利伐沙班對(duì)高齡老年急性靜脈血栓治療的有效性和安全性研究

徐 昆，丁 宇，司全金

(1解放軍94259部隊(duì)，蓬萊 265600；2解放軍總醫(yī)院南樓心血管內(nèi)科，北京 100853；3解放軍總醫(yī)院海南分院保健二科，三亞 572000)

血栓性疾病的預(yù)防很重要，但血栓一旦形成，則應(yīng)及時(shí)給予相應(yīng)的抗凝血血藥物。目前常用抗凝血血藥物中，華法林(warfarin)、普通肝素(common heparin)、低分子肝素(low molecular weight heparin)最常用，這些藥物防治血栓性疾病的效果已得到廣泛認(rèn)可[1]，但它們?cè)谂R床使用中存在缺陷，如華法林安全窗口窄、易受食物影響、出血風(fēng)險(xiǎn)大、肝素不能口服和長(zhǎng)期使用等。而高齡老年患者是血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)并存的高危人群，迫切需要探討預(yù)防和治療血栓更加簡(jiǎn)便、安全、有效的新方法。

利伐沙班(rivaroxaban)是一種高選擇性、直接抑制凝血因子Ⅹa的新型口服抗凝血血藥物，具有使用方便、劑量固定、起效快速、安全性高、無(wú)需監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，其藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不因體質(zhì)量增加而變化，且受食物影響小，無(wú)需監(jiān)測(cè)藥物濃度[2]。目前它已在防治髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成方面取得了確切效果[3]。近年，關(guān)于利伐沙班防治心房顫動(dòng)后發(fā)生的腦卒中以及冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后血栓栓塞性疾病的研究越來(lái)越多[4，5]，但利伐沙班防治高齡老年患者血栓性疾病的有效性和安全性的研究還很少。本研究通過(guò)對(duì)高齡老年患者應(yīng)用利伐沙班和華法林防治血栓性疾病的隨機(jī)對(duì)照分析，探討利伐沙班治療高齡老年急性下肢靜脈血栓形成患者的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2012年3月至2014年3月期間解放軍總醫(yī)院經(jīng)超聲檢查確診為急性下肢靜脈血栓形成的高齡老年患者82例，年齡為(81.5±5.6)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥75歲；(2)已經(jīng)明確診斷為急性下肢靜脈血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心腦血管事件、嚴(yán)重外傷或重大手術(shù)<6個(gè)月；(2)消化道大出血<6個(gè)月；(3)腎功能異常，肌酐(serum creatinine,SCr)清除率<30 ml/min；(4)肝功能異常,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)>正常值2倍。

1.2 方法

82例急性下肢靜脈血栓患者隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組，利伐沙班組39例，先低分子肝素聯(lián)合利伐沙班，低分子肝素(依諾肝素)1 mg/kg皮下注射，1次/12 h，利伐沙班，10 mg，口服，1次/d，治療3 d，之后單獨(dú)口服利伐沙班，10 mg，1次/d；華法林組43例，給予華法林聯(lián)合低分子肝素治療，低分子肝素(依諾肝素)1 mg/kg皮下注射，1次/12 h，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)穩(wěn)定在1.6～2.5時(shí)停用低分子肝素，繼續(xù)口服華法林，并監(jiān)測(cè)INR。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

入選患者隨訪觀察12個(gè)月，定期在解放軍總醫(yī)院行血管超聲(上肢動(dòng)、靜脈超聲和下肢動(dòng)、靜脈超聲)、心臟超聲、心電圖、胸部CT、腦CT、血常規(guī)、血生化等檢查，監(jiān)測(cè)治療前及治療1，3，6，12個(gè)月時(shí)血紅蛋白、血小板、凝血功能、ALT和SCr，同時(shí)記錄試驗(yàn)中發(fā)生的主要療效終點(diǎn)和安全終點(diǎn)。主要療效終點(diǎn)：新發(fā)靜脈血栓，再發(fā)靜脈血栓，非致死性肺栓塞。急性腦血管事件包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)等。心血管事件包括急性冠脈綜合征、心律失常、需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、任何原因的死亡。主要安全終點(diǎn)：大出血或有臨床意義的出血，肝腎功能?chē)?yán)重惡化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

利伐沙班組和華法林組患者的年齡、性別、危險(xiǎn)因素和既往病史、伴隨治療以及實(shí)驗(yàn)室檢查方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 兩組患者服藥的療效和安全性比較

治療隨訪期間，兩組患者急性血栓均消失，且均未出現(xiàn)新發(fā)或再發(fā)靜脈血栓、肺栓塞和死亡。利伐沙班組在治療1，3，6，12個(gè)月時(shí)平均INR分別為2.01±0.51、2.02±0.48、2.05±0.52和2.03±0.55，華法林組在治療1，3，6和12個(gè)月時(shí)平均INR分別為1.98±0.44、2.04±0.53、2.03±0.49和2.01±0.46。隨訪觀察期間，兩組間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

隨訪期間，華法林組6個(gè)月時(shí)發(fā)生急性冠脈綜合征1例，發(fā)生率為2.33%；利伐沙班組6個(gè)月時(shí)發(fā)生大便潛血陽(yáng)性3例，發(fā)生率為7.69%；華法林組3個(gè)月和6個(gè)月發(fā)生大便潛血陽(yáng)性各3例，發(fā)生率為13.95%，兩組用藥安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者治療隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

治療隨訪期間，利伐沙班組和華法林組患者凝血功能、血紅蛋白、血小板、ALT和SCr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

BMI: body mass index; AF: atrial fibrillation; HF: heart failure; NYHA: New York Heart Association; PA: peripheral angiopathy; ACEI：angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor antagonist; β-AB: β-adrenergic blocker; SLRD: statins lipid regulating drug; CCB: calcium channel blocker; APDT: anti-platelet drug therapy; CAPDT: combined anti-platelet drug therapy; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; ALT: alanine aminotransferase; SCr: serum creatinine; PT: prothrombin time; APTT: activated partial thromboplastin time

表2 兩組患者治療隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

PT: prothrombin time; APTT: activated partial thromboplastin time; ALT: alanine aminotransferase; SCr: serum creatinine

3 討 論

血栓形成是指在活體血管或心臟中，血液發(fā)生凝固或血液中的某些成分互相黏集形成固體質(zhì)塊的過(guò)程。如果脫落栓子隨血液流動(dòng)引起急性肺栓塞、腦栓塞，則可導(dǎo)致災(zāi)難性后果，甚至死亡。雖然我國(guó)目前尚無(wú)確切流行病學(xué)資料，但在美國(guó)，每年約有3萬(wàn)人死于肺栓塞，直接醫(yī)療費(fèi)用達(dá)58～78億美元[6]。

隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到血栓形成的復(fù)雜性，并發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多可使血栓發(fā)生率增加的因素。伴隨年齡的增長(zhǎng)，血管壁逐漸老化和血管內(nèi)膜受損增多，導(dǎo)致血栓性疾病的發(fā)生率也明顯增高。血栓性疾病在高齡老年人群中發(fā)病率增加除與年齡有關(guān)外，還和高齡老年患者其他伴發(fā)疾病增多密切相關(guān)，如惡性腫瘤、高血壓、高脂血癥、糖尿病、心腦血管疾病等，都與血栓性疾病的形成有密切聯(lián)系[7]。這些伴發(fā)疾病可激活凝血因子[8]，損傷血管內(nèi)皮[9]，改變血液流變學(xué)以及提高血小板反應(yīng)性，使其聚集功能增強(qiáng)等，加之高齡老年人血漿纖維蛋白增加，日?；顒?dòng)減少，使得高齡老年人成為血栓栓塞性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

自1914年肝素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)科學(xué)家和臨床醫(yī)師們一直在抗凝血療效和出血風(fēng)險(xiǎn)中尋找平衡點(diǎn)，傳統(tǒng)抗凝血藥物(肝素、華法林)達(dá)到理想治療效果很難，要么使用不便，不利于長(zhǎng)期使用，要么需頻繁監(jiān)測(cè)，極易出現(xiàn)抗凝血不足和抗凝血過(guò)度，而利伐沙班在很大程度上解決了這一難題。利伐沙班與肝素類(lèi)抗凝血血藥物的本質(zhì)區(qū)別在于利伐沙班不與抗凝血血酶Ⅲ結(jié)合而直接抑制Ⅹa因子，可口服給藥，使用方便，長(zhǎng)期使用不會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥以及血小板減少等[10]。Ⅹa因子位于凝血瀑布的關(guān)鍵部位,是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，并且催化凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，在凝血?jí)聯(lián)過(guò)程中，Ⅹa因子是放大效應(yīng)的基本位點(diǎn)，在Ⅴ因子的共同參與下，其催化效率可提高300 000倍[11]。因此利伐沙班抗凝血效果更好，效率更高，是更加安全、高效的抗凝血血藥物。一直以來(lái)，華法林都是血栓性疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，也是長(zhǎng)期以來(lái)唯一的口服抗凝血藥物，但華法林的安全窗口非常窄，需頻繁監(jiān)測(cè)INR以調(diào)整用量，且抗凝血作用受食物影響較大，易與其他藥物發(fā)生相互作用，極易出現(xiàn)抗凝血不足或抗凝血過(guò)度現(xiàn)象，一般認(rèn)為，INR>3.0的患者發(fā)生嚴(yán)重出血的概率會(huì)增加2倍，并且隨著INR升高，出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)持續(xù)增加，甚至可出現(xiàn)危及生命的大出血。而利伐沙班起效迅速，藥效和藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，藥物作用受食物影響很小，可與其他常用藥物同時(shí)使用，無(wú)需監(jiān)測(cè)，大大提高了患者的依從性。

利伐沙班可高度選擇和競(jìng)爭(zhēng)性地與Ⅹa因子活性位點(diǎn)結(jié)合，這種可逆性的結(jié)合可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班既不抑制凝血酶活性，也不影響膠原、二磷酸腺苷等引起的血小板聚集。然而，有研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班可以通過(guò)抑制凝血酶的合成而有效地抑制組織因子引起的血小板聚集，而且這一間接抑制作用同樣是劑量依賴性的[12]。利伐沙班在直接抑制Ⅹa因子的同時(shí)間接抑制血小板聚集的作用提示利伐沙班不僅可用于防治靜脈血栓形成，對(duì)防治動(dòng)脈系統(tǒng)血栓性疾病可能依然有效。目前已有利伐沙班用于急性冠脈綜合征治療的令人鼓舞的研究結(jié)果[13,14]，但仍缺乏針對(duì)國(guó)人的大樣本臨床研究。由于本研究的研究對(duì)象為高齡老年患者，而高齡不僅是血栓性疾病也是出血的重要危險(xiǎn)因素，而且腎小球?yàn)V過(guò)率隨著年齡增長(zhǎng)而降低，利伐沙班在高齡老年患者體內(nèi)的半衰期會(huì)延長(zhǎng)，所以本研究給予利伐沙班10 mg/d來(lái)治療高齡老年急性靜脈血栓形成，旨在觀察利伐沙班用于高齡老年靜脈血栓治療的有效性和安全性，并與華法林進(jìn)行了比較。

本研究發(fā)現(xiàn)服用利伐沙班并不引起血紅蛋白、血小板、凝血功能、ALT和SCr的明顯變化，無(wú)需監(jiān)測(cè)，患者分別接受利伐沙班和華法林治療后，兩組間血紅蛋白、血小板、凝血功能、ALT和SCr變化均無(wú)顯著差異，表明利伐沙班對(duì)高齡老年患者具有很好的安全性。利伐沙班和華法林用于靜脈血栓患者均未出現(xiàn)新發(fā)或再發(fā)靜脈血栓、肺栓塞和死亡，華法林組1例6個(gè)月時(shí)發(fā)生急性冠脈綜合征，發(fā)生率為2.33%；利伐沙班組3例6個(gè)月時(shí)發(fā)生大便潛血陽(yáng)性，發(fā)生率為7.69%；華法林組各3例3個(gè)月和6個(gè)月發(fā)生大便潛血陽(yáng)性，發(fā)生率為13.95%，兩組間療效和安全終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果表明，利伐沙班對(duì)高齡老年患者急性血栓的治療是可行的。國(guó)外學(xué)者曾經(jīng)對(duì)非高齡老年患者每天應(yīng)用15～20 mg來(lái)治療[13,15]，而本研究對(duì)高齡老年患者采用每天10 mg的劑量同樣達(dá)到了良好效果，對(duì)高齡老年患者的治療又積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)前，防治指南均推薦華法林作為血栓性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，薈萃分析結(jié)果亦表明，合理應(yīng)用華法林的確可大大降低房顫患者腦卒中的發(fā)生率，大出血發(fā)生率為0.2%。但事實(shí)上華法林的使用率卻<10%,而且華法林治療使得INR的達(dá)標(biāo)率更有限。目前，關(guān)于利伐沙班用于高齡老年血栓性疾病治療和預(yù)防的有效性和安全性研究，尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示利伐沙班在使用中并不引起血紅蛋白、血小板、凝血功能、ALT和SCr的明顯變化，無(wú)需監(jiān)測(cè)。在高齡老年靜脈血栓治療方面，利伐沙班的有效性和安全性與華法林相似；在高齡老年血栓性疾病預(yù)防方面，利伐沙班的有效性和使用安全性同樣與華法林相近。

肝、腎功能損害患者的利伐沙班血藥濃度可顯著升高，應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。作為新型抗凝血血藥物，出血仍是其最重要的并發(fā)癥，因此利伐沙班禁用于有明顯活動(dòng)性出血、凝血異常及有出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者。上市以來(lái)，利伐沙班主要用于預(yù)防成人髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)靜脈血栓形成。本研究填補(bǔ)了利伐沙班治療高齡老年急性血栓患者的空白，為拓展利伐沙班的應(yīng)用領(lǐng)域以及治療高齡老年急性血栓患者提供了一定臨床經(jīng)驗(yàn)。

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