艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制及臨床安全性觀察

徐輝　陳永平　張榜碩　牟慶云　鐘暉

【摘要】 目的 通過(guò)觀察艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的病例， 總結(jié)歸納其不良反應(yīng)和毒副作用。方法 60例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者口服艾拉莫德25 mg/次， 2次/d， 療程為24周， 觀察其安全性。結(jié)果 60例RA患者中2例患者因合并其他疾病而被剔除， 脫落6例， 實(shí)際完成觀察病例為52例。出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件10件， 主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少等， 未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 臨床使用艾拉莫德， 觀察其常見(jiàn)不良反應(yīng)輕微， 患者耐受較好， 安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 艾拉莫德；作用機(jī)制；安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.11.087

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種以對(duì)稱性、小關(guān)節(jié)、多關(guān)節(jié)慢性炎癥病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊。?主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹， 晚期可出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)功能嚴(yán)重受損、強(qiáng)直和畸形[1]。RA的發(fā)病因素與機(jī)制復(fù)雜， 一旦發(fā)病均難以治愈， 且致殘率極高， 會(huì)對(duì)患者生活及生命帶來(lái)嚴(yán)重的影響[2]。慢作用抗風(fēng)濕病藥物（DMARDs）可以控制RA的活動(dòng)， 改善患者系統(tǒng)性的癥狀。但傳統(tǒng)的DMARDs因?yàn)榀熜Ъ跋嚓P(guān)不良反應(yīng)， 并不適合所有患者。艾拉莫德作為新型的抗風(fēng)濕性藥物， 因其多方面的抗風(fēng)濕作用機(jī)制， 近年來(lái)被用于治療RA。本研究觀察了臨床上艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病例， 通過(guò)對(duì)其不良反應(yīng)和毒副作用的歸納整理， 希望為艾拉莫德在臨床治療的安全性評(píng)價(jià)方面提供依據(jù)。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本研究起止時(shí)間為2014年9月～2015年9月， 患者依據(jù)歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）2010年推出的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]， 均診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎?；颊呷虢M時(shí)均病情活動(dòng)。排除有血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病， 嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等重要臟器病變， 活動(dòng)性胃腸道疾病， 未控制的感染患者。60例RA患者均參與了研究， 2例患者因合并其他疾病而被剔除。58例中男22例（37.93%）， 女36例（62.07%）， 年齡29～67歲， 平均年齡（46.15±6.62）歲。脫落6例， 脫落率為10.34%， 其中失訪5例， 因不良事件退出1例。實(shí)際完成觀察病例為52例。

1. 2 方法 患者口服艾拉莫德片（江蘇先聲藥業(yè)有限公司， 規(guī)格：25 mg/片） 25 mg/次， 2 次/d， 療程為24周。入組前使用風(fēng)濕治療藥物的患者， 停藥時(shí)間>4周；入組時(shí)仍在使用其他風(fēng)濕治療藥物的患者， 既往藥物治療時(shí)間>3個(gè)月。

1. 3 安全性觀察 觀察入組患者在治療期間發(fā)生的臨床和實(shí)驗(yàn)室的不良反應(yīng)， 分別記錄其臨床表現(xiàn)、持續(xù)時(shí)間、處理方法、病情轉(zhuǎn)歸及嚴(yán)重程度， 患者是否因此終止治療， 是否有合并用藥， 分析其不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性。

2 結(jié)果

本次研究出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件10件， 不良反應(yīng)率19.23% ， 分別為胃腸道反應(yīng)5例（9.62%）， 轉(zhuǎn)氨酶升高2例（3.85%）， 白細(xì)胞減少1例（1.92%）， 蛋白尿1例（1.92%）， 皮疹1例（1.92%）。

2. 1 胃腸道反應(yīng) 5例發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的患者均出現(xiàn)不同程度的腹脹、腹痛、上腹部不適， 1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退， 2例患者出現(xiàn)輕度腹瀉。患者停藥后， 給予質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑或蘭索拉唑）等對(duì)癥處理， 癥狀均得到緩解或消失。再次給予患者口服艾拉莫德25 mg/次， 1次/d， 囑飯后服用。4周后改為25 mg/次， 2次/d， 患者均未再出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。5例中有4例為老年患者， 考慮可能與老年患者胃腸道對(duì)藥物的耐受量低有關(guān)。

2. 2 轉(zhuǎn)氨酶升高 2例患者入組前查肝功能正常， 服藥8周內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]升高。1例患者為輕度升高， 轉(zhuǎn)氨酶< 2倍正常值上限（Upper Limit of Normal， ULN）， 給予降低艾拉莫德劑量， 改為25 mg /d， 1周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常， 后每月檢查肝功能均正常。1例患者查肝功能， ALT 123 U/L， AST 110 U/L， 轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（>3倍ULN）， 停用艾拉莫德并給予保肝治療， 患者肝功能恢復(fù)正常。再次給予患者艾拉莫德 25 mg/d 劑量， 1周后復(fù)查肝功能， 轉(zhuǎn)氨酶 >3倍ULN， 遂停藥退出研究。2例患者入組期間分別使用甲氨蝶呤及來(lái)氟米特， 既往DMARDs治療時(shí)間 >3個(gè)月。因單獨(dú)使用甲氨蝶呤或來(lái)氟米特都可以出現(xiàn)肝功能損傷， 考慮與艾拉莫德的聯(lián)合使用可能會(huì)增加相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 3 白細(xì)胞減少 本例患者服藥2周后查血常規(guī)示白細(xì)胞3.1×109/L， 無(wú)發(fā)熱、頭昏、乏力等癥狀， 未予處理， 繼續(xù)服用艾拉莫德， 每2周復(fù)查血常規(guī)均提示白細(xì)胞輕度減少， 10周后白細(xì)胞恢復(fù)正常。

2. 4 蛋白尿 本例患者在服藥第6～14周期間3次查尿常規(guī)均示蛋白（+）， 患者無(wú)不適， 查肝、腎功能正常， 未予處理， 14周后蛋白尿自行消失。

2. 5 皮疹 1例患者服藥期間出現(xiàn)頸部及四肢皮疹伴皮膚瘙癢， 無(wú)其他不適， 未停用艾拉莫德。給予氯雷他定10 mg/次， 1次/d， 2 d后皮疹消失， 未再?gòu)?fù)發(fā)。

3 討論

艾拉莫德作為一種新型的慢作用抗風(fēng)濕病藥物， 其主要作用機(jī)制為：①抗炎作用：國(guó)外研究顯示， 艾拉莫德能夠抑制高嶺土誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中緩激肽， 有效抑制前列腺素從體外成纖維細(xì)胞中釋放， 與選擇性環(huán)氧酶-2（COX-2）的作用相似， 起到抗炎效果， 減輕患者的疼痛。②抑制免疫球蛋白：在生成小鼠B細(xì)胞的培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中， 艾拉莫德能通過(guò)白細(xì)胞介素（IL）-4和（或）脂多糖的誘導(dǎo)向IgG1同型轉(zhuǎn)換， 并且顯著減少I(mǎi)gM的產(chǎn)生。在人類漿細(xì)胞瘤細(xì)胞系培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)（ARH-77細(xì)胞株）中， 艾拉莫德能夠在不影響細(xì)胞增殖的情況下， 抑制自發(fā)性IgG抗體的生成。而在由抗CD3 抗體及自體T細(xì)胞誘導(dǎo)的人類外周血B細(xì)胞， 可以發(fā)現(xiàn)艾拉莫德不僅能抑制IgM， 還能抑制 IgG的生成。③抑制細(xì)胞因子的生成：艾拉莫德還能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MPC-1）生成。在由RA患者體內(nèi)提取出的滑膜細(xì)胞中， 艾拉莫德明顯降低了IL-6、IL-8和集落刺激因子生成。研究發(fā)現(xiàn)， 艾拉莫德可以對(duì)在干擾素-γ（IFN-γ）刺激下滑膜細(xì)胞內(nèi)CD54、CD58 及CD106 等刺激因子的上調(diào)表達(dá)產(chǎn)生抑制作用。④抗骨吸收：在RA致病的關(guān)鍵因子中， 包括TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子， 這些促炎因子能促進(jìn)骨吸收， 激活破骨細(xì)胞， 導(dǎo)致骨流失的發(fā)生， 與RA的病情活動(dòng)緊密相關(guān)。艾拉莫德抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的生成， 能起到控制RA及抗骨吸收的作用。⑤促骨形成：在體外試驗(yàn)中， 艾拉莫德能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。而在體內(nèi)試驗(yàn)中， 艾拉莫德增加了特異性轉(zhuǎn)錄因子（Osx）的表達(dá)， 促進(jìn)了骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）介導(dǎo)的骨形成。研究表明， Osx在骨形成和骨分化中起到了核心作用， 艾拉莫德能夠通過(guò)刺激Osx的表達(dá)從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。

相對(duì)于傳統(tǒng)的DMARDs， 艾拉莫德在RA治療上有其特有的作用機(jī)制。艾拉莫德有抑制COX-2 的作用， 能抑制炎癥反應(yīng)中緩激肽的增加， 減輕患者的炎性反應(yīng)及疼痛；抑制免疫球蛋白和細(xì)胞因子的生成， 可緩解RA的關(guān)節(jié)損傷和免疫異常。改善骨代謝， 抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞， 提高骨的含鈣量。

在安全性方面， 臨床觀察艾拉莫德常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少等， 在藥物減量或停藥后， 多數(shù)不良反應(yīng)可緩解或消失， 未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)， 患者的耐受較好， 安全性較高。因研究中1例患者使用艾拉莫德時(shí)聯(lián)合其他DMARDs， 出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高致停藥。提醒臨床醫(yī)生在2種或2種以上DMARDs聯(lián)合應(yīng)用時(shí)， 應(yīng)密切觀察， 及時(shí)處理， 保證患者安全?？紤]本次研究樣本量少、觀察時(shí)間短， 希望有更多研究及更大的樣本量來(lái)評(píng)估艾拉莫德在臨床應(yīng)用中的安全性。

參考文獻(xiàn)

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[收稿日期：2015-12-01]