血紅素加氧酶－1對(duì)膿毒癥患者胃腸道保護(hù)作用研究進(jìn)展

馬曉春，尹曉晗，欒正剛

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧沈陽110001

膿毒癥是由感染引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征(the systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[1]，通常認(rèn)為是由機(jī)體過度炎癥反應(yīng)或炎癥失控所致。膿毒癥最常累及胃腸道。由于腸道有效循環(huán)血量減少、腸攝取氧和利用氧的能力降低、腸腔細(xì)菌過度繁殖和腸道抗原呈遞細(xì)胞激活等原因，導(dǎo)致腸黏膜屏障受損，腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素移位，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，同時(shí)免疫紊亂及炎癥因子信號(hào)表達(dá)、腸細(xì)胞凋亡，使SIRS加劇、失控，嚴(yán)重時(shí)誘發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，甚至危及患者生命。血紅素加氧酶－1(heme oxygenase-1，HO-1)作為一種應(yīng)激蛋白，不僅本身具有抗炎、抗氧化、抗凋亡作用，其降解血紅素產(chǎn)生的CO、膽紅素、二價(jià)鐵亦有抗氧化作用。HO-1對(duì)多種組織器官的細(xì)胞保護(hù)作用成為近年來的研究熱點(diǎn)之一。本文對(duì)近年來有關(guān)HO-1的生物學(xué)特性與表達(dá)調(diào)控及其對(duì)膿毒癥患者胃腸道功能保護(hù)作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HO-1的生物學(xué)特性與表達(dá)調(diào)控

1.1 HO-1的生物學(xué)特性 HO是血紅素代謝過程中的限速酶，HO-1為其誘導(dǎo)型同工酶，由Wise等[2]首先在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)。HO-1亦被稱為熱休克蛋白32(heat shock protein 32，HSP 32)，相對(duì)分子質(zhì)量32 000，染色體定位22q12。HO-1降解由衰老或破損的紅細(xì)胞釋放出的血紅素，首先生成膽綠素、一氧化碳和二價(jià)鐵，膽綠素在膽綠素還原酶作用下轉(zhuǎn)換成膽紅素，二價(jià)鐵誘導(dǎo)并參與了體內(nèi)鐵蛋白的合成。HO-1本身及其代謝產(chǎn)物均具有抗氧化作用。第一例有關(guān)人類HO-1基因缺失的報(bào)道證實(shí)了這一觀點(diǎn):HO-1基因缺失男孩不能正常生長(zhǎng)發(fā)育，并伴有貧血、組織性鐵沉積、白血病，并且對(duì)氧化損傷的敏感性增加[3]。

1.2 HO-1的誘導(dǎo)產(chǎn)生與基因表達(dá)調(diào)控 HO-1在大多數(shù)組織內(nèi)呈低水平表達(dá)，底物血紅素的濃度升高或者多種因素刺激如NO、細(xì)胞因子、重金屬、熱休克、紫外線、缺血再灌注損傷及生長(zhǎng)因子等，都可以使HO-1的基因表達(dá)上調(diào)。

HO-1基因含有4個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子，5'非轉(zhuǎn)錄區(qū)有不同的作用元件，包括應(yīng)激反應(yīng)元件、金屬反應(yīng)元件、抗氧化反應(yīng)元件、熱休克反應(yīng)元件和血紅素反應(yīng)元件。在小鼠HO-1轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游有一段重要的10 bp增強(qiáng)子序列，即應(yīng)激反應(yīng)元件(the stress-responsive elements，StRE)，其結(jié)構(gòu)和功能與 Maf反應(yīng)元件(the Maf-response element，MARF)非常相似[4]。轉(zhuǎn)錄因子AP-1家族的結(jié)合位點(diǎn)正位于這段序列，該家族中NF-E 2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor-2，Nrf 2)在 HO-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中扮演重要的角色。Nrf 2中含有一段轉(zhuǎn)錄活化功能區(qū)，起到上調(diào)HO-1轉(zhuǎn)錄水平的作用，而Bach 1(BTB and CNC homolog 1)與Nrf 2競(jìng)爭(zhēng)性抑制 HO-1 的轉(zhuǎn)錄[5，6]。正常情況下，位于胞質(zhì)的Nrf 2與Keap1(Kelch-like ECH associating protein 1)相互作用，經(jīng)泛素－蛋白酶體途徑迅速降解，胞核內(nèi)低濃度 Nrf 2使得 HO-1基因呈低表達(dá)狀態(tài)[7]。氧化應(yīng)激時(shí)，各種刺激因子使Nrf 2轉(zhuǎn)移至胞核內(nèi)，Nrf 2轉(zhuǎn)錄活化功能區(qū)磷酸化并與StRE結(jié)合，使HO-1基因表達(dá)上調(diào)，與此同時(shí)，Keap 1半胱氨酸殘端氧化發(fā)生構(gòu)象改變，使得 Nrf 2更容易與其解離[8，9]。

正常生理情況下，Bach1與MARF形成雜二聚體，與HO-1 5'非轉(zhuǎn)錄區(qū)的增強(qiáng)子中的MARE序列結(jié)合，抑制HO-1的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)體內(nèi)膽紅素過多時(shí)，膽紅素與Bach 1結(jié)合，共同游離至細(xì)胞核外，使得Nrf 2與MARE區(qū)域結(jié)合，HO-1轉(zhuǎn)錄上調(diào)。此外，膽紅素還可以促進(jìn)Nrf 2向胞核內(nèi)移位，增強(qiáng)Nrf 2的穩(wěn)定性[10]。

Panchenko等[11]的實(shí)驗(yàn)證明，氧化應(yīng)激時(shí)，HO-1的誘導(dǎo)表達(dá)是在轉(zhuǎn)錄水平的，而缺氧狀態(tài)下，不僅在轉(zhuǎn)錄水平上低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)與HO-1基因相應(yīng)片段結(jié)合誘導(dǎo)其基因表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄后水平由于缺氧延長(zhǎng)HO-1 mRNA的半衰期，HO-1的基因表達(dá)同樣上調(diào)。

2 HO-1在胃腸道表達(dá)及作用

2.1 HO-1在胃腸道的表達(dá) 生理狀態(tài)下，消化道中主要表達(dá)HO同工酶中的HO-2。當(dāng)出現(xiàn)缺血缺氧等刺激時(shí)，正常不分泌HO-1的腸道開始分泌HO-1，起到細(xì)胞保護(hù)作用[12]。

LPS誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠模型[13]研究證實(shí)，LPS誘導(dǎo)組中，十二指腸和空腸段腸黏膜上皮細(xì)胞中HO-1 mRNA和蛋白的表達(dá)水平明顯高于回腸和結(jié)腸段的表達(dá)，回腸和結(jié)腸段的TNF-α mRNA的表達(dá)則明顯高于十二指腸和空腸段。當(dāng)給予HO-1抑制劑時(shí)，十二指腸和空腸段的TNF-α mRNA表達(dá)上調(diào)、氧化應(yīng)激反應(yīng)加重。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，膿毒癥時(shí)，HO-1的表達(dá)主要位于十二指腸和空腸，并且在保護(hù)腸黏膜免受應(yīng)激損傷中扮演重要的角色。失血性休克大鼠模型實(shí)驗(yàn)[14]也證實(shí)了上述研究。

通過對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸標(biāo)本中HO-1 mRNA及相應(yīng)蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，炎性結(jié)腸黏膜中HO-1 mRNA和蛋白表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，提示HO-1蛋白的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄水平上[10]。相關(guān)的組織學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，炎性腸黏膜中HO-1的表達(dá)主要源自于結(jié)腸黏膜下層中的單核細(xì)胞，部分可以轉(zhuǎn)錄HO-1的細(xì)胞CD 68表達(dá)陽性。Maestrelli等[15]的相關(guān)研究表明，肺泡腔中絕大多數(shù)HO-1陽性表達(dá)的細(xì)胞CD 68表達(dá)陽性。Yoshiki等[16]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，HO-1的表達(dá)為CD 68陽性的巨噬細(xì)胞。因此認(rèn)為HO-1的表達(dá)主要在各組織器官中的巨噬細(xì)胞。然而，另外一些有關(guān)人類結(jié)腸黏膜的研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞和上皮細(xì)胞都存在HO-1的表達(dá)[17]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，腸道中的主要能量來源—谷氨酰胺能誘導(dǎo)大鼠和人類腸道黏膜HO-1表達(dá)[18，19]。給予谷氨酰胺治療后，HO-1的表達(dá)主要來自絨毛上皮細(xì)胞、隱窩和肌層。大鼠的缺血再灌注損傷模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，谷氨酰胺對(duì)胃腸道的保護(hù)作用與HO-1的產(chǎn)生相關(guān)[20]。在人類十二指腸中，HO-1幾乎持續(xù)表達(dá)于各型腸道上皮細(xì)胞和約10%的絨毛核心固有層細(xì)胞，而深層黏膜則很少表達(dá)。谷氨酰胺促進(jìn)腸上皮細(xì)胞和固有層細(xì)胞HO-1的表達(dá)上調(diào)，HO-1 mRNA水平同樣升高。結(jié)果表明，谷氨酰胺通過對(duì)HO-1表達(dá)的調(diào)節(jié)對(duì)腸道損傷起保護(hù)作用，同時(shí)減少促炎因子釋放。

2.2 HO-1在胃部疾病的作用 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，多種胃黏膜保護(hù)劑或抑酸劑的作用機(jī)制是通過上調(diào)HO-1表達(dá)發(fā)揮作用的。Shibuya等[21]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胃黏膜保護(hù)劑索法酮(sofalcone)作用于小鼠胃黏膜上皮細(xì)胞RGM-1，活化Nrf 2，上調(diào)HO-1表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮因子產(chǎn)生，從而達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用。Takagi等[22]的實(shí)驗(yàn)證明，H+/K+-ATP酶抑制劑—蘭索拉唑(lansoprazole)通過上調(diào)大鼠胃上皮細(xì)胞HO-1的表達(dá)，起到抗炎的作用。蘭索拉唑使Nrf 2的活化、磷酸化、向胞核內(nèi)移位并與氧化的Keap 1解離，從而誘導(dǎo)HO-1產(chǎn)生。聚普瑞鋅(polaprezinc)、澤蘭林素(enpatilin)和氯胺酮的相關(guān)研究也證明了其對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用是通過調(diào)節(jié)HO-1而發(fā)揮。Uc等[23]對(duì)吲哚美辛誘導(dǎo)的胃潰瘍大鼠研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給予HO-1誘導(dǎo)劑鈷原卟啉(Cobalt protoporphyrin，CoPP)治療的大鼠，MPO活性、TNF-α和 IL-6水平顯著降低，也證實(shí)HO-1在非甾體類抗炎藥介導(dǎo)的胃黏膜損傷中起保護(hù)作用。

除了HO-1本身具有細(xì)胞保護(hù)作用外，其代謝產(chǎn)物CO還具有調(diào)節(jié)胃部平滑肌緊張性的作用。Choi等[24]通過對(duì)糖尿病胃輕癱模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在Cajal間質(zhì)細(xì)胞，由于HO-1表達(dá)水平下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，Kit基因表達(dá)缺失，而CD 206(+)M2巨噬細(xì)胞通過表達(dá)HO-1能夠減緩糖尿病所致的胃排空延遲。

2.3 HO-1在腸道疾病中的作用 多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于由缺血再灌注損傷、脂多糖等造成的小腸黏膜損傷，HO-1誘導(dǎo)劑可發(fā)揮抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用。Pang等[25]利用分泌生物活性HO-1的乳酸乳球菌(heme oxygenase-1-secreting Lactococcus lactis LLHO-1)治療脂多糖誘導(dǎo)的腸黏膜損傷的大鼠，同給予野生菌株治療的大鼠對(duì)照，經(jīng)過具有HO-1生物活性的乳酸乳球菌菌株治療的大鼠，黏膜損傷、髓過氧化物酶活性(myeloperoxidase，MPO)、細(xì)菌移位和TNF-α水平顯著降低。這個(gè)實(shí)驗(yàn)組的另一項(xiàng)關(guān)于失血性休克造成腸黏膜損傷大鼠模型的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的改變，而給予HO-1抑制劑鋅原卟啉(Zinc protoporphyrin，ZnPP)時(shí)，這些保護(hù)作用被部分抵消[26]。

Yoda等[27]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蘭索拉唑可以通過抑制MPO活性減輕吲哚美辛造成的腸道損傷，HO-1蛋白的表達(dá)在此時(shí)也顯著上調(diào)，但當(dāng)預(yù)先給予HO-1抑制劑錫卟啉(tin protoporphyrin，SnPP)時(shí)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)mRNA表達(dá)上調(diào)，腸道黏膜損傷加重，蘭索拉唑的保護(hù)作用被部分逆轉(zhuǎn)。當(dāng)預(yù)先給予CO的供體一氧化碳釋放分子(carbon monoxide-releasing molecule，CORM)時(shí)，iNOS mRNA的表達(dá)和腸道損傷情況顯著減輕。結(jié)果提示，蘭索拉唑?qū)δc道的保護(hù)作用是通過上調(diào)腸黏膜HO-1/CO的產(chǎn)生，從而抑制iNOS的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。由此可見，HO-1的細(xì)胞保護(hù)作用部分是依賴CO發(fā)揮的。CO亦是膿毒癥時(shí)機(jī)體主動(dòng)防御應(yīng)答時(shí)HO-1代謝產(chǎn)物中重要的調(diào)節(jié)因子。Chung等[28]證實(shí)，靶向作用于血管和腸道的成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的HO-1可改善糞腸球菌相關(guān)的膿毒癥的病死率，這一作用通過增強(qiáng)吞噬作用和內(nèi)源性抗炎反應(yīng)發(fā)揮，外源性給予野生型大鼠CORM可以降低膿毒癥的HO-1缺失型大鼠的致死率。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，CO釋放因子可以改善腸梗阻手術(shù)的預(yù)后和肌層的炎癥，這種保護(hù)作用部分是通過p 38通路誘導(dǎo)HO-1產(chǎn)生，同時(shí)減少ERK 1/2活化而發(fā)揮。

Wang 等[29]利用 2，4，6-三硝基苯磺酸(trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)誘導(dǎo)的大鼠腸道炎癥模型研究發(fā)現(xiàn)，TNBS誘導(dǎo)后，HO活性及HO-1基因表達(dá)顯著升高，而給予SnPP后HO-1活性下降并出現(xiàn)結(jié)腸損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，TNBS灌腸誘導(dǎo)的結(jié)腸損傷模型中，HO-1起到保護(hù)作用。通過對(duì)葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥結(jié)腸組織中HO-1 mRNA水平顯著升高，并且HO-2 mRNA持續(xù)表達(dá)。給予ZnPP后，腸道炎癥加重，相關(guān)疾病指數(shù)上升[30]。

多項(xiàng)研究表明，通過應(yīng)用HO-1誘導(dǎo)劑使HO-1表達(dá)上調(diào)，能顯著減輕DSS或TNBS造成的腸道損傷[31－34]。HO-1 誘導(dǎo)劑促進(jìn)腸黏膜表達(dá) HO-1，緩解黏膜損傷，通過抑制NF-κB依賴性促炎細(xì)胞因子而減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。Zhong等[31]利用 DSS構(gòu)建結(jié)腸炎模型發(fā)現(xiàn)，氯高鐵血紅素顯著提高CD4+CD 25+Foxp3+Treg細(xì)胞的濃度，減少IL-17和TH 17相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)。Brusko等[35]試驗(yàn)證明，HO-1通過調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞功能而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抗原呈遞細(xì)胞中的HO-1的活性對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用至關(guān)重要。

3 結(jié)語

胃腸道炎癥中HO-1表達(dá)上調(diào)的分子機(jī)制和生物學(xué)意義還未完全闡明，但研究表明，HO-1本身及其降解產(chǎn)物，尤其是CO在代謝過程中可發(fā)揮顯著抗氧化和細(xì)胞保護(hù)作用。同時(shí)，HO-1對(duì)機(jī)體是否存在負(fù)面效應(yīng)仍需進(jìn)一步探究?？煞駥⒄T導(dǎo)HO-1表達(dá)的方法應(yīng)用于臨床，如何通過安全而有效的方法誘導(dǎo)腸道內(nèi)上皮細(xì)胞HO-1或其代謝產(chǎn)物的表達(dá)，使靶器官或血清中HO-1蛋白濃度迅速上升，預(yù)防和治療膿毒癥患者胃腸功能障礙，降低并發(fā)癥發(fā)生及致死率，將是未來的研究方向。

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