，在培養(yǎng)細(xì)胞時(shí)添加雄激素，不同的是Scholz等用的腫瘤誘導(dǎo)劑是維甲酸，而Spitzweg等用的腫瘤誘導(dǎo)劑是地塞米松。有研究表明地塞米松及維甲酸能夠誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的NIS的表達(dá)［4］。地塞米松(或維甲酸)和雄激素以濃度依賴(lài)的方式刺激NP-1細(xì)胞中的NISmRNA水平提高，NIS蛋白及碘的積累也得到提高，此外，131I的選擇性殺傷作用也顯著增強(qiáng)( NP-1細(xì)胞是一種經(jīng)過(guò)處理后具有PSA受體的LNCaP細(xì)胞)。其確切的機(jī)制尚未明確，可能的機(jī)制為地塞米松促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞產(chǎn)生雄激素受體，之后雄激素作用于LNCaP細(xì)胞中的雄激素受體，這一過(guò)程能夠刺激LNCaP細(xì)胞分泌PSA，PSA能夠很大程度上提高NP-1細(xì)胞NISmRNA的表達(dá)水平，地塞米松雖然能使NP-1細(xì)胞分泌PSA但產(chǎn)生的量，產(chǎn)生的量遠(yuǎn)不及雄激素作用時(shí)產(chǎn)生的量。

5　小結(jié)和展望

腫瘤誘導(dǎo)分化劑是指可使不成熟的惡性細(xì)胞或去分化的腫瘤細(xì)胞被誘導(dǎo)而重新向正常細(xì)胞分化，甚至轉(zhuǎn)變成正常細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。目前常用的誘導(dǎo)藥物較多有RA類(lèi)、組蛋白抑制劑、甲基化抑制劑等。單用誘導(dǎo)機(jī)制逐漸明確，誘導(dǎo)效果有限，比如:需要誘導(dǎo)劑量大導(dǎo)致副作用大;藥物本身的藥力無(wú)法很好的控制病情;一種藥物只針對(duì)疾病的一個(gè)方面等。目前研究中多采用維甲酸聯(lián)合其他類(lèi)型誘導(dǎo)分化劑，惡性腫瘤種類(lèi)多局限為甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)劑可在一定程度上增加腫瘤細(xì)胞NISmRNA的表達(dá)水平，提高NIS蛋白正確定位于細(xì)胞膜，提高功能性NIS的數(shù)量，同時(shí)增加碘攝取和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，延長(zhǎng)碘在細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間，進(jìn)而提高131I治療療效，故兩種或多種誘導(dǎo)分化藥物的聯(lián)合應(yīng)用多種惡性腫瘤是誘導(dǎo)分化治療研究的發(fā)展方向和重點(diǎn)。

目前藥物誘導(dǎo)惡性腫瘤所遇到的困難是: NISmRNA的表達(dá)水與NIS蛋白的表達(dá)水平不一致，推測(cè)可能是存在不明確的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制; NIS不能正確定位，原因可能是誘導(dǎo)后增加的NIS蛋白質(zhì)表達(dá)以胞漿內(nèi)分布為主;攝碘能力及碘的滯留時(shí)間不能達(dá)到滿(mǎn)意的效果，攝碘能力與功能性NIS的數(shù)量有關(guān)，碘在腫瘤細(xì)胞中的滯留時(shí)間機(jī)制尚不清楚，可能與細(xì)胞內(nèi)已攝取碘的部分有機(jī)化有關(guān)。如何合理選擇誘導(dǎo)分化劑，配合配體的使用，如何更有效增加腫瘤細(xì)胞NISmRNA的表達(dá)水平，同時(shí)提高NIS蛋白正確定位于細(xì)胞膜，提高功能性NIS的數(shù)量，同時(shí)增加碘攝取和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，延長(zhǎng)碘在細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間，進(jìn)而提高131I治療療效是進(jìn)一步研究的難點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

［1］Jeong H，Kim YR，Kim KN，et al.Effect of all-trans retinoic acid on sodium/iodide symporter expression，radioiodine uptake and gene expression profiles in a human anaplastic thyroid carcinoma cell line［J］.Nucl Med Biol，2006，33( 7) : 875－882.

［2］Taibi G，Gueli MC，Nicotra CM，et al.Retinol oxidation to retinoic acid in human thyroid glandular cells［J］.J Enzyme Inhib Med Chem，2014，29( 6) : 796－803.

［3］Kogai T，Schultz JJ，Johnson LS，et al.Retinoic acid induces sodium/iodide symporter gene expression and radioiodide uptake in the MCF-7 breast cancer cell line［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2000，97( 15) : 8519－8524.

［4］Spitzweg C，Scholz IV，Bergert ER，et al.Retinoic acid-induced stimulation of sodium iodide symporter expression and cytotoxicity of radioiodine in prostate cancer cells［J］.Endocrinology，2003， 144( 8) : 3423－3432.

［5］Rossi L，Corvo R.Retinoic acid modulates the radiosensitivity of head-and-neck squamous carcinoma cells grown in collagen gel ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53( 5) : 1319－1327.

［6］Micali S，Maggisano V，Cesinaro A，et al.Sodium/iodide symporter is expressed in the majority of seminomas and embryonal testicular carcinomas［J］.J Endocrinol，2013，216( 2) : 125－133.

［7］Russo D，Scipioni A，Durante C，et al.Expression and localization of the sodium/iodide symporter ( NIS) in testicular cells［J］.Endocrine，2011，40( 1) : 35－40.

［8］Zhang Z，Beyer S，Jhiang SM.MEK inhibition leads to lysosomemediated Na + /I-symporter protein degradation in human breast cancer cells［J］.Endocr Relat Cancer，2013，20( 2) : 241－250.

［9］Renier C，Yao C，Goris，M，et al.Endogenous NIS expression in triple-negative breast cancers［J］.Ann Surg Oncol，2009，16( 4) : 962－968.

［10］Navarra M，Micali S，Lepore SM，et al.Expression of the sodium/iodide symporter in human prostate adenocarcinoma［J］.Urology，2010，75( 4) : 773－778.

［11］Darrouzet E，Lindenthal S，Marcellin D，et al.The sodium/iodide symporter: state of the art of its molecular characterization［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1838( 1 Pt B) : 244－253.

［12］Nicola JP，Basquin C，Portulano C，et al.The Na + /I- symporter mediates active iodide uptake in the intestine［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2009，296( 4) : C654－C662.

［13］Kogai，T，Brent GA.The sodium iodide symporter ( NIS) : regulation and approaches to targeting for cancer therapeutics［J］.Pharmacol Ther，2012，135( 3) : 355－370.

［14］Liu Z，Xing M.Induction of sodium/iodide symporter ( NIS) expression and radioiodine uptake in non－thyroid cancer cells［J］.PLoS One，2012，7( 2) : e31729.

［15］Knoop K，Schwenk N，Dolp P，et al.Stromal targeting of sodium iodide symporter using mesenchymal stem cells allows enhanced imaging and therapy of hepatocellular carcinoma［J］.Hum Gene T-her，2013，24( 3) : 306－316.

［16］Hingorani M，Spitzweg C，Vassaux G，et al.The biology of the sodium iodide symporter and its potential for targeted gene delivery ［J］.Curr Cancer Drug Targets，2010，10( 2) : 242－267.

［17］Riesco-Eizaguirre G，De la Vieja A，Rodriguez I，et al.Telomerasedriven expression of the sodium iodide symporter ( NIS) for in vivo radioiodide treatment of cancer: a new broad-spectrum NIS-mediated antitumor approach［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96 ( 9) : E1435－E1443.

［18］Catalano MG，Poli R，Pugliese M，et al.Emerging molecular therapies of advanced thyroid cancer［J］.Mol Aspects Med，2010，31 ( 2) : 215－226.

［19］Simon D，Kohrle J，Schmutzler C，et al.Redifferentiation therapy of differentiated thyroid carcinoma with retinoic acid: basics and first clinical results［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，1996，104 Suppl: 413－415.

［20］Massart C，Denais A，Gibassier J.Effect of all－trans retinoic acid and sodium butyrate in vitro and in vivo on thyroid carcinoma xenografts［J］.Anticancer Drugs，2006，17( 5) : 559－563.

［21］Zhang M，Guo R，Xu H，et al.Retinoic acid and tributyrin inducein-vitro radioiodine uptake and inhibition of cell proliferation in a poorly differentiated follicular thyroid carcinoma［J］.Nucl Med Commun，2011，32( 7) : 605－610.

［22］Paroder V，Nicola JP，Ginter CS，et al.The iodide－transport-defect-causing mutation R124H: a delta-amino group at position 124 is critical for maturation and trafficking of the Na + /I- symporter ［J］.J Cell Sci，2013，126( Pt 15) : 3305－3313.

［23］Schmutzler C，Winzer R，Meissner-Weigl J，et al.Retinoic acid increases sodium/iodide symporter mRNA levels in human thyroid cancer cell lines and suppresses expression of functional symporter in nontransformed FRTL-5 rat thyroid cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，1997，240( 3) : 832－838.

［24］Unterholzner S，Willhauck MJ，Cengic N，et al.Dexamethasone stimulation of retinoic Acid-induced sodium iodide symporter expression and cytotoxicity of 131-I in breast cancer cells［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91( 1) : 69－78.

［25］Willhauck MJ，Sharif-Samani B，Senekowitsch-Schmidtke R，et al.Functional sodium iodide symporter expression in breast cancer xenografts in vivo after systemic treatment with retinoic acid and dexamethasone［J］.Breast Cancer Res Treat，2008，109 ( 2) : 263－272.

［26］Kogai T，Kanamoto Y，Che LH，et al.Systemic retinoic acid treatment induces sodium/iodide symporter expression and radioiodide uptake in mouse breast cancer models［J］.Cancer Res，2004，64 ( 1) : 415－422.

［27］Altmann A，Eisenhut M，Bauder-Wust U，et al.Therapy of thyroid carcinoma with the histone deacetylase inhibitor MS-275［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2010，37( 12) : 2286－2297.

［28］Touma SE，Goldberg JS，Moench P，et al.Retinoic acid and the histone deacetylase inhibitor trichostatin a inhibit the proliferation of human renal cell carcinoma in a xenograft tumor model［J］.Clin Cancer Res，2005，11( 9) : 3558－3566.

［29］Vivaldi A，Miasaki FY，Ciampi R，et al.Re-differentiation of thyroid carcinoma cell lines treated with 5-Aza-2’-deoxycytidine and retinoic acid［J］.Mol Cell Endocrinol，2009，307( 1－2) : 142－148.

［30］Kawaguchi A，Ikeda M，Endo T，et al.Transforming growth factorbeta1 suppresses thyrotropin-induced Na + /I-symporter messenger RNA and protein levels in FRTL-5 rat thyroid cells［J］.Thyroid，1997，7( 5) : 789－794.

［31］Nogami H，Matsubara M，Harigaya T，et al.Retinoic acids and thyroid hormone act synergistically with dexamethasone to increase growth hormone-releasing hormone receptor messenger ribonucleic acid expression［J］.Endocrinology，2000，141( 12) : 4396－4401.

［32］Chen YH，Desai P，Shiao RT，et al.Inhibition of myeloma cell growth by dexamethasone and all-trans retinoic acid: synergy through modulation of interleukin-6 autocrine loop at multiple sites ［J］.Blood，1996，87( 1) : 314－323.

［33］Scholz IV，Cengic N，Goke B，et al.Dexamethasone enhances the cytotoxic effect of radioiodine therapy in prostate cancer cells expressing the sodium iodide symporter［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89( 3) : 1108－1116.

［34］Kogai T Liu YY Mody K，et al.Regulation of sodium iodide symporter gene expression by Rac1/p38beta mitogen-activated protein kinase signaling pathway in MCF-7 breast cancer cells［J］.J Biol Chem，2012，287( 5) : 3292－3300.

［35］Ho AL，Grewal RK，Leboeuf R，et al.Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer［J］.N Engl J Med，2013，368( 7) : 623－632.

［36］Massart C，Poirier C，F(xiàn)ergelot P，et al.Effect of sodium butyrate on doxorubicin resistance and expression of multidrug resistance genes in thyroid carcinoma cells［J］.Anticancer Drugs，2005，16( 3) : 255－261.

［37］Kitazono M，Robey R，Zhan Z，et al.Low concentrations of the histone deacetylase inhibitor，depsipeptide ( FR901228)，increase expression of the Na( + ) /I(－) symporter and iodine accumulation in poorly differentiated thyroid carcinoma cells［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86( 7) : 3430－3435.

［38］Yeung SC，Xu G，Pan J，et al.Manumycin enhances the cytotoxic effect of paclitaxel on anaplastic thyroid carcinoma cells［J］.Cancer Res，2000，60( 3) : 650－656.

［39］Riedel C，Levy O，Carrasco N.Post-transcriptional regulation of the sodium/iodide symporter by thyrotropin［J］.J Biol Chem，2001，276( 24) : 21458－21463.

［40］Provenzano MJ，F(xiàn)itzgerald MP，Krager K，et al.Increased iodine uptake in thyroid carcinoma after treatment with sodium butyrate and decitabine ( 5-Aza-dC)［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2007，137( 5) : 722－728.

［41］Li W，Venkataraman GM，Ain KB.Protein synthesis inhibitors，in synergy with 5-azacytidine，restore sodium/iodide symporter gene expression in human thyroid adenoma cell line，KAK-1，suggesting trans-active transcriptional repressor［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92( 3) : 1080－1087.

［42］La Perle KM，Kim DC，Hall NC，et al.Modulation of sodium/iodide symporter expression in the salivary gland［J］.Thyroid，2013，23 ( 8) : 1029－1036.

［43］Cheong SJ，Jang D，Jeong HJ，et al.Reduction of stimulated sodium iodide symporter expression by estrogen receptor ligands in breast cancer cells［J］.Nucl Med Biol，2011，38( 2) : 287－294.

(學(xué)術(shù)編輯:謝建平)

綜述

作者簡(jiǎn)介:高艷( 1987－)，女，碩士。通訊作者:李素平，E-mail: suping7273@163.com

基金項(xiàng)目:四川省教育廳課題資助( 08zb094)

收稿日期:2015－03－25

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.38

【文章編號(hào)】1005-3697( 2016) 01-0136-06

【中圖分類(lèi)號(hào)】R730.53

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A