顱腦創(chuàng)傷亞低溫治療應(yīng)重視個體化治療

張 賽，李曉紅

武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院，天津 300162

循證醫(yī)學(xué)是國際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在20世紀(jì)90年代后迅速發(fā)展起來的一種新的醫(yī)學(xué)模式。循證醫(yī)學(xué)越來越多的證據(jù)直接影響或左右著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，顱腦創(chuàng)傷(traumatic brain injury，TBI)的亞低溫治療領(lǐng)域也不例外。大型多中心隨機對照臨床試驗是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的最主要來源。正當(dāng)國內(nèi)外學(xué)者對TBI的亞低溫治療前景滿懷信心時，最新發(fā)表在權(quán)威雜志《柳葉刀 －神經(jīng)病學(xué)》[1]和《新英格蘭雜志》[2]的2個III期臨床試驗顯示，亞低溫治療無效的結(jié)果令亞低溫治療的臨床應(yīng)用者陷入迷茫。TBI的亞低溫治療應(yīng)該繼續(xù)前行尋求突破口。首先，現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)并沒有得出最后的結(jié)論;其次，對于病理生理復(fù)雜多變的TBI，隨機對照臨床研究中統(tǒng)一整體化的治療方案，也具有諸多缺陷。因此，TBI亞低溫的個體化治療應(yīng)該受到更多的重視。為使臨床醫(yī)務(wù)工作者了解亞低溫治療TBI的研究現(xiàn)狀及個體化治療的必要，本文為此作一述評。

1 亞低溫治療TBI的臨床研究現(xiàn)狀

亞低溫的腦保護作用一直是國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點。研究表明，亞低溫對于心臟驟停和新生兒缺血缺氧性腦病的腦保護作用效果顯著。國際高級生命支持聯(lián)合委員會和美國心臟協(xié)會推薦室顫或室性心動過速時采用亞低溫治療[3]。最新指南建議，對于中重型新生兒缺血缺氧性腦病，需在出生6 h以內(nèi)接受亞低溫治療，持續(xù)72 h以上，復(fù)溫時間需超過4 h以上[4]。對于亞低溫治療TBI，盡管動物實驗研究呈現(xiàn)高度一致的肯定療效，但臨床研究結(jié)果卻存在爭議。一部分臨床試驗顯示了亞低溫治療的良好療效，但最新的2個多中心III期隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，亞低溫對 TBI無明顯療效[1，2]。2007版的美國神經(jīng)外科協(xié)會和腦外傷基金會推薦的重型創(chuàng)傷性腦損傷治療指南中，將亞低溫作為三線治療方法，建議謹(jǐn)慎適用，并繼續(xù)進行臨床探索研究[5]。

2 亞低溫治療TBI臨床研究存在的問題

Georgiou等[6]在2013年最新發(fā)表的綜述中，對截至2011年7月納入1 851例的18個隨機對照臨床研究進行了比對，并將這18個研究的目標(biāo)溫度、持續(xù)時間、病死發(fā)生率和致殘率的關(guān)系等進行了分析。分析結(jié)果表明，凡是顯示亞低溫治療無效的研究，其亞低溫持續(xù)時間均為 24 或 48 h[1，2，7－10];而顯示亞低溫可降低病死發(fā)生率和(或)改善神經(jīng)功能預(yù)后的研究，亞低溫維持時間多在48 h以上，其中(Jiang研究組[11]:33～35 ℃，72～336 h;Aibiki研究組[12]:32～33 ℃，72～ 96 h;Qiu 研究組[13，14]:33～35 ℃，96 h;33～35 ℃，103 h;Zhi研究組[15]:32～35 ℃，62.4 h)。

TBI亞低溫治療的維持時間是目前國內(nèi)外學(xué)者最大的分歧點之一。歐美國家多采用24～48 h短時程治療。Clifton是歐美最具有代表性的亞低溫研究學(xué)者，他先后主持了“全國急性腦損傷研究:低溫I”(The National Acute Brain Injury Study:hypothermia I，NABISH I)[1，7]和“全國急性腦損傷研究:低溫II”(The National Acute Brain Injury Study:hypothermia II，NABISH II)[1]研究，引領(lǐng)著亞低溫的治療潮流。在NABISH II研究中，亞低溫治療的維持時間為48 h(33℃);而后在復(fù)溫階段，無論顱內(nèi)壓水平如何，均以0.5℃/2 h的速率進行復(fù)溫，但是，顱內(nèi)壓在復(fù)溫后出現(xiàn)了頑固性增高。Clifton在此后的圓桌討論會上提出亞低溫治療的短時程造成的顱內(nèi)壓反彈，可能是導(dǎo)致該研究亞低溫治療無效的主要原因之一[16]。TBI，尤其是彌散型 TBI，顱內(nèi)壓增高出現(xiàn)的時間通常在48 h或72 h以后。一些歐美學(xué)者也在此次的圓桌討論會上認識到，24～48 h的治療時程偏短，對于彌散性腦損傷患者，亞低溫的最佳治療時間可能在48～96 h之間，以安全度過其最糟糕的病理生理時期。

與歐美學(xué)者不同的是，國內(nèi)的觀點則認為，TBI患者亞低溫持續(xù)時間應(yīng)根據(jù)患者的個體病情而定，通常在3～14 d之間，對于嚴(yán)重腦水腫和重度顱內(nèi)高壓的患者，亞低溫的時間要長;而對于無嚴(yán)重腦水腫和顱內(nèi)高壓的患者，亞低溫的治療時間應(yīng)相應(yīng)縮短[17]，以確保顱內(nèi)壓降至正常的個體化彈性治療方案，顯示了亞低溫治療的腦保護作用。過去主張盡量縮短亞低溫治療時程，主要原因在于盡量避免副作用的產(chǎn)生，但短時程的亞低溫治療同樣存在一定的弊端，難以控制頑固的顱內(nèi)高壓。隨著神經(jīng)重癥監(jiān)護室(neurosurgical intensive care unit，NICU)監(jiān)測條件和護理技術(shù)的提高，醫(yī)生們勿需像過去一樣恐懼亞低溫的副作用，應(yīng)該有能力將亞低溫的副作用控制在一個合理的程度。因此，副反應(yīng)已不能成為亞低溫長時程應(yīng)用的絆腳石。治療方案的個體化與否、亞低溫維持的時程長短以及顱內(nèi)壓的控制水平，或許是決定亞低溫治療有效性的關(guān)鍵因素。然而，歐美隨機對照臨床研究所用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和固定的低溫維持時間存在一定的局限性，可能難以應(yīng)付復(fù)雜多變的TBI病情，個體化的治療方案越來越顯示出其獨有的優(yōu)越性。

3 個體化治療的必要性

雖然被統(tǒng)稱為重型TBI，但不同患者的病理生理變化卻表現(xiàn)不一，有的形成了顱內(nèi)血腫，有的只是彌漫性腦損傷。因此，統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)并不適合所有的患者，治療應(yīng)針對患者的具體情況而定，體現(xiàn)個體化。多參數(shù)床旁監(jiān)測、生物標(biāo)記物檢測以及神經(jīng)影像技術(shù)的提高，可以更好地實現(xiàn)治療策略個體化。

Clifton等[1]通過對 NABISH II的研究顯示，對于實施顱內(nèi)血腫清除的TBI患者，亞低溫治療有可能改善神經(jīng)功能的預(yù)后。Clifton解釋其原因可能在于血腫形成TBI與彌漫性TBI的病理生理機制不同，前者在血腫清除后可出現(xiàn)一個再灌注過程，亞低溫在再灌注過程中可以起到保護作用，這在心臟驟停和新生兒缺血缺氧性腦病中已得到證實[18]。雖然納入的病例較少，目前還無法肯定其結(jié)果，但仍展示了TBI病情的復(fù)雜性和個體化治療的必要性。

除上述描述了亞低溫的維持時間應(yīng)根據(jù)患者具體情況而定，亞低溫的復(fù)溫速率也應(yīng)個體化?？焖袤w溫回升可導(dǎo)致全身血管舒張和低血壓，從而造成腦灌注不足和顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)的波動。通常情況下，對于無ICP升高風(fēng)險的患者，復(fù)溫率控制在0.33℃/h，而對于有ICP升高風(fēng)險的患者，復(fù)溫率甚至應(yīng)控制在0.1℃/h。如果在復(fù)溫的過程中，觀察到ICP的升高，則應(yīng)更加放慢或停止復(fù)溫。

與動物實驗研究的高度可控性不同，臨床研究的情況紛繁復(fù)雜[19]?；颊卟∏榈膫€體差異很大，患者是否伴有顱內(nèi)血腫形成、凝血機制異常、腦水腫和顱內(nèi)高壓等因素均需考慮。因此，個體化的治療方案可能會顯示積極的療效。國外權(quán)威的臨床研究結(jié)果是我們進行臨床治療和研究的重要參考，但并不意味著要一味跟從。從目前的爭議結(jié)果中潛心思考，找出問題的關(guān)鍵所在，才是重中之重。制定更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和更個體化的治療方案，或許是未來TBI亞低溫治療臨床研究的指引方向。

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