青蒿素

屠呦呦，1955年畢業(yè)于北京醫(yī)學院（后改名為北京醫(yī)科大學，現為北京大學醫(yī)學部）藥學系，后被分配在衛(wèi)生部中醫(yī)研究院（現中國中醫(yī)科學院）中藥研究所工作。她是中國中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員，青蒿素研究開發(fā)中心主任。1980年被聘為碩士生導師，2001年被聘為博士生導師。多年從事中藥和中西藥結合研究，突出貢獻是創(chuàng)制了新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素，并因此在2011年9月獲得了被譽為諾貝爾獎“風向標”的拉斯克獎。2015年10月5日，屠呦呦獲得2015年諾貝爾醫(yī)學獎；12月6日，屠呦呦參加由瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院組織的新聞發(fā)布會。

屠呦呦是第一位獲得諾貝爾科學獎項的中國本土科學家、第一位獲得諾貝爾生理醫(yī)學獎的華人科學家。諾貝爾醫(yī)學獎是中國醫(yī)學界迄今為止獲得的最高獎項，也是中醫(yī)藥成果獲得的最高獎項。北京時間2015年12月11日凌晨，屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

下文是屠呦呦教授在當地時間2015年12月7日下午1時，于斯德哥爾摩的卡羅琳醫(yī)學院一千人的報告廳發(fā)表的演講原文。

尊敬的主席先生，尊敬的獲獎者，女士們，先生們：

今天我極為榮幸能在卡羅林斯卡學院演講，我報告的題目是：青蒿素——中醫(yī)藥給世界的一份禮物。

在報告之前，我首先要感謝諾貝爾獎評委會，諾貝爾獎基金會授予我2015年生理學或醫(yī)學獎。這不僅是授予我個人的榮譽，也是對全體中國科學家團隊的嘉獎和鼓勵。在短短的幾天里，我深深地感受到了瑞典人民的熱情，在此我一并表示感謝。

謝謝威廉姆·坎貝爾和大村智二位剛剛所作的精彩報告。我現在要說的是四十年前，在艱苦的環(huán)境下，中國科學家努力奮斗，從中醫(yī)藥中尋找抗瘧新藥的故事。

關于青蒿素的發(fā)現過程，大家可能已經在很多報道中看到過。在此，我只做一個概要的介紹。

中藥研究所團隊于1969年開始抗瘧中藥研究。經過大量的反復篩選工作后，1971年起工作重點集中于中藥青蒿。又經過很多次失敗后，1971年9月，重新設計了提取方法，改用低溫提取，用乙醚回流或冷浸，而后用堿溶液除掉酸性部位的方法制備樣品。1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物，即標號191#的樣品，以1.0克/公斤體重的劑量，連續(xù)3天，口服給藥，鼠瘧藥效評價顯示抑制率達到100%。同年12月到次年1月的猴瘧實驗，也得到了抑制率100% 的結果。青蒿乙醚中性提取物抗瘧藥效的突破，是發(fā)現青蒿素的關鍵。

1972年8至10月，我們開展了青蒿乙醚中性提取物的臨床研究，30例惡性瘧和間日瘧病人全部顯效。同年11月，從該部位中成功分離得到抗瘧有效單體化合物的結晶，后命名為“青蒿素”。

1972年12月開始對青蒿素的化學結構進行探索，通過元素分析、光譜測定、質譜及旋光分析等技術手段，確定化合物分子式為C15H22O5，分子量282。明確了青蒿素為不含氮的倍半萜類化合物。

1973年4月27日，經中國醫(yī)學科學院藥物研究所分析化學室進一步復核了分子式等有關數據。1974年起，與中國科學院上海有機化學研究所和生物物理所相繼開展了青蒿素結構協(xié)作研究的工作。最終經X光衍射確定了青蒿素的結構。確認青蒿素是含有過氧基的新型倍半萜內酯。立體結構于1977年在中國的科學通報發(fā)表，并被化學文摘收錄。

1973年起，為研究青蒿素結構中的功能基團而制備衍生物。經硼氫化鈉還原反應，證實青蒿素結構中羰基的存在，發(fā)明了雙氫青蒿素。經構效關系研究：明確青蒿素結構中的過氧基團是抗瘧活性基團，部分雙氫青蒿素羥基衍生物的鼠瘧效價也有所提高。這里展示了青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚的分子結構。直到現在，除此類型之外，其他結構類型的青蒿素衍生物還沒有用于臨床的報道。

1986年，青蒿素獲得了衛(wèi)生部新藥證書，于1992年再獲得雙氫青蒿素新藥證書。該藥臨床藥效高于青蒿素10倍，進一步體現了青蒿素類藥物“高效、速效、低毒”的特點。

1981年，世界衛(wèi)生組織、世界銀行、聯合國計劃開發(fā)署在北京聯合召開瘧疾化療科學工作組第四次會議，有關青蒿素及其臨床應用的一系列報告在會上引發(fā)熱烈反響。我的報告是“青蒿素的化學研究”。上世紀80年代，數千例中國的瘧疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治療。

聽完這段介紹，大家可能會覺得這不過是一段普通的藥物發(fā)現過程。但是，當年從在中國已有兩千多年沿用歷史的中藥青蒿中發(fā)掘出青蒿素的歷程卻相當艱辛。

學科交叉為研究發(fā)現成功提供了準備。從1959年到1962年，我參加西醫(yī)學習中醫(yī)班，系統(tǒng)學習了中醫(yī)藥知識?；瘜W家路易.帕斯特說過“機會垂青有準備的人”。古語說：凡是過去，皆為序曲。然而，序曲就是一種準備。當抗瘧項目給我機遇的時候，西學中的序曲為我從事青蒿素研究提供了良好的準備。

目標明確、堅持信念是成功的前提。1969年，中醫(yī)科學院中藥研究所參加全國“523”抗擊瘧疾研究項目。經院領導研究決定，我被指令負責并組建“523”目課題組，承擔抗瘧中藥的研發(fā)。這一項目在當時屬于保密的重點軍工項目。對于一個年輕科研人員，有機會接受如此重任，我體會到了國家對我的信任，深感責任重大，任務艱巨。我決心不辱使命，努力拼搏，盡全力完成任務！

信息收集、準確解析是研究發(fā)現成功的基礎。接受任務后，我收集整理歷代中醫(yī)藥典籍，走訪名老中醫(yī)并收集他們用于防治瘧疾的方劑和中藥，同時調閱大量民間方藥。在匯集了包括植物、動物、礦物等2000余內服、外用方藥的基礎上，編寫了以640種中藥為主的《瘧疾單驗方集》。正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發(fā)現的基礎，也是中藥新藥研究有別于一般植物藥研發(fā)的地方。

關鍵的文獻啟示。當年我面臨研究困境時，又重新溫習中醫(yī)古籍，進一步思考東晉（公元3～4世紀）葛洪《肘后備急方》有關“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的截瘧記載。這使我聯想到提取過程可能需要避免高溫，由此改用低沸點溶劑的提取方法。

在困境面前需要堅持不懈。七十年代中國的科研條件比較差，為供應足夠的青蒿有效部位用于臨床，我們曾用水缸作為提取容器。由于缺乏通風設備，又接觸大量有機溶劑，導致一些科研人員的身體健康受到了影響。為了盡快上臨床，在動物安全性評價的基礎上，我和科研團隊成員自身服用有效部位提取物，以確保臨床病人的安全。當青蒿素片劑臨床試用效果不理想時，經過努力堅持，深入探究原因，最終查明是崩解度的問題。改用青蒿素單體膠囊，從而及時證實了青蒿素的抗瘧療效。

團隊精神，無私合作加速科學發(fā)現轉化成有效藥物。1972年3月8日，全國523辦公室在南京召開抗瘧藥物專業(yè)會議，我代表中藥所在會上報告了青蒿No.191提取物對鼠瘧、猴瘧的結果，受到會議極大關注。同年11月17日，在北京召開的全國會議上，我報告了30例臨床全部顯效的結果。從此，拉開了青蒿抗瘧研究全國大協(xié)作的序幕。

謝謝大家！