溫腎健脾法治療潰瘍性結(jié)腸炎研究概況

王迪 高建平 李蘭珍

摘要：本文對(duì)近15年溫腎健脾法治療潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）研究從三方面進(jìn)行了綜述：脾腎陽(yáng)虛證是UC的重要證型；溫腎健脾法治療UC的常用的方劑、藥物及療效；溫腎健脾法治療UC的機(jī)理與提高免疫力、抑制胃腸平滑肌痙攣、促進(jìn)胃腸功能、抗菌及改善植物神經(jīng)功能和酶的釋放有關(guān)。提出溫腎健脾法治療UC亟待解決的問(wèn)題，并對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞：溫腎健脾法；潰瘍性結(jié)腸炎；中醫(yī)治則治法；綜述

中圖分類號(hào)：R259.741 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）05-0127-04

Research on Treatment of Ulcerative Colitis by Using Method of Warming Kidney and Strengthening Spleen WANG Di， GAO Jian-ping， LI Lan-zhen （Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）

Abstract： The article reviewed the situation of warming kidney and strengthen spleen treatment for ulcerative colitis （UC） in recent 15 years from three aspects： Yang deficiency in spleen and kidney syndrome is one of the most important syndromes in UC； common prescriptions， medicine and efficacy of warming kidney and strengthening spleen treatment for treating UC； the mechanism of the treatment for UC is related to immunity enhancement， inhibition of gastrointestinal smooth muscle， promoting gastrointestinal function， antibiosis， improving plant nerve function， and release of enzymes. It also proposed the problems about warming kidney and strengthening spleen treatment for UC， and prospect for relevant problems.

Key words： warming kidney and strengthening spleen treatment； ulcerative colitis； TCM therapeutic principle and method； review

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主要臨床表現(xiàn)，病因及發(fā)病機(jī)制未明，尚無(wú)特效治療方法。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫制劑等藥物治療，但不良反應(yīng)多，療效較差，易復(fù)發(fā)。中醫(yī)通過(guò)整體調(diào)節(jié)治療本病，不僅療效穩(wěn)定、復(fù)發(fā)率低、且不良反應(yīng)少。UC屬中醫(yī)“泄瀉”“腸澼”范疇，因病位在大腸，病因?yàn)槠⑻?，遷延不愈，日久傷腎，脾腎俱虛，終致脾腎陽(yáng)虛，故溫腎健脾法是UC的重要治法?，F(xiàn)將溫腎健脾法治療UC的概況綜述如下。

1 脾腎陽(yáng)虛證是潰瘍性結(jié)腸炎的重要證型

1.1 理論依據(jù)

UC的病理因素為濕、熱、血瘀，病位涉及大腸、

通訊作者：高建平，E-mail：jianpinggao@gszy.edu.cn

肺，與肝、脾、腎關(guān)系尤為密切?！毒霸廊珪ば篂a》認(rèn)為“泄瀉之本，無(wú)不由于脾胃”，說(shuō)明脾胃虛弱是UC發(fā)病的根本。脾為后天之本，主運(yùn)化水谷精微，為人體提供基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；腎為先天之本，腎陽(yáng)是一身陽(yáng)氣根本，脾陽(yáng)賴腎陽(yáng)不斷溫煦，才能正常發(fā)揮運(yùn)化水谷和運(yùn)化水濕的功能。若外感或內(nèi)傷脾胃，則脾胃氣機(jī)升降失常，脾氣虛清氣不升，脾陽(yáng)虛而水谷不化，清濁不分，下行為瀉；脾陽(yáng)虛累及腎陽(yáng)亦虛，導(dǎo)致脾腎陽(yáng)氣俱虛，以致久泄難愈?！毒霸廊珪ば篂a》云：“腎為胃關(guān)，開(kāi)竅于二陰，所以二便之開(kāi)閉，皆腎臟之所主。今腎中陽(yáng)氣不足，則命門火衰，陰氣極盛之時(shí)，則令人洞泄不止。”此外，UC慢性緩解期患者通常臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉，喜溫喜按、腰酸膝軟，食少、形寒肢冷、神疲懶言、舌淡、苔白、脈細(xì)弱，符合脾腎陽(yáng)虛證候特點(diǎn)。脾腎陽(yáng)虛是UC基本病機(jī)之一，貫穿整個(gè)病程并影響其轉(zhuǎn)歸。

根據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)制定的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[1]，UC有濕熱內(nèi)蘊(yùn)、脾胃虛弱、脾腎陽(yáng)虛、肝郁脾虛、陰血虧虛、氣滯血瘀證。曹氏等[2]運(yùn)用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法整理UC有關(guān)中外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證候頻次最多為胃腸濕熱型、脾腎陽(yáng)虛型；岳氏等[3]選取1979-2007年有關(guān)UC中醫(yī)辨治文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，從納入分析的文獻(xiàn)中共獲取443個(gè)證候類型，規(guī)范為93個(gè)，其中脾腎陽(yáng)虛證型出現(xiàn)頻率最高。

1.2 實(shí)驗(yàn)依據(jù)

臨床上，UC表現(xiàn)的腸黏膜充血、水腫、潰瘍與脾腎功能失調(diào)有關(guān)，說(shuō)明脾腎陽(yáng)虛是UC腸黏膜組織病理變化的核心病機(jī)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血管活性物質(zhì)如組織胺等致毛細(xì)血管通透性增加，腸道疾患致蛋白質(zhì)吸收障礙均可引起血漿膠體滲透壓降低，造成腸黏膜組織水腫，這與中醫(yī)認(rèn)為脾虛運(yùn)化失常、組織失養(yǎng)、水濕內(nèi)停內(nèi)溢組織器官導(dǎo)致水腫的發(fā)生頗為吻合；且因感染、自身免疫反應(yīng)致腸腺隱窩中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴有腺上皮細(xì)胞變性壞死形成膿腫，潰破后形成潰瘍，與中醫(yī)認(rèn)為脾陽(yáng)虛不可為胃行其津，氣血失于輸布不能滋養(yǎng)腸黏膜，病侵則氣血瘀滯、瘡瘍乃成相吻合。此外，UC重要病因——遺傳因素也正與中醫(yī)所說(shuō)腎為人體先天之本，決定人之稟賦相合。

2 溫腎健脾法是潰瘍性結(jié)腸炎的重要治法

溫腎健脾法源自《醫(yī)宗必讀·泄瀉》：“一曰溫腎。腎主二便，封藏之本，況雖屬水，真陽(yáng)寓焉，少火生氣，火為土母，此火一衰，何以運(yùn)行三焦，熟腐五谷乎？故積虛者必挾寒，脾虛者必補(bǔ)母。經(jīng)云，寒者溫之是也?！崩钪需髡J(rèn)為，久瀉常屬下元無(wú)火，腎陽(yáng)虛衰，命門之火不能溫煦脾土，致脾運(yùn)化失常，黎明之前陽(yáng)氣虛而陰氣盛，陰寒內(nèi)盛，見(jiàn)五更泄；當(dāng)溫補(bǔ)脾腎、補(bǔ)火生土，培補(bǔ)元陽(yáng)以溫脾陽(yáng)，使脾腎互濟(jì)，脾氣健以升清陽(yáng)，腎陽(yáng)足以溫煦周身。先天后天相互資生，則水谷代謝正常，精微化生有道，氣血營(yíng)運(yùn)循環(huán)，機(jī)體陰陽(yáng)平衡，痢疾自消。

2.1 臨床研究

2.1.1 四神丸及其加減方 四神丸具有補(bǔ)腎健脾、溫陽(yáng)止瀉之功，是中醫(yī)歷來(lái)治療泄瀉、五更瀉的傳統(tǒng)經(jīng)典方。近年來(lái)，四神丸治療UC的臨床報(bào)道逐漸增多，臨床療效較好。有學(xué)者文獻(xiàn)檢索以四神丸為基本方加味治療腸道疾病的研究文獻(xiàn)218篇，其中臨床報(bào)道四神丸治療潰瘍性結(jié)腸炎110篇，說(shuō)明溫腎健脾法是治療UC的代表方、經(jīng)典方，也是臨床治療UC的常用方[4]。顧氏[5]用四神丸加味治療脾腎陽(yáng)虛型慢性結(jié)腸炎33例，以柳氮磺胺嘧啶口服進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果治療組總有效率高達(dá)93.9%，優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明該法治療慢性UC的療效較經(jīng)典西藥好；王氏等[6]用四神丸加減溫補(bǔ)腎陽(yáng)、健脾益氣，治療UC患者45例，總有效率達(dá)97.8%，觀察發(fā)現(xiàn)溫腎健脾法可使UC臨床癥狀減輕或消失，腸鏡檢查腸黏膜病變明顯改善或恢復(fù)正常。

另外，針對(duì)患者的具體情況，在以溫腎健脾的基礎(chǔ)上兼用它法，可彌補(bǔ)單用溫腎健脾法法的不足，使藥物相須相使為用，起到藥效的協(xié)同作用，有助于治療UC。杜氏等[7]針對(duì)UC日久傷及肝、脾、腎，故采用四神丸合理中湯加味治療UC，補(bǔ)腎健脾、緩急止痛，尤其對(duì)改善腹痛、腹瀉、里急后重等臨床癥狀具有良好作用。徐氏等[8]采用四神丸合四逆散以健脾溫腎、肝脾同調(diào)、澀腸止瀉，也取得滿意療效。

2.1.2 自擬方 自擬方主要以溫腎健脾法為主，選取經(jīng)典方中的某些藥物與醫(yī)者臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，諸藥合用以健脾溫腎、澀腸止瀉，可提高臨床療效。周氏等[9]自擬溫腎健脾湯（補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、五味子、吳茱萸、黨參、茯苓、炒白術(shù)等）治療20例UC患者，取得滿意療效。王氏等[10]用人參、炒白術(shù)、茯苓、葛根、炒山藥、吳茱萸、煨肉豆蔻、五倍子、炮姜組成溫陽(yáng)止瀉湯，用于治療脾腎陽(yáng)虛型UC，結(jié)果36例患者治愈20例，好轉(zhuǎn)14例。

2.2 機(jī)理研究

目前，溫腎健脾法治療UC的實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少，檢索近20年文獻(xiàn)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)報(bào)道有僅有25篇，相關(guān)藥理及療效機(jī)制有待進(jìn)一步研究，初步認(rèn)為溫腎健脾方藥可通過(guò)提高免疫力、抑制胃腸平滑肌痙攣、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)胃腸功能、抗菌及改善植物神經(jīng)功能和酶的釋放改善UC病情。

2.2.1 調(diào)節(jié)免疫 UC是自身免疫性疾病，其發(fā)病與機(jī)體內(nèi)環(huán)境免疫紊亂有關(guān)，從免疫學(xué)角度探討中醫(yī)藥治療為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。溫腎健脾法可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫平衡而達(dá)到治療UC的目的。如童氏等[11]通過(guò)檢測(cè)動(dòng)物巨噬細(xì)胞功能、脾細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞活性及刀豆素A刺激的淋巴細(xì)胞摻入率、紅細(xì)胞免疫及白細(xì)胞介素-2含量，提示溫補(bǔ)培元方有明顯調(diào)節(jié)整個(gè)機(jī)體細(xì)胞免疫及細(xì)胞因子、提高紅細(xì)胞免疫的功能。此外，細(xì)胞因子與UC的發(fā)病關(guān)系已被確認(rèn)，故溫腎健脾法治療UC的療效機(jī)制與細(xì)胞因子的關(guān)系密切。如王氏等[12]研究發(fā)現(xiàn)，四神丸可能是通過(guò)下調(diào)黏附因子1基因和蛋白的表達(dá)量而達(dá)到抑炎目的，以此調(diào)整促/抗炎因子之間的平衡，促進(jìn)UC結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)，降低上皮細(xì)胞凋亡的速度，加速潰瘍愈合。

2.2.2 干預(yù)信號(hào)通路傳導(dǎo) 信號(hào)通路的激活，可影響細(xì)胞因子的活性并介導(dǎo)其特異性表達(dá)，影響整個(gè)炎癥過(guò)程的發(fā)生、發(fā)展。溫腎健脾法可通過(guò)干預(yù)信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而調(diào)控靶基因或細(xì)胞因子的活化治療UC。劉氏等[13]研究表明，四神丸通過(guò)干預(yù)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控Fas/FasL、Bax/Bcl mRNA在結(jié)腸組織中的表達(dá)，可明顯改善腸道上皮細(xì)胞構(gòu)成的屏障破壞，延緩細(xì)胞凋亡，緩解UC結(jié)腸黏膜損傷。黃氏等[14]觀察四神丸對(duì)UC小鼠外周血CD40/CD40L表達(dá)不同作用，提示四神丸可降低CD40/CD40L信號(hào)在UC發(fā)病過(guò)程的促進(jìn)作用，抑制CD40功能發(fā)揮，防止CD40與CD40L結(jié)合后誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化并產(chǎn)生各種促炎因子，進(jìn)而抑制炎細(xì)胞浸潤(rùn)，緩解炎癥反應(yīng)損傷。王氏等[15]發(fā)現(xiàn)，四神丸對(duì)UC的治療作用機(jī)制可能與激活核因子κB信號(hào)通路有關(guān)。

2.2.3 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌 蘇氏等[16]觀察發(fā)現(xiàn)，溫腎健脾法通過(guò)降低腸易激綜合征大鼠結(jié)腸黏膜及回盲部釋放血管活性腸肽（VIP），干擾了胃腸道動(dòng)力與分泌吸收功能，通過(guò)降低結(jié)腸組織中的P物質(zhì)（SP），抑制小腸和結(jié)腸黏膜分泌水和電解質(zhì)，在一定程度上調(diào)節(jié)VIP、SP分泌異常，從而緩解臨床癥狀。李氏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，四神丸通過(guò)升高血漿胃動(dòng)素、胃泌素含量、抑制腸道推進(jìn)作用，從而調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)以起到止瀉功能。該研究從神經(jīng)-內(nèi)分泌角度說(shuō)明溫腎健脾法治療UC的內(nèi)在機(jī)理還有待進(jìn)一步研究，建議可從下丘腦-垂體-腎上腺軸方面進(jìn)行觀察。

2.2.4 腸道菌群調(diào)節(jié) 王氏等[18]通過(guò)檢測(cè)四神丸治療后的脾虛小鼠結(jié)腸內(nèi)容物和糞便標(biāo)本的腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌、類桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，探討了四神丸調(diào)整腸道菌群及腸保護(hù)的作用。

2.2.5 調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng) 相關(guān)藥理學(xué)研究顯示，溫腎健脾法方藥有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用。胡氏等[19]將四神丸拆方探討藥理作用，通過(guò)觀察四神丸及其組成對(duì)家兔離體腸管自發(fā)活動(dòng)的作用，發(fā)現(xiàn)四神丸可對(duì)抗乙酰膽堿、氯化鋇引起的痙攣，從而直接抑制腸管平滑肌活動(dòng)而止瀉。高氏等[20]研究也揭示，四神丸可能是通過(guò)抗膽堿作用和直接作用于胃腸道平滑肌，抑制小鼠小腸推進(jìn)作用。王氏等[21]研究顯示，健脾溫腎丸對(duì)虛性腹瀉有止瀉作用，并可抑制番瀉葉致瀉小鼠的腸運(yùn)動(dòng)，且安全性高，無(wú)不良反應(yīng)。

2.2.6 平衡機(jī)體氧化/抗氧化能力 氧化/抗氧化平衡是機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基本前提，可直接影響細(xì)胞增殖、分化、凋亡及壞死等生理病理過(guò)程，且機(jī)體氧化-抗氧化失衡與多種慢性疾病相關(guān)，如糖尿病、慢性腎炎、慢性胃炎等。溫腎健脾法可通過(guò)提高機(jī)體抗氧化的能力而減輕腸道損傷，改善UC臨床癥狀。唐氏等[22]研究顯示，脾、腎、心陽(yáng)虛模型大鼠經(jīng)四逆湯干預(yù)后，丙二醛活性提高，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶含量降低。表明四逆湯溫補(bǔ)脾腎、回陽(yáng)救逆，具有顯著抗氧化應(yīng)激的作用，可減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，防止細(xì)胞受損，維持細(xì)胞功能。高氏等[23]實(shí)驗(yàn)揭示，四神丸可提高機(jī)體清除氧自由基能力，調(diào)節(jié)一氧化氮水平，從而抑制脂質(zhì)過(guò)氧化降低細(xì)胞毒性，達(dá)到消除炎癥恢復(fù)腸黏膜的作用。

3 問(wèn)題與展望

治則治法理論是連接中醫(yī)基礎(chǔ)理論和臨床診斷治療的橋梁和中心環(huán)節(jié)，研究治則治法對(duì)提高中醫(yī)臨床療效、闡釋證的病理基礎(chǔ)、發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)具有重要意義。溫腎健脾法臨床應(yīng)用廣泛，涉及病種頗多。脾腎陽(yáng)虛是UC的重要病機(jī)，甚至是UC的根本病機(jī)，脾腎陽(yáng)虛是UC的重要證型已被大數(shù)多醫(yī)家認(rèn)同；且辨證施治采用溫腎健脾法治療已被推廣用于臨床。而目前對(duì)于溫腎健脾法治療腸道炎性疾病側(cè)重于臨床報(bào)道及中醫(yī)理論性闡釋，其相關(guān)治療機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究較少，且主要圍繞UC發(fā)病機(jī)制，如從免疫調(diào)控、炎癥細(xì)胞因子等方面進(jìn)行探討。由于治法作用機(jī)制尚不十分明確，中醫(yī)藥治療UC仍處于科學(xué)性不足、系統(tǒng)性不強(qiáng)境地，限制了中醫(yī)治則治法的理論發(fā)展、臨床運(yùn)用及治療UC優(yōu)勢(shì)中成藥的開(kāi)發(fā)。因此，對(duì)溫腎健脾法治療UC，需注重中醫(yī)整體調(diào)節(jié)，從免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等角度，多層次、多因素、多角度解讀脾腎陽(yáng)虛型UC的發(fā)病機(jī)理，尋找脾腎功能相關(guān)的內(nèi)在聯(lián)系及物質(zhì)基礎(chǔ)，探討脾腎陽(yáng)虛證與UC的關(guān)系，明確溫腎健脾法治療UC的干預(yù)機(jī)制，針對(duì)相關(guān)治療靶點(diǎn)進(jìn)行更加深入研究，為豐富中醫(yī)理論提供依據(jù)，并對(duì)UC優(yōu)勢(shì)藥物的篩選及研發(fā)提供指導(dǎo)。

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